本發(fā)明涉及醫(yī)藥，具體涉及1,3,5-三(4-硼酸苯基)苯在制備細胞焦亡誘導劑中的應用。

背景技術：

1、隨著醫(yī)藥領域的不斷發(fā)展，細胞程序性死亡的多樣性和復雜性已經(jīng)得到了大量的研究。細胞焦亡(pyroptosis)作為一種最近發(fā)現(xiàn)的細胞程序性死亡方式，其獨特的細胞死亡過程及其在天然免疫反應中的作用引起了廣泛關注。細胞焦亡的特征是細胞體積呈顯著膨脹，最終細胞膜破裂，內(nèi)容物釋放。

2、自2015年起，邵峰院士及其團隊在細胞焦亡領域的研究取得了突破性進展。研究發(fā)現(xiàn)，caspase-1以及caspase-11/4/5通過切割gasdermin-d(gsdmd)蛋白來觸發(fā)細胞焦亡(shi?et?al.,nature?2015；ding?et?al.,nature?2016)。gsdmd蛋白在被相應caspase切割后，其n端結構域被釋放，并能與細胞膜脂質結合，在細胞膜上形成孔洞，這一過程導致細胞內(nèi)滲透壓改變，進而引起細胞持續(xù)膨脹，直至細胞膜破裂。

3、細胞焦亡在機體的天然免疫反應中，尤其是在對抗感染和應對內(nèi)源性危險信號方面扮演著重要角色。在腫瘤治療領域，有效誘導腫瘤細胞焦亡不僅可以清除腫瘤細胞，還能通過釋放的內(nèi)容物激活局部自身免疫反應，從而為腫瘤免疫治療提供新的策略。然而，目前可用于誘導細胞焦亡的試劑種類有限，且成本較高，這在很大程度上限制了其在臨床治療中的應用和發(fā)展。

4、為了克服上述問題，研究人員致力于開發(fā)新的能夠誘導細胞焦亡的化合物或藥物。在這一背景下，中國專利cn116730976a公開了一類靶向細胞內(nèi)質網(wǎng)的光控焦亡誘導劑(pypss)的制備及其應用。展示了一種新的光控材料引起gsdme介導焦亡的方法，通過內(nèi)質網(wǎng)靶向的焦亡誘導劑，在光照下條件下引起多種癌細胞產(chǎn)生ros，繼而激活caspase-3，活化的caspase-3可以剪切gsdme形成gsdme的n末端片段(gsdme-n)，gsdme-n會使得細胞膜穿孔，細胞腫脹并釋放出炎性成分，最終導致細胞焦亡。該類焦亡誘導劑在常氧和乏氧條件下均能引起多種癌細胞焦亡，在腫瘤治療領域具有廣闊的應用前景。

5、此外，專利cn?112939951a公開了一種細胞焦亡藥物前藥及其制備方法與細胞焦亡藥物。其中細胞焦亡藥物前藥能通過靶向線粒體，造成線粒體破壞，釋放出細胞色素c，激活caspase3剪切gsdme，使細胞發(fā)生焦亡。該藥物前藥(ncynh2)對腫瘤細胞具有選擇性，降低對正常細胞的損傷，還可以通過自身熒光的恢復來檢測其活化情況。在瘤內(nèi)給藥后，該藥物前藥可以有效調節(jié)腫瘤免疫微環(huán)境，激活t細胞介導的抗腫瘤免疫反應。該分子在線粒體靶向，抑制細胞呼吸，誘導細胞焦亡，改善腫瘤免疫微環(huán)境，激活t細胞介導的抗腫瘤免疫反應等方面具有巨大的應用前景。

6、盡管細胞焦亡在天然免疫反應和腫瘤治療中顯示出巨大的潛力和重要性，但在實際應用中，該領域仍面臨著一些關鍵挑戰(zhàn)。特別是，目前可用于誘導細胞焦亡的試劑種類相對有限，且這些試劑的生產(chǎn)成本普遍較高。這一現(xiàn)狀嚴重制約了細胞焦亡相關療法在臨床上的廣泛應用。此外高昂的試劑成本也極大限制了細胞焦亡這一領域在臨床及臨床前研究的發(fā)展速度。因此，開發(fā)新的、成本效益更高的細胞焦亡誘導劑，以拓寬試劑種類并降低治療成本，成為了當前該領域研究的迫切需求。

技術實現(xiàn)思路

1、本發(fā)明針對細胞焦亡誘導劑的迫切需求，提供1,3,5-三(4-硼酸苯基)苯作為細胞焦亡誘導劑的應用，發(fā)現(xiàn)該化合物具有誘導細胞焦亡的作用，可適用于制備惡性腫瘤、自身免疫性疾病、感染性疾病、神經(jīng)退行性疾病等治療藥物，通過誘導癌細胞或疾病細胞焦亡，進而緩解或治療相關疾病，對臨床研究具有重要推進意義。

2、為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用的技術方案是：

3、本發(fā)明發(fā)現(xiàn)1,3,5-三(4-硼酸苯基)苯具有誘導細胞焦亡的作用，可在制備細胞焦亡誘導劑中的應用。1,3,5-三(4-硼酸苯基)苯的結構如下：

4、

5、優(yōu)選地，所述細胞焦亡誘導劑用以制備預防或治療腫瘤性疾病、自身免疫性疾病、感染性疾病或神經(jīng)退行性疾病的藥物。

6、優(yōu)選地，所述細胞焦亡誘導劑包括1,3,5-三(4-硼酸苯基)苯和其他活性成分。

7、優(yōu)選地，所述其他活性成分包括不同于1,3,5-三(4-硼酸苯基)苯的誘導細胞焦亡藥物活性成分、促進機體機能的活性成分、改善疾病癥狀的藥物、藥學上可接受的輔料中一種或多種。

8、優(yōu)選地，所述不同于1,3,5-三(4-硼酸苯基)苯的誘導細胞焦亡藥物活性成分包括重樓皂苷vi、α-酮戊二酸、三氯苯達唑、石榴皮鞣素、尼日利亞霉素中一種或多種。

9、優(yōu)選地，所述促進機體機能的活性成分包括葡萄糖、發(fā)酵蟲草菌粉、枸杞子、人參、黃芪、靈芝、黃精、白術、黨參、丹參、當歸、葉酸中一種或多種。

10、優(yōu)選地，所述改善疾病癥狀的藥物包括pd-l1單抗等免疫治療藥物，阿霉素等化療藥物，對氧磷酶等放療增敏劑中一種或多種。優(yōu)選地，所述藥學上可接受的輔料包括分散劑、增溶劑、穩(wěn)定劑、防腐劑、甜味劑、調味劑、抗結塊劑、潤滑劑、崩解劑、吸附劑中一種或多種。

11、優(yōu)選地，所述腫瘤性疾病包括胰腺癌、肺癌、肝癌、結直腸癌、乳腺癌、胃癌、食管癌、腦癌、骨肉瘤、淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、白血病、黑色素瘤中一種或多種。

12、本發(fā)明還提供所述的細胞焦亡誘導劑在細胞焦亡模型構建中的應用。

13、本發(fā)明還提供一種預防或治療腫瘤性疾病、自身免疫性疾病、感染性疾病或神經(jīng)退行性疾病的藥物，所述藥物的主要活性成分為1,3,5-三(4-硼酸苯基)苯。

14、所述1,3,5-三(4-硼酸苯基)苯具有誘導細胞焦亡的作用。

15、所述細胞包括人體癌細胞或哺乳動物的細胞，如犬類、貓、馬、驢、羊、?；蜇i的細胞。

16、與現(xiàn)有技術相比，本發(fā)明具有以下有益效果：

17、(1)本發(fā)明首次發(fā)現(xiàn)1,3,5-三(4-硼酸苯基)苯具有誘導細胞焦亡的作用，該化合物已被大規(guī)模工業(yè)生產(chǎn)，成本較低。

18、(2)本發(fā)明中的1,3,5-三(4-硼酸苯基)苯能夠通過其硼酸基團進一步合成具有刺激響應能力(如活性氧響應、ph響應)的多功能響應性焦亡誘導劑。該衍生能力，可以克服現(xiàn)有技術中焦亡誘導劑的副作用與生物毒性。

技術特征：

1.1,3,5-三(4-硼酸苯基)苯在制備細胞焦亡誘導劑中的應用。

2.根據(jù)權利要求1所述的應用，其特征在于，所述細胞焦亡誘導劑用以制備預防或治療腫瘤性疾病、自身免疫性疾病、感染性疾病或神經(jīng)退行性疾病的藥物。

3.根據(jù)權利要求1所述的應用，其特征在于，所述細胞焦亡誘導劑包括1,3,5-三(4-硼酸苯基)苯和其他活性成分。

4.根據(jù)權利要求1所述的應用，其特征在于，所述其他活性成分包括不同于1,3,5-三(4-硼酸苯基)苯的誘導細胞焦亡藥物活性成分、促進機體機能的活性成分、改善疾病癥狀的藥物、藥學上可接受的輔料中一種或多種。

5.根據(jù)權利要求1所述的應用，其特征在于，所述不同于1,3,5-三(4-硼酸苯基)苯的誘導細胞焦亡藥物活性成分包括重樓皂苷vi、α-酮戊二酸、三氯苯達唑、石榴皮鞣素、尼日利亞霉素中一種或多種；

6.根據(jù)權利要求1所述的應用，其特征在于，所述腫瘤性疾病包括胰腺癌、肺癌、肝癌、結直腸癌、乳腺癌、胃癌、食管癌、腦癌、骨肉瘤、淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、白血病、黑色素瘤中一種或多種。

7.根據(jù)權利要求1所述的細胞焦亡誘導劑在細胞焦亡模型構建中的應用。

8.根據(jù)權利要求1所述的細胞焦亡誘導劑在制備預防或治療腫瘤性疾病、自身免疫性疾病、感染性疾病或神經(jīng)退行性疾病的藥物中的應用。

9.一種預防或治療腫瘤性疾病、自身免疫性疾病、感染性疾病或神經(jīng)退行性疾病的藥物，其特征在于，所述藥物的主要活性成分為1,3,5-三(4-硼酸苯基)苯。

10.根據(jù)權利要求9所述的藥物，其特征在于，所述1,3,5-三(4-硼酸苯基)苯具有誘導細胞焦亡的作用。

技術總結
本發(fā)明涉及藥物化學領域，公開一種1,3,5?三(4?硼酸苯基)苯在制備細胞焦亡誘導劑中的應用，本發(fā)明首次發(fā)現(xiàn)1,3,5?三(4?硼酸苯基)苯具有誘導細胞焦亡的特點，且其制備簡單，成本較低，有望大規(guī)模工業(yè)生產(chǎn)利用。此外其硼酸基團有極大修飾改性潛能，可以廣泛應用到藥物開發(fā)中，具有推廣應用價值。

技術研發(fā)人員：金橋,計劍,俞波,戴文斌
受保護的技術使用者：浙江大學
技術研發(fā)日：
技術公布日：2024/12/10