本發(fā)明屬于藥物制劑，具體涉及一種含布雷默浪丹藥物組合物、制劑及其制備方法和應用。

背景技術：

1、布雷默浪丹(bremelanotide)，又稱布雷默浪丹pt141、布雷默浪丹雜質、布雷美拉肽和布美諾肽等，其為環(huán)狀七肽化合物，分子式為c50h68n14o10，其化學結構式如式1所示：

2、

3、布雷默浪丹作為一種或多種黑皮質素受體的配體，與黑皮質素受體能夠良好的結合，產生良好的效應，其藥理特征在于，所述藥物具有潛在包括治療或預防急性或慢性炎性疾病、自身免疫性疾病、移植排斥反應、伴隨體重增長的代謝疾病、伴隨體重減輕的代謝疾病、糖尿病、糖尿病并發(fā)癥、癌癥、癌性增生、生殖系統(tǒng)疾病、外圍或中樞神經系統(tǒng)疾病、心血管疾病或呼吸系統(tǒng)疾病的能力。

4、中國發(fā)明專利申請202111481324.8公開了醋酸布雷默浪丹的合成方法，具體為：采用fmoc固相多肽合成法，以rinkamide樹脂為載體，用4-三氟甲基扁桃酸對其進行修飾后，根據布雷默浪丹的多肽序列，在偶聯(lián)劑作用下，從c端到n端依次縮合具有fmoc-保護基團的氨基酸，獲得線性肽樹脂；然后依次脫除fmoc保護基，lys、asp等的側鏈保護劑，接著在偶聯(lián)劑的作用下在樹脂上成環(huán)，用裂解劑將樹脂裂解，堿性條件下斷開酯鍵，得布美諾肽粗肽，最后經過純化得到布美諾肽精肽，方法簡單，收率高，純化效率高。

5、通過對市場原研布雷默浪丹藥械組合物進行研究發(fā)現(xiàn)，布雷默浪丹原研產品vyleesi(autoinjector)作為一種皮下給藥途徑藥物，血藥濃度達峰快，為0.5-1.0h，并且具有100％的生物利用度，半衰期為1.9-4.0h，平均清除率為6.5±1.0l/hr，在需要長期給藥的潛在適應癥上存在不足。參考市場上已有的緩釋制劑，這些制劑常需要在使用前進行混合，這一步驟給患者帶來了額外的不便和可能的用藥錯誤。

6、基于現(xiàn)有技術的局限性，本領域亟需提供一種布雷默浪丹長效緩釋制劑，通過持續(xù)釋放技術，滿足長期給藥的需求。

技術實現(xiàn)思路

1、本發(fā)明針對現(xiàn)有技術存在的問題，提供了一種含布雷默浪丹藥物組合物、制劑及其制備方法和應用。

2、為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用的技術方案如下：

3、一種藥物組合物，包括布雷默浪丹、溶劑和聚合物，所述溶劑包括n-甲基吡咯烷酮、聚乙二醇、二甲基亞砜和苯甲酸芐酯中的一種或多種。

4、優(yōu)選地，所述溶劑為二甲基亞砜、n-甲基吡咯烷酮和苯甲酸芐酯的混合溶液、二甲基亞砜和苯甲酸芐酯的混合溶液或n-甲基吡咯烷酮和二甲基亞砜的混合溶液。

5、進一步優(yōu)選地，所述溶劑為n-甲基吡咯烷酮和苯甲酸芐酯的混合溶液，n-甲基吡咯烷酮占混合溶液體積的5-95％。

6、更優(yōu)選地，所述溶劑為n-甲基吡咯烷酮和苯甲酸芐酯的混合溶液，n-甲基吡咯烷酮占混合溶液體積的95％。

7、進一步優(yōu)選地，所述溶劑為二甲基亞砜和苯甲酸芐酯的混合溶液，二甲基亞砜占混合溶液體積的5-95％。

8、更優(yōu)選地，所述溶劑為二甲基亞砜和苯甲酸芐酯的混合溶液，二甲基亞砜占混合溶液體積的95％。

9、進一步優(yōu)選地，所述溶劑為n-甲基吡咯烷酮和二甲基亞砜的混合溶液，n-甲基吡咯烷酮占混合溶液體積的5-95％。

10、優(yōu)選地，所述聚合物為丙交酯乙交酯共聚物、卡波姆或海藻酸鈉。

11、進一步優(yōu)選地，所述聚合物為丙交酯乙交酯共聚物。

12、優(yōu)選地，所述丙交酯乙交酯共聚物的封端結構為羧基封端或酯基封端。

13、優(yōu)選地，所述丙交酯乙交酯共聚物中乳酸單體和乙醇酸單體的摩爾比為50-85:15-50。

14、進一步優(yōu)選地，所述丙交酯乙交酯共聚物中乳酸單體和乙醇酸單體的摩爾比為50-75:20-50。

15、更優(yōu)選地，所述丙交酯乙交酯共聚物中乳酸單體和乙醇酸單體的摩爾比為50:50或75:25。

16、優(yōu)選地，所述丙交酯乙交酯共聚物的平均分子量為20-50kda。

17、進一步優(yōu)選地，所述丙交酯乙交酯共聚物的平均分子量為20-25kda。

18、更優(yōu)選地，所述丙交酯乙交酯共聚物的平均分子量為23kda。

19、優(yōu)選地，按重量百分比計，所述藥物組合物包括布雷默浪丹0.1-15％，聚合物10-70％和溶劑補足至100％。

20、進一步優(yōu)選地，按重量百分比計，所述藥物組合物包括布雷默浪丹1-5％，聚合物30-50％和溶劑補足至100％。

21、更優(yōu)選地，按重量百分比計，所述藥物組合物包括布雷默浪丹1-1.5％，聚合物35-40％和溶劑補足至100％。

22、本發(fā)明還提供了上述藥物組合物的制備方法，包括將布雷默浪丹、溶劑和聚合物直接混勻，即得。

23、本發(fā)明還提供了一種藥物制劑，包括上述藥物組合物或上述制備方法制備得到的藥物組合物。

24、優(yōu)選地，所述制劑的類型為注射劑。

25、本發(fā)明還提供了上述藥物組合物或上述制備方法制備得到的藥物組合物或上述藥物制劑在制備緩釋布雷默浪丹藥物中的應用。

26、相對于現(xiàn)有技術，本發(fā)明具有以下有益效果：

27、(1)本發(fā)明提供的含布雷默浪丹藥物組合物，使布雷默浪丹的血藥濃度在120-168h穩(wěn)定大于0.1ng/ml，達到了目標緩釋。

28、(2)本發(fā)明制備的含布雷默浪丹藥物組合物可直接注射，無需使用前將藥液混合。

29、(3)本發(fā)明提供的含布雷默浪丹藥物組合物，制備工藝簡單，組分單一，無需加入增稠劑、凝膠形成劑或其它輔料，就可實現(xiàn)規(guī)?；a，成本低，具有良好的市場應用前景。

技術特征：

1.一種藥物組合物，其特征在于，包括藥物活性成分布雷默浪丹、溶劑和聚合物，所述溶劑包括n-甲基吡咯烷酮、聚乙二醇、二甲基亞砜和苯甲酸芐酯中的一種或多種。

2.根據權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述溶劑為二甲基亞砜、n-甲基吡咯烷酮和苯甲酸芐酯的混合溶液、二甲基亞砜和苯甲酸芐酯的混合溶液或n-甲基吡咯烷酮和二甲基亞砜的混合溶液。

3.根據權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述聚合物為丙交酯乙交酯共聚物、卡波姆或海藻酸鈉。

4.根據權利要求3所述的藥物組合物，其特征在于，所述聚合物為丙交酯乙交酯共聚物，所述丙交酯乙交酯共聚物的封端結構為羧基封端或酯基封端。

5.根據權利要求4所述的藥物組合物，其特征在于，所述丙交酯乙交酯共聚物中乳酸單體和乙醇酸單體的摩爾比50-85:15-50。

6.根據權利要求4所述的藥物組合物，其特征在于，所述丙交酯乙交酯共聚物的平均分子量為20-50kda。

7.根據權利要求1-6任一項所述的藥物組合物，其特征在于，按重量百分比計，所述藥物組合物包括布雷默浪丹0.1-15％，聚合物10-70％和溶劑補足至100％。

8.一種如權利要求1-7任一項所述的藥物組合物的制備方法，其特征在于，包括將藥物活性成分布雷默浪丹、溶劑和聚合物直接混勻，即得。

9.一種藥物制劑，其特征在于，包括權利要求1-7任一項所述的藥物組合物或權利要求8所述的制備方法制備得到的藥物組合物，所述藥物制劑的類型為注射劑。

10.一種如權利要求1-7任一項所述的藥物組合物或權利要求8所述的制備方法制備得到的藥物組合物或權利要求9所述的藥物制劑在制備緩釋布雷默浪丹藥物中的應用。

技術總結
本發(fā)明屬于藥物制劑技術領域，具體涉及一種含布雷默浪丹藥物組合物、制劑及其制備方法和應用。本發(fā)明的一種藥物組合物，包括藥物活性成分布雷默浪丹、溶劑和聚合物，所述溶劑包括N?甲基吡咯烷酮、聚乙二醇、二甲基亞砜和苯甲酸芐酯中的一種或多種。本發(fā)明提供的含布雷默浪丹藥物組合物，使布雷默浪丹的血藥濃度在120?168h穩(wěn)定大于0.1ng/mL，達到了目標緩釋，可直接注射，無需使用前將藥液混合，且制備工藝簡單，組分單一，無需加入增稠劑、凝膠形成劑或其它輔料，就可實現(xiàn)規(guī)?；a，成本低，具有良好的市場應用前景。

技術研發(fā)人員：趙冠甲,余昊,張峰,趙樂褀,陳律,吳海旭,王豪
受保護的技術使用者：萬邦德制藥集團有限公司
技術研發(fā)日：
技術公布日：2024/12/10