本發(fā)明涉及醫(yī)藥，具體而言，涉及一種恩曲他濱丙酚替諾福韋復方片及制備方法。

背景技術：

1、獲得性免疫缺陷綜合征(acquired?immunodeficiency?syndrome，簡稱aids，艾滋病)是由人類免疫缺陷病毒(human?immunodeficiency?virus，簡稱hiv，俗稱艾滋病病毒)引起的惡性傳染??；艾滋病病毒屬于rna病毒，感染宿主細胞后，通過大量繁殖、破壞cd4+t淋巴細胞以攻擊人體免疫系統(tǒng)并破壞免疫平衡，進而使人體機體抵抗力下降并感染其它疾病，導致各種復合感染而死亡。

2、為了解決hiv的耐藥性問題，通過口服聯(lián)合藥物來靶向多種hiv蛋白或同一蛋白上的不同結合位點，可實現(xiàn)長時間對hiv進行永久抑制，延長hiv患者的預期壽命，目前有多種復合制劑已獲批上市。

3、tenofovir?alafenamide?fumarate由美國吉利德科學公司研發(fā)，譯名富馬酸丙酚替諾福韋，待號gs-7340，英文縮稱taf，是替諾福韋的第二待口服前體藥物，通過在富馬酸替諾福韋酯(tdf)結構的基礎上變換了磷酸中二個羥基上的前藥基團，即將二吡呋酯變換為一個酰胺和一個苯酚酯形成。由于taf在血藥中幾乎不分解而大量直接輸送至淋巴細胞、巨噬細胞后并被分解為替諾福韋，進而磷酸化形成活性成分，因此同等條件下用量小且副作用低。

4、丙酚替諾福韋與恩曲他濱聯(lián)合使用的藥物名稱是恩曲他濱丙酚替諾福韋片(ⅱ)，最早于2016年獲得美國fda批準，英文商品名為descovy；并于2018年獲批在中國上市，用于治療成年和青少年hiv-1感染。為此，吉利德申請的cn107847450a中國專利公開了包含替諾福韋和恩曲他濱的藥物制劑，組分為恩曲他濱200mg、半富馬酸替諾福韋艾拉酚胺28mg、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉28mg、微晶纖維素88mg、硬脂酸鎂7mg，通過將恩曲他濱、半富馬酸替諾福韋艾拉酚胺、微晶纖維素及交聯(lián)羧甲基纖維素鈉進行干法制粒，之后與硬脂酸鎂混合后壓片、包衣制備，片重350mg/片。上述片劑中丙酚替諾福韋的存儲穩(wěn)定性較差，尤其是在恩曲他濱存在的情況下；而通過包裝瓶內放置干燥劑能夠提高穩(wěn)定性，但顯然操作十分繁瑣。

5、有鑒于此，特提出本發(fā)明。

技術實現(xiàn)思路

1、本發(fā)明解決的問題是現(xiàn)有復方片中丙酚替諾福韋的穩(wěn)定性仍有待提高。

2、為解決上述問題，本發(fā)明提供一種恩曲他濱丙酚替諾福韋復方片，包括片芯，所述片芯包括第一顆粒300-330份、恩曲他濱20-40份、潤滑劑3-5份，其中第一顆粒由半富馬酸替諾福韋艾拉酚胺28份、恩曲他濱160-180份、填充劑85-90份、崩解劑25-30份，潤滑劑3-5份組成且粒徑d90為100-300μm。

3、優(yōu)選的，所述第一顆粒的粒徑d90為150-250μm，所述恩曲他濱的粒徑d90為150-200μm。優(yōu)選的，所述第一顆粒的粒徑d90為200μm。

4、優(yōu)選的，恩曲他濱丙酚替諾福韋復方片包括第一顆粒307-327份、恩曲他濱20-40份、潤滑劑3-5份，其中第一顆粒由半富馬酸替諾福韋艾拉酚胺28份、恩曲他濱160-180份、填充劑88份、崩解劑28份。

5、優(yōu)選的，所述潤滑劑為硬脂酸鎂、硬脂酸、氫化植物油、山崳酸甘油酯、硬脂酸富馬酸鈉中的任意一種。

6、優(yōu)選的，所述崩解劑為淀粉、纖維素、交聯(lián)pvp、羥基乙酸淀粉鈉、羧甲基纖維素鈉中的任一種。

7、優(yōu)選的，所述填充劑為微晶纖維素、甘露醇、一水乳糖、氯化鈉中的至少一種。優(yōu)選的，所述填充劑由微晶纖維素：氯化鈉＝1:0.5-1:3組成，其中微晶纖維素的型號為：avicelph113。

8、本發(fā)明還提供了一種恩曲他濱丙酚替諾福韋復方片的制備方法，包括以下步驟：

9、s1、將半富馬酸替諾福韋艾拉酚胺、恩曲他濱粉碎并控制粒徑d90為150-200μm，待用；

10、s2、將處方量半富馬酸替諾福韋艾拉酚胺、恩曲他濱、填充劑、崩解劑、潤滑劑混合，通過干法制粒機進行干法制粒，得到第一顆粒；

11、s3、將第一顆粒及余量恩曲他濱、潤滑劑利用三維混合機進行混合5-10min，將物料壓制成350mg的片芯，共1000片，之后進行薄膜包衣。

12、優(yōu)選的，步驟s1中恩曲他濱經(jīng)粉碎后的粒徑d90為150μm。

13、優(yōu)選的，所述干法制粒的工藝參數(shù)為：送料速度10-20hz、輥輪壓力0.6-0.9mpa、滾輪速度12-18hz。具體可以是送料速度16hz、輥輪壓力0.8mpa、滾輪速度12hz；或者送料速度12hz、輥輪壓力0.9mpa、滾輪速度15hz，或者送料速度18hz、輥輪壓力0.7mpa、滾輪速度18hz。

14、相對于現(xiàn)有技術，本發(fā)明所述恩曲他濱丙酚替諾福韋復方片及制備方法具有如下有益效果：1)通過將部分恩曲他濱直接壓片制粒，從而使第一顆粒內的丙酚替諾福韋局部含量增加同時降低與恩曲他濱的接觸概率，從而提高其穩(wěn)定性并確保制備的第一顆粒具有良好的流動性；2)申請人發(fā)現(xiàn)不同型號的微晶纖維素能影響混合物料的穩(wěn)定性；同時意外的發(fā)現(xiàn)：氯化鈉與微晶纖維素按照1:3混合時產(chǎn)生協(xié)同效應，物料的穩(wěn)定能進一步提高；另外用氫化植物油待替弱堿性的硬脂酸鎂，能夠改善在光照條件下的穩(wěn)定性；3)通過對第一顆粒、恩曲他濱的粒徑進行優(yōu)化能夠使片劑中主藥含量達到與市售制劑的混合均勻性。

技術特征：

1.一種恩曲他濱丙酚替諾福韋復方片，其特征在于，包括片芯，所述片芯包括第一顆粒300-330份、恩曲他濱20-40份、潤滑劑3-5份，其中第一顆粒由半富馬酸替諾福韋艾拉酚胺28份、恩曲他濱160-180份、填充劑85-90份、崩解劑25-30份，潤滑劑3-5份組成且粒徑d90為100-300μm。

2.根據(jù)權利要求1所述的恩曲他濱丙酚替諾福韋復方片，其特征在于，所述第一顆粒的粒徑d90為150-250μm，所述恩曲他濱的粒徑d90為150-200μm。

3.根據(jù)權利要求1所述的恩曲他濱丙酚替諾福韋復方片，其特征在于，恩曲他濱丙酚替諾福韋復方片包括第一顆粒307-327份、恩曲他濱20-40份、潤滑劑3-5份，其中第一顆粒由半富馬酸替諾福韋艾拉酚胺28份、恩曲他濱160-180份、填充劑88份、崩解劑28份。

4.根據(jù)權利要求3所述的恩曲他濱丙酚替諾福韋復方片，其特征在于，所述潤滑劑為硬脂酸鎂、硬脂酸、氫化植物油、山崳酸甘油酯、硬脂酸富馬酸鈉中的任意一種。

5.根據(jù)權利要求3所述的恩曲他濱丙酚替諾福韋復方片，其特征在于，所述崩解劑為淀粉、纖維素、交聯(lián)pvp、羥基乙酸淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉中的任一種。

6.根據(jù)權利要求3所述的恩曲他濱丙酚替諾福韋復方片，其特征在于，所述填充劑為微晶纖維素、甘露醇、一水乳糖、氯化鈉中的至少一種。

7.根據(jù)權利要求6所述的恩曲他濱丙酚替諾福韋復方片，其特征在于，所述填充劑由微晶纖維素：氯化鈉＝1:0.5-1:3組成，其中微晶纖維素的型號為：avicel?ph113。

8.權利要求1-6任一項所述恩曲他濱丙酚替諾福韋復方片的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

9.根據(jù)權利要求8所述恩曲他濱丙酚替諾福韋復方片的制備方法，其特征在于，步驟s1中恩曲他濱經(jīng)粉碎后的粒徑d90為150μm。

技術總結
本發(fā)明提供了一種恩曲他濱丙酚替諾福韋復方片及制備方法，所述恩曲他濱丙酚替諾福韋復方片包括片芯，所述片芯包括第一顆粒300?330份、恩曲他濱20?40份、潤滑劑3?5份，其中第一顆粒由半富馬酸替諾福韋艾拉酚胺28份、恩曲他濱160?180份、填充劑85?90份、崩解劑25?30份，潤滑劑3?5份組成且粒徑D90為100?300μm。本發(fā)明制備恩曲他濱丙酚替諾福韋復方片利用干法制粒結合直接壓片法進行生產(chǎn)，對現(xiàn)有工藝改動小便于生產(chǎn)加工；在溶出性能和混合均勻性與市售制劑相當?shù)那闆r下具體更優(yōu)的存儲穩(wěn)定性，尤其是在光照條件下。

技術研發(fā)人員：陳小峰,王哲,劉安友,朱禮根,沈蔡月,黃楠,何麓璐
受保護的技術使用者：安徽貝克生物制藥有限公司
技術研發(fā)日：
技術公布日：2024/12/19