本發(fā)明屬于細胞生物學和醫(yī)學，尤其涉及一種用于治療肝癌的合成致死組合制劑及其應用。

背景技術：

1、合成致死(synthetic?lethality)是由兩個非致死基因同時失活導致的細胞死亡現(xiàn)象。合成致死效應已成為抗癌藥物研發(fā)的一種有前景的策略，利用合成致死可以選擇性地聯(lián)合癌細胞中突變或失活的基因，從而殺傷癌細胞但不影響非癌細胞，減少治療的副作用。但是在尋找合成致死基因組合、藥物組合難度大，現(xiàn)在雖然有很多基于算法的預測合成致死組合的方法，但是驗證下來成功率不高。目前有效的合成致死組合尚有不足，嚴重阻礙了癌癥治療藥物的開發(fā)。

2、mir-122是一種22個堿基的微小rna(microrna)，在體內具有多種多樣的生物學功能。研究表明，相較于正常肝組織，肝癌組織的mir-122表達顯著下降，而恢復mir-122對肝癌具有抑制和治療作用，可見mir-122具有肝癌的抑癌基因作用特征。鐵元素是細胞必需的微量元素，鐵缺乏導致細胞增殖停滯甚至死亡，而鐵過量也會引起細胞內氧化自由基的增多導致細胞死亡。但是鐵和mir-122是否具有合成致死作用未見相關研究報道。

技術實現(xiàn)思路

1、有鑒于此，本發(fā)明的目的在于提供一種用于治療肝癌的合成致死組合制劑及其應用，本發(fā)明將鐵干預制劑與mir-122抑制劑聯(lián)合使用，能夠使肝癌細胞顯著死亡，表明鐵干預制劑與mir-122具有合成致死作用，為肝癌治療藥物的開發(fā)提供了新方向。

2、為了實現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明提供以下技術方案：

3、本發(fā)明提供一種用于治療肝癌的合成致死組合制劑，所述合成致死組合制劑包括獨立包裝的鐵干預制劑和mir-122抑制劑。

4、作為優(yōu)選，所述鐵干預制劑為holo-tf。

5、作為優(yōu)選，所述mir-122抑制劑的序列如seq?id?no.1所示。

6、本發(fā)明還提供了所述合成致死組合制劑在制備抑制肝癌細胞活性試劑中的應用。

7、作為優(yōu)選，所述肝癌細胞為huh7細胞。

8、本發(fā)明還提供了鐵干預制劑在制備治療mir-122表達缺失肝癌的藥物中的應用，所述鐵干預制劑為holo-tf。

9、與現(xiàn)有技術相比，本發(fā)明具有如下有益效果：本發(fā)明提供了一種用于治療肝癌的合成致死組合制劑及其應用，本發(fā)明發(fā)現(xiàn)低劑量鐵干預制劑或mir-122抑制劑單獨使用不影響肝癌細胞活性，但將兩者聯(lián)合使用，能夠使肝癌細胞顯著死亡。另外本發(fā)明還發(fā)現(xiàn)，單獨mir-122表達缺失不影響肝細胞的活性，但是當使用鐵干預制劑后，不引起正常肝細胞死亡的鐵干預制劑劑量可導致mir-122缺失肝細胞死亡，且鐵干預制劑劑量越大，mir-122缺失肝細胞死亡的越多。進一步分析發(fā)現(xiàn)，mir-122缺失/抑制的細胞中鐵干預制劑引起的脂質過氧化損傷顯著增高，即細胞發(fā)生鐵死亡，而在正常細胞中鐵干預制劑引起的脂質過氧化程度較輕。這一現(xiàn)象表明mir-122缺失/抑制細胞對鐵干預制劑引起的鐵死亡高度敏感，鐵干預制劑和mir-122缺失/抑制具有合成致死作用，在肝癌治療中具有顯著的應用前景。

技術特征：

1.一種用于治療肝癌的合成致死組合制劑，其特征在于，所述合成致死組合制劑包括獨立包裝的鐵干預制劑和mir-122抑制劑。

2.根據(jù)權利要求1所述的合成致死組合制劑，其特征在于，所述鐵干預制劑為holo-tf。

3.根據(jù)權利要求1所述的合成致死組合制劑，其特征在于，所述mir-122抑制劑的序列如seq?id?no.1所示。

4.權利要求1～3任意一項所述的合成致死組合制劑在制備抑制肝癌細胞活性試劑中的應用。

5.根據(jù)權利要求4所述的應用，其特征在于，所述肝癌細胞為huh7細胞。

6.鐵干預制劑在制備治療mir-122表達缺失肝癌的藥物中的應用，其特征在于，所述鐵干預制劑為權利要求2中所述的鐵干預制劑。

技術總結
本發(fā)明提供了一種用于治療肝癌的合成致死組合制劑及其應用，屬于細胞生物學和醫(yī)學技術領域。本發(fā)明發(fā)現(xiàn)低劑量鐵干預制劑或miR?122抑制劑單獨使用不影響肝癌細胞活性，但將兩者聯(lián)合使用，能夠使肝癌細胞顯著死亡，另外本發(fā)明還發(fā)現(xiàn)，低劑量鐵干預制劑不引起正常肝細胞死亡，但可導致miR?122缺失肝細胞死亡，且鐵干預制劑劑量越大，miR?122缺失細胞死亡的越多。這一現(xiàn)象表明鐵干預制劑和miR?122缺失/抑制具有合成致死作用，在肝癌治療中具有顯著的應用前景。

技術研發(fā)人員：湯雨瀟,王冬堯,沈慧,李晨琪,楊建新,謝峰,錢建新,苗根,侍雯婧
受保護的技術使用者：中國人民解放軍海軍軍醫(yī)大學
技術研發(fā)日：
技術公布日：2024/12/17