本發(fā)明屬于醫(yī)藥，具體涉及infliximab在輔助修復(fù)胰腺癌腫瘤血管屏障功能中的應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、胰腺癌是最致命的癌癥類型之一，惡性高，患者預(yù)后差，發(fā)病隱匿，診斷時(shí)已80％為晚期。其中，胰腺導(dǎo)管腺癌(pdac)是最常見的胰腺癌類型。目前，化療和手術(shù)仍是pdac的主要治療選擇。在以化療為主的常用聯(lián)合治療方案(吉西他濱聯(lián)合白蛋白紫杉醇、folfirinox)中，晚期胰腺癌患者化療的反應(yīng)率較低，單藥反應(yīng)率不足10％，因此亟待更有效的治療靶點(diǎn)及更為有效的聯(lián)合治療方案的出現(xiàn)。同時(shí)，對(duì)于手術(shù)治療，只有15％-20％的患者在診斷時(shí)有資格接受手術(shù)。且早期胰腺癌與局部晚期胰腺癌在經(jīng)手術(shù)治療/或其他治療后，一年內(nèi)約70％進(jìn)展為轉(zhuǎn)移性胰腺癌。主要是因?yàn)橐认倏拷匾拿}管系統(tǒng)，即使對(duì)于沒有胰腺外擴(kuò)散臨床證據(jù)的患者，原發(fā)性腫瘤嚴(yán)重累及或閉塞這些血管，也可能導(dǎo)致無法接受手術(shù)。研究表明，腫瘤血管損傷導(dǎo)致的高度壓縮及灌注不良是引發(fā)腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵。然而，目前胰腺癌仍缺乏有效的血管靶向藥物及聯(lián)合治療方案。因此，挖掘胰腺癌腫瘤微環(huán)境中針對(duì)血管正?；迯?fù)的靶點(diǎn)，無論是對(duì)胰腺癌的靶向聯(lián)合治療，亦或是對(duì)手術(shù)切除都具有重要的科學(xué)研究意義。

2、然而，目前使用的抗血管治療方案，可能會(huì)導(dǎo)致胰腺癌更具侵襲性，更容易發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。抗血管治療后的胰腺癌組織缺氧更為嚴(yán)重，而隨著血管生成的抑制，組織缺氧進(jìn)一步加重，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞中抗缺氧能力的細(xì)胞得到進(jìn)一步優(yōu)化。同時(shí)，抗血管生成治療的過程還會(huì)使血管內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)育不良，血管滲透性增高，從而使得腫瘤細(xì)胞更容易發(fā)生侵蝕及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。另外，抗血管生成治療還會(huì)導(dǎo)致胰腺癌微環(huán)境中的微血管密度(mvd)降低，使化療藥物在腫瘤組織中的濃度降低，影響治療效果。由于去間質(zhì)化產(chǎn)生的血管復(fù)張和抗血管生成的治療最終都未能帶來收益，由此萌生了以胰腺癌微血管健康化的治療策略。目前已有臨床研究證實(shí)靶向抑制stat3聯(lián)合吉西他濱可以使得胰腺癌腫瘤血管健康化，并且在不干預(yù)胰腺癌間質(zhì)重構(gòu)的情況下能夠提高化療藥物的局部濃度，而且健康化血管還可以減少腫瘤細(xì)胞得侵蝕及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

3、綜上可見，有望利用靶向腫瘤血管正?；姆桨竵砜朔F(xiàn)階段聯(lián)合抗血管治療實(shí)體瘤的困境，通過促進(jìn)腫瘤血管結(jié)構(gòu)及功能正常化，以糾正免疫抑制性腫瘤微環(huán)境，恢復(fù)腫瘤核心區(qū)的藥物滲透，進(jìn)而充分增敏化療、酪氨酸激酶抑制劑(tkis)和免疫檢查點(diǎn)抑制劑(immune?checkpoint?inhibitors，icis)等聯(lián)合治療的效果。因此，靶向腫瘤血管正常化治療或?qū)⒊蔀橹厮苣[瘤微環(huán)境和臨床抗腫瘤治療的新策略。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、為了克服上述現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明提出了infliximab通過輔助修復(fù)胰腺癌腫瘤血管屏障而發(fā)揮抗胰腺癌作用，為治療胰腺癌提供了新的選擇，在醫(yī)藥和臨床抗腫瘤領(lǐng)域具有重要的實(shí)際應(yīng)用價(jià)值。

2、為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明所采用的技術(shù)方案是：

3、本發(fā)明第一方面提供了英夫利昔單抗(infliximab)在制備抗胰腺癌藥物中的應(yīng)用。

4、優(yōu)選地，所述抗胰腺癌藥物為修復(fù)胰腺癌腫瘤血管屏障的藥物。

5、更優(yōu)選地，所述修復(fù)胰腺癌腫瘤血管屏障包括修復(fù)胰腺癌環(huán)境下血管內(nèi)皮屏障損傷，增加周細(xì)胞表達(dá)量，降低粘附蛋白icam1及血管通透性蛋白src、p-src的表達(dá)。

6、英夫利昔(infliximab，又稱英夫利西)單抗，為抗腫瘤壞死因子(tnfα)人-鼠嵌合單克隆抗體，作為tnfα拮抗劑，可與人體關(guān)鍵炎性因子tnfα的可溶形式和跨膜形式以高親和力結(jié)合，抑制tnfα與受體結(jié)合，從而使tnfα失去生物活性，以避免其對(duì)人體組織產(chǎn)生的攻擊作用。本發(fā)明經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，infliximab可以通過輔助修復(fù)胰腺癌腫瘤的血管屏障(包括修復(fù)胰腺癌環(huán)境下血管內(nèi)皮屏障損傷，增加周細(xì)胞表達(dá)量，降低粘附蛋白icam1及血管通透性蛋白src，p-src的表達(dá))而促進(jìn)吉西他濱對(duì)胰腺癌的化療效果，為胰腺癌的治療提供了新的聯(lián)合治療方案。

7、優(yōu)選地，所述胰腺癌為胰腺導(dǎo)管腺癌。

8、本發(fā)明第二方面提供了一種抗胰腺癌藥物，所述藥物包括英夫利昔單抗(infliximab)。

9、本發(fā)明第三方面還提供了一種抗胰腺癌藥物，所述藥物包括英夫利昔單抗(infliximab)和吉西他濱(gemcitabine，gem)。

10、本發(fā)明前期利用臨床胰腺癌組織及配對(duì)癌旁通過多重免疫熒光檢測，經(jīng)統(tǒng)計(jì)分析發(fā)現(xiàn)，腫瘤組織的血管及周細(xì)胞標(biāo)志物共定位細(xì)胞的表達(dá)量比癌旁組織顯著性減少，且完整性血管內(nèi)皮細(xì)胞低的患者預(yù)后差。經(jīng)體外血管形成及內(nèi)皮屏障實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，胰腺癌細(xì)胞條件培養(yǎng)基處理下的原代臍帶靜脈內(nèi)皮細(xì)胞的屏障發(fā)生顯著性損傷。通過單細(xì)胞動(dòng)態(tài)轉(zhuǎn)錄測序技術(shù)進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，血管內(nèi)皮細(xì)胞在腫瘤細(xì)胞條件培養(yǎng)基處理下，主要產(chǎn)生炎癥細(xì)胞亞群。進(jìn)一步通過數(shù)據(jù)庫樣本驗(yàn)證聯(lián)合體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)及臨床樣本的血管生成因子芯片檢測，確定了tnf-a通路為胰腺癌腫瘤內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生調(diào)控改變的主要通路。因此，對(duì)特異性tnf-a抑制劑通過體內(nèi)、體外實(shí)驗(yàn)進(jìn)行篩選，最終確定了infliximab(英夫利昔單抗)能夠顯著修復(fù)胰腺癌環(huán)境下血管內(nèi)皮屏障損傷，增加周細(xì)胞表達(dá)量，降低粘附蛋白icam1及血管通透性蛋白src，p-src的表達(dá)，并能聯(lián)合吉西他濱促進(jìn)胰腺癌的化療效果。

11、優(yōu)選地，為豐富藥物的應(yīng)用形式，使其適用于不同的范圍，所述藥物還包括藥學(xué)上可接受的載體。

12、進(jìn)一步地，所述載體是藥物領(lǐng)域中可接受的功能性藥用輔料，包括表面活性劑、助懸劑、乳化劑以及一些新型藥用高分子材料，如環(huán)糊精、殼聚糖、聚乳酸(pla)、聚乙醇酸聚乳酸共聚物(plga)、透明質(zhì)酸等。還可以包括稀釋劑、黏合劑、潤滑劑、崩解劑、助溶劑、穩(wěn)定劑等賦形劑。

13、優(yōu)選地，為提高藥物的使用形式，所述藥物的劑型包括片劑、囊劑、粉劑、粒劑和液劑。藥物制劑可以是經(jīng)口服或胃腸外方式(例如靜脈、皮下、腹膜內(nèi)或局部)給藥，如果某些藥物在胃部條件下是不穩(wěn)定的，可將其制備成腸衣片劑。

14、與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果是：

15、胰腺癌惡性高，患者預(yù)后差，發(fā)病隱匿，診斷時(shí)已80％為晚期，目前手術(shù)仍是唯一根除該病的主要方式，但術(shù)后仍有約75％發(fā)生轉(zhuǎn)移。且目前胰腺癌仍缺乏有效的血管靶向藥物及聯(lián)合治療方案。為此，本發(fā)明經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，infliximab(英夫利昔單抗)能夠顯著修復(fù)胰腺癌環(huán)境下血管內(nèi)皮屏障損傷，增加周細(xì)胞表達(dá)量，降低粘附蛋白icam1及血管通透性蛋白src，p-src的表達(dá)，并能聯(lián)合吉西他濱促進(jìn)胰腺癌的化療效果。說明infliximab與吉西他濱在治療胰腺癌方面具有協(xié)同增效作用，能夠有效促進(jìn)吉西他濱對(duì)胰腺癌的化療效果，為胰腺癌的治療提供了新的途徑，而且有助于深化對(duì)腫瘤血管靶向藥物及聯(lián)合治療機(jī)制的認(rèn)識(shí)，探索出更加有效的抗腫瘤方法，從而為人類的健康福祉作出更大的貢獻(xiàn)。

技術(shù)特征：

1.英夫利昔單抗在制備抗胰腺癌藥物中的應(yīng)用。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于，所述胰腺癌為胰腺導(dǎo)管腺癌。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于，所述抗胰腺癌藥物為修復(fù)胰腺癌腫瘤血管屏障的藥物。

4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的應(yīng)用，其特征在于，所述修復(fù)胰腺癌腫瘤血管屏障包括修復(fù)胰腺癌環(huán)境下血管內(nèi)皮屏障損傷，增加周細(xì)胞表達(dá)量，降低粘附蛋白icam1及血管通透性蛋白src、p-src的表達(dá)。

5.一種抗胰腺癌藥物，其特征在于，所述藥物包括英夫利昔單抗。

6.一種抗胰腺癌藥物，其特征在于，所述藥物包括英夫利昔單抗和吉西他濱。

7.根據(jù)權(quán)利要求5或6所述的一種抗胰腺癌藥物，其特征在于，所述藥物還包括藥學(xué)上可接受的載體。

8.根據(jù)權(quán)利要求5或6所述的一種抗胰腺癌藥物，其特征在于，所述藥物的劑型包括片劑、囊劑、粉劑、粒劑和液劑。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及infliximab在輔助修復(fù)胰腺癌腫瘤血管屏障功能中的應(yīng)用。本發(fā)明經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，infliximab能夠顯著修復(fù)胰腺癌環(huán)境下血管內(nèi)皮屏障損傷，增加周細(xì)胞表達(dá)量，降低粘附蛋白ICAM1及血管通透性蛋白Src，p?Src的表達(dá)，并能聯(lián)合吉西他濱促進(jìn)胰腺癌的化療效果。說明infliximab與吉西他濱在治療胰腺癌方面具有協(xié)同增效作用，能夠有效促進(jìn)吉西他濱對(duì)胰腺癌的化療效果，為胰腺癌的治療提供了新的途徑，而且有助于深化對(duì)腫瘤血管靶向藥物及聯(lián)合治療機(jī)制的認(rèn)識(shí)，探索出更加有效的抗腫瘤方法，從而為人類的健康福祉作出更大的貢獻(xiàn)。

技術(shù)研發(fā)人員：龔勛,李曉武,何勇,田佩凱,彭敏劼,許文超
受保護(hù)的技術(shù)使用者：深圳大學(xué)總醫(yī)院
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2024/12/10