本發(fā)明涉及醫(yī)療制劑，尤其涉及一種用于輔助治療牙周炎的水凝膠及制備方法。

背景技術(shù)：

1、牙周炎是菌斑微生物與宿主免疫系統(tǒng)間復(fù)雜的相互作用所致的炎癥性疾病，以牙齦紅腫出血、牙周袋的形成、牙槽骨吸收等為主要的表現(xiàn)，晚期可出現(xiàn)牙齒的松動(dòng)移位，甚至脫落，是成年人失牙的首要病因，牙周炎不僅影響口腔健康，還與糖尿病、關(guān)節(jié)炎、心血管和呼吸系統(tǒng)疾病等全身疾病密切相關(guān)。嚴(yán)重影響身心健康和生活質(zhì)量。而菌斑微生物作為破壞牙周組織的始動(dòng)因子，它可通過(guò)自身抗原成分和毒性產(chǎn)物可以引起宿主的免疫應(yīng)答反應(yīng)，導(dǎo)致過(guò)多的中性粒細(xì)胞在炎癥區(qū)域大量募集，而中性粒細(xì)胞可通過(guò)呼吸爆發(fā)產(chǎn)生由超氧陰離子、羥基自由基、過(guò)氧化氫等組成的過(guò)量活性氧(ros)。這種大量的不能被體內(nèi)氧化劑平衡活性氧(ros)可以活化炎性介質(zhì)，激活nf-kβ/jnk通路，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，抑制成骨細(xì)胞分化，促進(jìn)破骨細(xì)胞成熟，加速附著喪失，引起組織細(xì)胞的氧化應(yīng)激，從而破壞細(xì)胞膜，損傷脂質(zhì)、蛋白質(zhì)、dna，其生成的氧化損傷產(chǎn)物會(huì)導(dǎo)致端?？s短喪失，誘導(dǎo)正常細(xì)胞凋亡，并且活性氧(ros)還可以抑制成骨細(xì)胞的分化和促進(jìn)破骨細(xì)胞的成熟，引起牙槽骨的破壞，加速附著喪失。

2、目前牙周炎的傳統(tǒng)臨床控制菌斑治療牙周炎的方式以手術(shù)治療和非手術(shù)治療為主，其主要目的是控制炎癥、消除菌斑，促進(jìn)牙周組織的修復(fù)與再生，但是傳統(tǒng)治療方式仍存有一定的局限性，部分患者在經(jīng)過(guò)治療之后需要應(yīng)用抗生素進(jìn)行菌斑控制，目前臨床中常用的給藥途徑為全身和局部遞送，這種方式雖然是有效的，但仍有許多的不足之處，如藥物的全身遞送容易導(dǎo)致菌群的失調(diào)和耐藥性等問(wèn)題，常用的局部遞送劑型多為軟膏的形式，如派力奧軟膏，這種給藥方式有著無(wú)法深入牙周袋，在患處滯留時(shí)間短等問(wèn)題，

3、因此構(gòu)建一種具有抑菌抗炎和調(diào)控活性氧(ros)水平的新型生物材料局部應(yīng)用于牙周炎的治療具有重要的研究?jī)r(jià)值

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明意在提供一種用于輔助治療牙周炎的水凝膠及制備方法，以解決藥物的全身遞送容易導(dǎo)致菌群的失調(diào)和耐藥性及軟膏型藥劑給藥方式有著無(wú)法深入牙周袋和在患處滯留時(shí)間短的問(wèn)題。

2、為達(dá)到上述目的，本發(fā)明提供如下技術(shù)方案：

3、一種用于輔助治療牙周炎的水凝膠，所述水凝膠包括以下成分及含量：蝦青素(asx)6μm、陽(yáng)離子抗菌肽(amp)100μg/ml和水凝膠基質(zhì)。

4、進(jìn)一步的，所述蝦青素(asx)為水溶性蝦青素(asx)plga微納米球。

5、進(jìn)一步的，所述水凝膠基質(zhì)包括氧化透明質(zhì)酸(oha)和羧甲基殼聚糖(cmcs)。

6、進(jìn)一步的，所述水凝膠基質(zhì)中氧化透明質(zhì)酸(oha)與羧甲基殼聚糖(cmcs)均為4％的水溶液。

7、一種用于輔助治療牙周炎的水凝膠制備方法，所述藥物制備步驟為：

8、s1、通過(guò)超聲乳液溶劑揮發(fā)法制備蝦青素(asx)plga微納米球；

9、s2、采用高碘酸鈉氧化法制備氧化透明質(zhì)酸(oha)；

10、s3、將等體積的羧甲基殼聚糖(cmcs)水溶液和氧化透明質(zhì)酸(oha)水溶劑進(jìn)行充分混合形成oha-cmcs(oc)水凝膠基質(zhì)；

11、s4、充分混合蝦青素(asx)plga微納米球、陽(yáng)離子抗菌肽(amp)和oha-cmcs(oc)水凝膠基質(zhì)。

12、進(jìn)一步的，所述s1步驟中，將10mg的plga和1ml蝦青素溶于1ml的二氯甲烷和丙酮的混合溶液中，用探頭細(xì)胞超聲破碎儀超聲1min使其充分混勻后作為有機(jī)相，將有機(jī)相逐滴加入到1％pva溶液中一起超聲乳化，將最終的溶液通過(guò)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀揮發(fā)有機(jī)溶劑，然后，用高速冷凍離心機(jī)在14000rpm條件下離心40分鐘，得到載蝦青素的plga微納米粒沉淀，并用去離子水洗滌三次，冷凍干燥后，得到蝦青素plga微納米球。

13、進(jìn)一步的，所述s2步驟中，高碘酸鈉氧化法制備氧化透明質(zhì)酸(oha)具體方法為：將0.05mol/l的高碘酸鈉滴入20mg/ml的透明質(zhì)酸(ha)水溶液中，高碘酸鈉與透明質(zhì)酸(ha)的羥基的摩爾比為1∶1，在25℃水浴條件下避光攪拌12h后，加入1ml乙二醇淬滅未反應(yīng)的高碘酸鈉，繼續(xù)攪拌1h，隨后將產(chǎn)物裝入透析袋(分子量3500)，以蒸餾水透析72h，然后冷凍干燥得到棉絮狀氧化透明質(zhì)酸(oha)。

14、與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下有益效果：

15、1、水溶性蝦青素(asx)plga微納米球解決了蝦青素(asx)容易氧化和溶解性的問(wèn)題，微納米球?yàn)楸砻婀饣⒘酱笮』揪坏那驙铑w粒，在水中穩(wěn)定性較好，具有良好的水溶性。

16、2、通過(guò)陽(yáng)離子抗菌肽(amp)進(jìn)行抑菌補(bǔ)充，陽(yáng)離子抗菌肽(amp)是一種天然光譜殺菌小分子多肽，其抑菌作用機(jī)制為通過(guò)攜帶的正電荷賴氨酸殘基與細(xì)菌細(xì)胞膜上的負(fù)電荷產(chǎn)生靜電吸附作用聚集在細(xì)菌的脂質(zhì)膜上，疏水殘基可插入到細(xì)胞膜中，使細(xì)胞膜通透性增高，不能保持正常滲透壓而死亡。由于陽(yáng)離子抗菌肽(amp)的殺菌機(jī)制完全不同于傳統(tǒng)抗生素，因此細(xì)菌難以產(chǎn)生耐藥性，且?guī)缀鯚o(wú)毒副作用。

17、3、通過(guò)水凝膠基質(zhì)對(duì)蝦青素(asx)和陽(yáng)離子抗菌肽(amp)進(jìn)行遞送，既可以提高蝦青素(asx)和陽(yáng)離子抗菌肽(amp)的利用率，又可以根據(jù)牙周復(fù)雜形態(tài)進(jìn)行有效給藥，同時(shí)還具有良好的生物相容性和可降解性，且水凝膠基質(zhì)還具有良好的藥物緩釋作用、仿天然細(xì)胞外基質(zhì)、網(wǎng)狀支架結(jié)構(gòu)、可調(diào)節(jié)的機(jī)械性能、可根據(jù)環(huán)境產(chǎn)生自適應(yīng)變化和可吸收組織滲出物等優(yōu)點(diǎn)。

技術(shù)特征：

1.一種用于輔助治療牙周炎的水凝膠，其特征在于：所述水凝膠包括以下成分及含量：蝦青素(asx)6μm、陽(yáng)離子抗菌肽(amp)100μg/ml和水凝膠基質(zhì)。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種用于輔助治療牙周炎的水凝膠，其特征在于：所述蝦青素(asx)為水溶性蝦青素(asx)plga微納米球。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種用于輔助治療牙周炎的水凝膠,其特征在于：所述水凝膠基質(zhì)包括氧化透明質(zhì)酸(oha)和羧甲基殼聚糖(cmcs)。

4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種用于輔助治療牙周炎的水凝膠，其特征在于：所述水凝膠基質(zhì)中氧化透明質(zhì)酸(oha)與羧甲基殼聚糖(cmcs)均為4％的水溶液。

5.一種用于輔助治療牙周炎的水凝膠制備方法，其特征在于：所述水凝膠制備步驟為：

6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的一種用于輔助治療牙周炎的水凝膠制備方法，其特征在于：所述s1步驟中，將10mg的plga和1ml蝦青素溶于1ml的二氯甲烷和丙酮的混合溶液中，用探頭細(xì)胞超聲破碎儀超聲1min使其充分混勻后作為有機(jī)相，將有機(jī)相逐滴加入到1％pva溶液中一起超聲乳化，將最終的溶液通過(guò)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀揮發(fā)有機(jī)溶劑，然后，用高速冷凍離心機(jī)在14000rpm條件下離心40分鐘，得到載蝦青素的plga微納米粒沉淀，并用去離子水洗滌三次，冷凍干燥后，得到蝦青素plga微納米球。

7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的一種用于輔助治療牙周炎的水凝膠制備方法，其特征在于：所述s2步驟中，將0.05mol/l的高碘酸鈉滴入20mg/ml的透明質(zhì)酸(ha)水溶液中，高碘酸鈉與透明質(zhì)酸(ha)的羥基的摩爾比為1∶1，在25℃水浴條件下避光攪拌12h后，加入1ml乙二醇淬滅未反應(yīng)的高碘酸鈉，繼續(xù)攪拌1h，隨后將產(chǎn)物裝入透析袋(分子量3500)，以蒸餾水透析72h，然后冷凍干燥得到棉絮狀氧化透明質(zhì)酸(oha)。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明公開(kāi)了一種用于輔助治療牙周炎的水凝膠及制備方法，涉及醫(yī)療制劑技術(shù)領(lǐng)域，成分包括蝦青素、陽(yáng)離子抗菌肽和水凝膠基質(zhì)，制備步驟包括：通過(guò)超聲乳液溶劑揮發(fā)法制備蝦青素PLGA微納米球；采用高碘酸鈉氧化法制備氧化透明質(zhì)酸；將等體積的羧甲基殼聚糖水溶液和氧化透明質(zhì)酸水溶劑混合形成水凝膠基質(zhì)；充分混合蝦青素PLGA微納米球、陽(yáng)離子抗菌肽和水凝膠基質(zhì)。本發(fā)明通過(guò)將蝦青素制作為PLGA微納米球，解決了蝦青素容易氧化和溶解性的問(wèn)題；通過(guò)陽(yáng)離子抗菌肽進(jìn)行抑菌補(bǔ)充；通過(guò)水凝膠基質(zhì)對(duì)蝦青素和陽(yáng)離子抗菌肽進(jìn)行局部遞送，本發(fā)明具有良好的生物相容性和抗菌性，能改善牙周組織內(nèi)環(huán)境，加速恢復(fù)牙周穩(wěn)態(tài)。

技術(shù)研發(fā)人員：鄧婧,遲敬文,袁慕潔
受保護(hù)的技術(shù)使用者：青島大學(xué)附屬醫(yī)院
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2024/12/17