本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥，具體涉及一種基于無定形固體分散體技術(shù)的原位自乳化丁香酚可溶性微針貼片及其制備方法。

背景技術(shù)：

1、疼痛是一種伴有恐懼、緊張、不安等不愉快的情緒，且伴隨著心血管、呼吸變化的痛苦感覺，據(jù)報道世界各地疼痛患者的比例從2009年的26.3％上升到2021年的32.1％。其中急性疼痛包括胃穿孔、心絞痛、痛經(jīng)、偏頭痛和術(shù)后疼痛等，是一種普遍病癥，如果治療不善會對身體造成損害，如失眠、術(shù)后恢復差等；還會對心理產(chǎn)生影響，從而導致焦慮甚至抑郁；并且易于發(fā)展成為慢性疼痛，造成更嚴重的健康問題。

2、丁香酚(eugenol，eug)作為一種天然液態(tài)小分子藥物，具有良好的鎮(zhèn)痛作用，目前在日本上市的牙髓覆蓋劑中作為牙髓鎮(zhèn)痛藥物使用。有研究表明，丁香酚能夠通過調(diào)節(jié)谷氨酸能受體并抑制腫瘤壞死因子α(tnf-α)從而減輕急性疼痛，能夠為臨床治療急性疼痛提供一種安全、有效的新制劑選擇。由于丁香酚化學穩(wěn)定性較差，且口服肝臟首過效應明顯，生物利用度低，并會導致胃腸產(chǎn)生不良反應，目前大多數(shù)研究將丁香酚開發(fā)為透皮制劑。然而丁香酚的高親脂性會導致其在經(jīng)皮給藥后滯留在脂質(zhì)表皮層而不被人體吸收，而添加促滲劑或表面活性劑又易產(chǎn)生皮膚過敏等副作用，限制了丁香酚的制劑開發(fā)和臨床應用。

3、相比于傳統(tǒng)的口服和經(jīng)皮給藥制劑，可溶性微針是一種簡單有效、耐受性良好的經(jīng)皮給藥制劑，其給藥時無痛、無創(chuàng)，且可以自主給藥，不需要專業(yè)人員管理，提高了患者的依從性；可溶性微針能夠繞過肝臟首過代謝，將藥物直接遞送至真皮層處，提高藥物的有效吸收。此外，可溶性微針的固體形式使丁香酚的穩(wěn)定性得到改善，無需低溫儲存和運輸，減少了成本需求。但是傳統(tǒng)的溶液澆鑄法在制備難溶性藥物微針貼片時，往往會采用有機試劑，并且復雜的工藝不僅會延長微針的制備時間，還會造成丁香酚在制備期間的大量損失。因此為了改善丁香酚可溶性微針的穩(wěn)定、釋放和擴散性能，需要引入其他技術(shù)將丁香酚進行固化的同時提高丁香酚的溶解溶出度。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、本發(fā)明的目的之一是提供一種丁香酚可溶性微針貼片，由微針陣列和背襯組成；所述微針陣列由兩親性聚合物、水溶性聚合物和丁香酚制成，兩親性聚合物和水溶性聚合物的質(zhì)量比為1:1～3:1，優(yōu)選為1:1～1.5:1；兩親性聚合物和水溶性聚合物的總質(zhì)量與丁香酚的質(zhì)量之比為1:1～6:1，優(yōu)選為4:1。

2、進一步地，所述兩親性聚合物為soluplus、共聚維酮、羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、羥丙甲纖維素鄰苯二甲酸酯或醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯，優(yōu)選為共聚維酮、羥丙甲纖維素或醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯。

3、進一步地，所述水溶性聚合物為聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、透明質(zhì)酸或聚丙烯酰胺，優(yōu)選為聚乙烯吡咯烷酮或聚乙烯醇。

4、在本發(fā)明中，所述兩親性聚合物和水溶性聚合物具有以下特點：

5、(1)能夠為微針針尖提供良好的機械性能；

6、(2)適用于熱熔擠出和熱壓法的制備工藝；

7、(3)作為無定形固體分散體的成分能夠加快丁香酚的釋放；

8、(4)在無定形固體分散體溶出過程中能夠形成原位自乳化給藥體系。

9、在本發(fā)明的一個實施例中，所述背襯由共聚維酮va64(pvp?va64)和聚乙烯醇mxp(pva?mxp)制成，pvp?va64和pvamxp的質(zhì)量比為1:1～4:1，優(yōu)選為2:1。

10、在本發(fā)明中，所述微針背襯具有以下特點：

11、(1)具有良好的韌性，保證按壓時不會破裂；

12、(2)微針背襯材料適用于熱熔擠出和熱壓法的制備工藝；

13、(3)具有良好的粘附性，微針刺入后不會松脫。

14、本發(fā)明的目的之二是提供上述丁香酚可溶性微針貼片的制備方法，包括以下步驟：

15、步驟1，將微針陣列的原料組分混合均勻待用，將背襯的原料組分混合均勻待用；

16、步驟2，將微針陣列預混物進行熱熔擠出，擠出物粉碎待用；

17、步驟3，將背襯預混物進行熱熔擠出，擠出物粉碎待用；

18、步驟4，將步驟2得到的微針陣列擠出物粉末填充至微針陣列模具中，進行熱壓，制成微針陣列；

19、步驟5，將步驟3得到的背襯擠出物粉末平鋪在步驟4的微針陣列模具中，進行熱壓，制成背襯，冷卻后剝離，得到丁香酚微針貼片。

20、進一步地，步驟2中熱熔擠出的工藝參數(shù)為：擠出溫度120～200℃，螺桿轉(zhuǎn)速20～40rpm。

21、進一步地，步驟3中熱熔擠出的工藝參數(shù)為：擠出溫度120～200℃，螺桿轉(zhuǎn)速20～40rpm。

22、進一步地，步驟4中熱壓的工藝參數(shù)為：溫度160～200℃，壓力0.4～1mpa。

23、進一步地，步驟5中熱壓的工藝參數(shù)為：溫度120～160℃，壓力0.4～0.8mpa。

24、本發(fā)明將可溶性微針與自乳化給藥體系相結(jié)合，采用熱熔擠出技術(shù)將丁香酚制備成無定形固體分散體形式的固體自乳化給藥體系(形成乳液的油相為丁香酚，表面活性劑為兩親性聚合物，水相為溶出介質(zhì))，而后采用熱壓法將丁香酚固體自乳化給藥體系制備成可溶性微針。

25、發(fā)明人研究發(fā)現(xiàn)，無定形固體分散體中聚合物的存在能夠?qū)⒍∠惴庸袒?，從而維持丁香酚的穩(wěn)定性，減少丁香酚的揮發(fā)和氧化，并增強丁香酚的溶解和釋放。分別測定了丁香酚無定形固體分散體和微針針尖的含量，結(jié)果發(fā)現(xiàn)丁香酚的實際含量與理論含量接近，證明在熱熔擠出和熱壓過程中丁香酚穩(wěn)定性良好。此外丁香酚還降低了整個無定形固體分散體體系的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度(tg)，從而改善了無定形固體分散體體系的加工性能，降低了擠出溫度，使擠出過程易于實行。

26、進一步地，發(fā)明人在研究中還發(fā)現(xiàn)，丁香酚的加入能夠介導釋放過程中自乳化給藥體系的形成，從而延長藥物的過飽和時間，改善丁香酚的擴散性能，維持人體淋巴等吸收系統(tǒng)與真皮層的高梯度藥物濃度差，促進藥物被人體吸收進入體循環(huán)，增強藥物的生物利用度。

27、本發(fā)明以丁香酚為藥物，將熱熔擠出和熱壓法相結(jié)合成功制備了基于無定形固體分散體技術(shù)的原位自乳化丁香酚可溶性微針貼片，所述可溶性微針從三個方面改善了丁香酚的生物利用度，第一是利用了無定形固體分散體增強藥物在真皮層中溶解擴散的優(yōu)勢；第二是利用了溶出過程中形成的自乳化給藥體系可以促進藥物在真皮層中的擴散吸收并延長藥物過飽和的優(yōu)勢；第三則利用了可溶性微針避免口服以及脂質(zhì)表皮層滯留的優(yōu)勢。

28、有益效果：

29、(1)本發(fā)明將熱熔擠出和熱壓法相結(jié)合，在制備過程中無需添加溶劑，符合綠色環(huán)保理念。相較于傳統(tǒng)微針制備方法，本發(fā)明簡化了微針制備工藝，具有工業(yè)化生產(chǎn)前景。

30、(2)本發(fā)明將無定形固體分散體技術(shù)和自乳化給藥體系聯(lián)合應用，從而增加了藥物溶解溶出度，促進了藥物通過真皮層體液進行釋放和擴散，延長了藥物過飽和時間，顯著改善了丁香酚的透皮吸收性能，增強了丁香酚的鎮(zhèn)痛藥效。

技術(shù)特征：

1.一種丁香酚可溶性微針貼片，由微針陣列和背襯組成，其特征在于，所述微針陣列由兩親性聚合物、水溶性聚合物和丁香酚制成，兩親性聚合物和水溶性聚合物的質(zhì)量比為1:1~3:1；兩親性聚合物和水溶性聚合物的總質(zhì)量與丁香酚的質(zhì)量之比為1:1~6:1。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的丁香酚可溶性微針貼片，其特征在于，所述兩親性聚合物為soluplus、共聚維酮、羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、羥丙甲纖維素鄰苯二甲酸酯或醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的丁香酚可溶性微針貼片，其特征在于，所述水溶性聚合物為聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、透明質(zhì)酸或聚丙烯酰胺。

4.權(quán)利要求1所述的丁香酚可溶性微針貼片的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，步驟2中熱熔擠出的工藝參數(shù)為：擠出溫度120~200℃，螺桿轉(zhuǎn)速20~40rpm。

6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，步驟3中熱熔擠出的工藝參數(shù)為：擠出溫度120~200℃，螺桿轉(zhuǎn)速20~40rpm。

7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，步驟4中熱壓的工藝參數(shù)為：溫度160~200℃，壓力0.4~1mpa。

8.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，步驟5中熱壓的工藝參數(shù)為：溫度120~160℃，壓力0.4~0.8mpa。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明公開了一種丁香酚可溶性微針貼片及其制備方法。該丁香酚可溶性微針貼片由微針陣列和背襯組成，所述微針陣列由兩親性聚合物、水溶性聚合物和丁香酚制成，兩親性聚合物和水溶性聚合物的質(zhì)量比為1:1~3:1；兩親性聚合物和水溶性聚合物的總質(zhì)量與丁香酚的質(zhì)量之比為1:1~6:1。本發(fā)明通過熱熔擠出法制備無定形固體分散體后，采用熱壓法將無定形固體分散體壓制成微針貼片，所制備的微針貼片機械性能良好，對急性疼痛治療效果優(yōu)異。相比于傳統(tǒng)的溶液澆鑄法，熱熔擠出技術(shù)和熱壓技術(shù)的聯(lián)用，簡化了微針的制備工藝，具有工業(yè)化生產(chǎn)前景，并且微針制備過程中未使用有機試劑，生產(chǎn)過程綠色環(huán)保。

技術(shù)研發(fā)人員：張建軍,羅程翔,沈佩亞,李瑞鵬,王德森,高緣,錢帥,魏元鋒
受保護的技術(shù)使用者：中國藥科大學
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2024/12/10