本發(fā)明涉及生物醫(yī)藥，更具體地說，它涉及嗜粘蛋白阿克曼氏菌組合物在制備治療威爾遜病藥物中的應用。

背景技術(shù)：

1、威爾遜病(wilson’s?disease，wd)又稱肝豆狀核變性(hld)，是常染色體隱性遺傳的銅代謝障礙疾病。wd患者由于apt7b基因突變導致體內(nèi)銅轉(zhuǎn)運障礙，多數(shù)器官組織過量銅沉積尤以肝、腦、角膜、腎臟最為明顯?；颊吲R床表現(xiàn)為進行性加重的肝硬化、精神癥狀、腎功能損傷、角膜色素環(huán)k-f環(huán)以及椎體外系癥狀。

2、目前對于銅蓄積的治療，主要包括使用鋅鹽來減少胃腸道銅吸收和使用銅螯合劑，如青霉胺、二巰基二丁酸、二巰基丙磺酸鈉、曲恩汀等。但是，wd患者必須接受終身服藥排銅治療。而長期使用上述藥物會發(fā)生包括惡心嘔吐、消化道出血、腹瀉等胃腸道癥狀以及皮疹、蕁麻疹、發(fā)熱、關(guān)節(jié)疼痛、血白細胞或血小板降低、中性粒細胞減少、缺鐵性貧血、淋巴結(jié)腫大、免疫紊亂、藥物性狼瘡等多種不良事件。此外，銅代謝異常也導致了wd患者的腸道微生物組成和生物多樣性發(fā)生了改變，影響藥物的生物利用度、生物活性和毒性，從而影響威爾遜病患者的治療效果。

3、人體的腸道菌群約800多種菌屬，7000多種菌株，是一個龐大的生態(tài)系統(tǒng)，它參與并維持機體的許多生理活動和生理功能。腸道菌群受環(huán)境，生活方式，飲食習慣，藥物等多種因素影響，其結(jié)構(gòu)和功能改變與代謝性疾病，炎癥性疾病，腫瘤的發(fā)生發(fā)展有密切關(guān)系。同時，一個健全的腸道菌群結(jié)構(gòu)包含了對腸道內(nèi)銅、鐵等重金屬離子的螯合功能。

4、嗜粘蛋白阿克曼氏菌(akkermansia?muciniphila，akk菌)是一種人類腸道的正常菌。近年來眾多醫(yī)學研究表明，akk菌有助于維持人體腸道黏液層穩(wěn)定、促進腸道屏障完整性，改善人體代謝狀況、酒精性/非酒精性肝病、血糖和胰島素抵抗、腫瘤微環(huán)境，調(diào)節(jié)腸道免疫反應、抑制炎癥，并通過交叉喂養(yǎng)調(diào)節(jié)腸道內(nèi)其他微生物群的結(jié)構(gòu)和功能。cn111603488a和cn104918626a公開了1株akk菌或其片段的組合物、藥物組合和藥劑在治療受試者肥胖癥、糖尿病、血脂異常等代謝綜合征的應用，所述akk菌的菌株編號為atcc?baa-835。cn117965391a和cn117946949a公開了2株akk菌及其在降低膽固醇、抑制脂肪合成、改善腹瀉癥狀的應用，所述akk菌的菌株編號為amuci-1和amuci-2。cn117448243a公開了1株akk菌及其在制備具有免疫增強等功能的保健品中的應用，所述akk菌的菌株編號為akk007。cn117050914a公開了1株akk菌及其在制備改善glp-1分泌量、雙向調(diào)節(jié)受試者糖脂代謝、改善受試者胰腺功能等產(chǎn)品中的應用，所述akk菌的菌株編號為菌fmt-akk015。以上文獻分別研究了不同菌株的嗜粘蛋白阿克曼氏菌的應用。目前為止，仍未有關(guān)于嗜粘蛋白阿克曼氏菌在制備治療威爾遜病藥物中的應用。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、本發(fā)明的目的是提供嗜粘蛋白阿克曼氏菌組合物在制備治療威爾遜病藥物中的應用，從多維度降低wd患者體內(nèi)的銅蓄積水平，提高臨床上wd的治療效率，同時延長患者體內(nèi)銅穩(wěn)態(tài)時間，減少藥物不良事件發(fā)生。

2、本發(fā)明的上述技術(shù)目的是通過以下技術(shù)方案得以實現(xiàn)的：嗜粘蛋白阿克曼氏菌組合物在制備治療威爾遜病藥物中的應用，嗜粘蛋白阿克曼氏菌組合物包括嗜粘蛋白阿克曼氏菌和驅(qū)銅藥物。

3、本發(fā)明還提供一種嗜粘蛋白阿克曼氏菌組合物的組合方式：嗜粘蛋白阿克曼氏菌組合物包括嗜粘蛋白阿克曼氏菌、驅(qū)銅藥物和降低銅吸收藥物。

4、本發(fā)明進一步設置為：上述兩種組合方式中的嗜粘蛋白阿克曼氏菌為嗜粘蛋白阿克曼氏菌活菌、嗜粘蛋白阿克曼氏菌熱滅活的菌體或其片段、培養(yǎng)上清凍干粉中的一種或多種；

5、驅(qū)銅藥物為青霉胺、曲恩汀、二巰基丁二酸或二巰基丙磺酸鈉；

6、降低銅吸收藥物為硫酸鋅、醋酸鋅、葡萄糖酸鋅或甘氨酸鋅。

7、本發(fā)明進一步設置為：所述嗜粘蛋白阿克曼氏菌活菌用量為1×102cfu-1×1015cfu。

8、本發(fā)明進一步設置為：所述嗜粘蛋白阿克曼氏菌活菌用量最優(yōu)值為1×108cfu-1×109cfu。

9、本發(fā)明進一步設置為：所述嗜粘蛋白阿克曼氏菌熱滅活菌體用量1×102cell-1×1015cell。

10、本發(fā)明進一步設置為：所述嗜粘蛋白阿克曼氏菌熱滅活菌體用量最優(yōu)值為1×108cell-1×1011cell。

11、本發(fā)明進一步設置為：上述兩種藥物藥物降低并維持受試者谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶和總膽紅素、肝銅、尿銅濃度。

12、本發(fā)明進一步設置為：上述兩種藥物提高并維持受試者血清銅藍蛋白水平。

13、本發(fā)明進一步設置為：上述兩種藥物降低受試者惡心嘔吐、消化道出血、腹瀉以及皮疹、蕁麻疹、發(fā)熱、關(guān)節(jié)疼痛、淋巴結(jié)腫大、免疫紊亂及其他多種不良事件發(fā)生率。

14、綜上所述，本發(fā)明具有以下有益效果：本發(fā)明公開了嗜粘蛋白阿克曼氏菌組合物在制備治療威爾遜病藥物中的應用。其中嗜粘蛋白阿克曼氏菌可改善威爾遜病癥的腸道免疫和代謝功能障礙，達到恢復威爾遜病癥腸道生態(tài)失調(diào)的情況，增強驅(qū)銅藥物或降低銅吸收藥物的治療效果。本發(fā)明實施例中涉及的嗜粘蛋白阿克曼氏菌、驅(qū)銅藥物/降低銅吸收藥物的組合，與單獨服用驅(qū)銅藥物或降低銅吸收藥物相比，增強了威爾遜病受試者的腸道銅螯合能力。證明所述組合通過調(diào)控腸道微生物群，有助于威爾遜病受試者腸道微生態(tài)失衡的恢復，同時增加藥物療效，減少不良事件的發(fā)生。

技術(shù)特征：

1.嗜粘蛋白阿克曼氏菌組合物在制備治療威爾遜病藥物中的應用，其特征是：所述嗜粘蛋白阿克曼氏菌組合物包括嗜粘蛋白阿克曼氏菌和驅(qū)銅藥物；

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的嗜粘蛋白阿克曼氏菌組合物在制備治療威爾遜病藥物中的應用，其特征是：所述嗜粘蛋白阿克曼氏菌組合物的另一種組合方式如下：包括嗜粘蛋白阿克曼氏菌、驅(qū)銅藥物和降低銅吸收藥物；

3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的嗜粘蛋白阿克曼氏菌組合物在制備治療威爾遜病藥物中的應用，其特征是：所述嗜粘蛋白阿克曼氏菌活菌用量為1×102cfu-1×1015cfu。

4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的嗜粘蛋白阿克曼氏菌組合物在制備治療威爾遜病藥物中的應用，其特征是：所述嗜粘蛋白阿克曼氏菌活菌用量最優(yōu)值為1×108cfu-1×109cfu。

5.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的嗜粘蛋白阿克曼氏菌組合物在制備治療威爾遜病藥物中的應用，其特征是：所述嗜粘蛋白阿克曼氏菌熱滅活菌體用量1×102cell-1×1015cell。

6.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的嗜粘蛋白阿克曼氏菌組合物在制備治療威爾遜病藥物中的應用，其特征是：所述嗜粘蛋白阿克曼氏菌熱滅活菌體用量最優(yōu)值為1×108cell-1×1011cell。

7.根據(jù)權(quán)利要求1或2任意一項所述的嗜粘蛋白阿克曼氏菌組合物在制備治療威爾遜病藥物中的應用，其特征是：所述藥物降低并維持受試者谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶和總膽紅素、肝銅、尿銅濃度。

8.根據(jù)權(quán)利要求1或2任意一項所述的嗜粘蛋白阿克曼氏菌組合物在制備治療威爾遜病藥物中的應用，其特征是：所述藥物提高并維持受試者血清銅藍蛋白水平。

9.根據(jù)權(quán)利要求1或2任意一項所述的嗜粘蛋白阿克曼氏菌組合物在制備治療威爾遜病藥物中的應用，其特征是：所述藥物降低受試者惡心嘔吐、消化道出血、腹瀉以及皮疹、蕁麻疹、發(fā)熱、關(guān)節(jié)疼痛、淋巴結(jié)腫大、免疫紊亂及其他多種不良事件發(fā)生率。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明公開了嗜粘蛋白阿克曼氏菌組合物在制備治療威爾遜病藥物中的應用，涉及生物醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，其技術(shù)方案要點是：嗜粘蛋白阿克曼氏菌可調(diào)節(jié)WD患者腸道菌群及微生態(tài)環(huán)境，提高驅(qū)銅、降低銅吸收藥物的生物活性、利用度，降低藥物毒性、減少不良事件發(fā)生；從而增強驅(qū)銅、降低銅吸收藥物減少WD患者體內(nèi)銅蓄積的作用。嗜粘蛋白阿克曼氏菌可為嗜粘蛋白阿克曼氏菌活菌、嗜粘蛋白阿克曼氏菌熱滅活的菌體或其片段、培養(yǎng)上清凍干粉及它們的組合物。本發(fā)明從多維度降低WD患者體內(nèi)的銅蓄積水平，提高臨床上WD的治療效率，同時延長患者體內(nèi)銅穩(wěn)態(tài)時間，減少藥物不良事件發(fā)生。

技術(shù)研發(fā)人員：章益民,黃熹,嚴人
受保護的技術(shù)使用者：浙江大學
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2024/12/10