本申請涉及藥物制備，尤其涉及一種泊沙康唑干粉吸入劑及其制備方法。

背景技術(shù)：

1、肺部真菌感染，對免疫力低下的患者具有很高的致死率，常見的致病真菌包括曲霉菌、隱球菌、粘菌、鐮刀菌、球孢子菌和組織胞漿菌，曲霉菌感染尤為突出，死亡率高達(dá)30%-80%。侵襲性肺曲霉菌?。╥pa）主要使用伊曲康唑、伏立康唑和泊沙康唑（psz）等三唑類藥物治療。psz是第二代三唑類藥物，具有廣譜抗真菌活性，被批準(zhǔn)用于預(yù)防侵襲性曲霉菌感染、治療口咽念珠菌病，以及作為罕見病原體的挽救療法，它通過抑制麥角甾醇的形成，導(dǎo)致真菌細(xì)胞死亡。psz的優(yōu)點包括交叉耐藥性可能性低、藥物相互作用少、對致病性酵母菌和霉菌具有活性，這些都有助于提高臨床療效和降低不良反應(yīng)。然而，psz的全身用藥會導(dǎo)致肺部濃度低和全身副作用大，從而導(dǎo)致劑量增大，增加肝毒性和低鉀血癥的風(fēng)險。

2、干粉吸入劑（dpis）等肺部給藥系統(tǒng)可將藥物直接遞送到感染部位，減少劑量和全身副作用，從而為ipa治療提供了一種有效的替代方法。與加壓計量吸入器和霧化器相比，干粉吸入劑具有更好的穩(wěn)定性、便攜性、易用性和高效沉積等優(yōu)點。psz的固態(tài)形式使其適用于制作干粉吸入劑，可提供更高的藥物載量和更強的穩(wěn)定性。溶解度、溶出度和空氣動力學(xué)性能對于下呼吸道的高沉積和快速溶解至關(guān)重要，現(xiàn)有技術(shù)中開發(fā)psz干粉吸入劑面臨著水溶性低（<1μg/ml）和空氣動力學(xué)性能差等挑戰(zhàn)。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、本申請的目的在于提供一種泊沙康唑干粉吸入劑及其制備方法，旨在解決現(xiàn)有泊沙康唑干粉吸入劑水溶性低、空氣動力學(xué)性能差的問題。

2、為實現(xiàn)以上目的，本申請?zhí)峁┮环N泊沙康唑干粉吸入劑，包括：泊沙康唑、空間穩(wěn)定劑和表面活性劑，所述泊沙康唑的質(zhì)量百分?jǐn)?shù)大于等于45%小于50%，所述空間穩(wěn)定劑的質(zhì)量百分?jǐn)?shù)大于等于45%小于50%，所述表面活性劑的質(zhì)量百分?jǐn)?shù)大于0%小于等于10%。

3、在一些實施例中，所述泊沙康唑干粉吸入劑的可再分散性指數(shù)為1.0~1.6；所述泊沙康唑干粉吸入劑的細(xì)顆粒分?jǐn)?shù)為60%~80%；所述泊沙康唑干粉吸入劑的空氣動力學(xué)直徑質(zhì)量中值為2.2~3.4μm。

4、在一些實施例中，所述泊沙康唑干粉吸入劑的懸浮液的zeta電位在-28.40mv至-33.60mv之間；

5、所述泊沙康唑干粉吸入劑的懸浮液的顆粒粒徑小于500nm。

6、在一些實施例中，滿足以下特征中的至少一個：

7、a.所述泊沙康唑干粉吸入劑的d50為?2.50~4.65μm；

8、b.所述泊沙康唑干粉吸入劑的dae為1.00~2.20μm；

9、c.所述泊沙康唑干粉吸入劑的粒徑分布span為2.20~2.50；

10、d.所述泊沙康唑干粉吸入劑的堆密度為0.17~0.23g/ml；

11、e.所述泊沙康唑干粉吸入劑的振實密度為0.29~0.36g/ml。

12、在一些實施例中，所述空間穩(wěn)定劑選自hpmc、hpc或pvpk30；所述表面活性劑選自sds。

13、其中，hpmc為羥丙基甲基纖維素，hpc為羥丙基纖維素，pvpk30為聚乙烯吡咯烷酮，sds為十二烷基硫酸鈉。

14、在一些實施例中，所述空間穩(wěn)定劑選自hpmc。

15、本申請還提供一種如上述的泊沙康唑干粉吸入劑的制備方法，包括：

16、將泊沙康唑、空間穩(wěn)定劑、表面活性劑和水混合，得到混合溶液；

17、對所述混合溶液進(jìn)行濕法介質(zhì)研磨，得到泊沙康唑懸浮液；

18、對所述泊沙康唑懸浮液進(jìn)行噴霧干燥，得到泊沙康唑干粉吸入劑。

19、在一些實施例中，滿足以下特征中的至少一個：

20、a.所述濕法介質(zhì)研磨的轉(zhuǎn)速為2000~3000轉(zhuǎn)/分鐘；

21、b.所述濕法介質(zhì)研磨的研磨時間為1~5h；

22、c.所述濕法介質(zhì)研磨的研磨珠的粒徑為0.1mm~0.6mm；

23、d.所述濕法介質(zhì)研磨的研磨介質(zhì)為氧化鋯；

24、e.所述濕法介質(zhì)研磨的研磨介質(zhì)的填充率為80%~90%；

25、f.所述泊沙康唑、所述空間穩(wěn)定劑和所述表面活性劑的質(zhì)量之和（單位g）與所述水的體積（單位ml）之比為1.0%~1.1%。

26、在一些實施例中，先用0.6毫米的研磨珠在2000轉(zhuǎn)/分鐘的轉(zhuǎn)速下預(yù)磨45分鐘，再用0.1毫米的研磨珠在3000轉(zhuǎn)/分鐘的轉(zhuǎn)速下預(yù)磨40分鐘。

27、在一些實施例中，所述噴霧干燥的氣體霧化流量為40~60?mmhg，泵進(jìn)料速率為6%~10%，吸氣量為100%，入口溫度為110°c~150°c，出口溫度為84°c~94°c。

28、與現(xiàn)有技術(shù)相比，本申請的有益效果包括：

29、本申請?zhí)峁┑牟瓷晨颠蚋煞畚雱┌ú瓷晨颠?、空間穩(wěn)定劑和表面活性劑，具有優(yōu)異的空氣動力學(xué)性能、良好的再分散性、更高的溶解度和溶出速率，具有出色的抗真菌活性，體內(nèi)藥代動力學(xué)評估顯示，肺部濃度更高，全身暴露量更低。

30、本申請?zhí)峁┑牟瓷晨颠蚋煞畚雱┑闹苽浞椒ú捎脻穹ń橘|(zhì)研磨和噴霧干燥技術(shù)制備，將納米晶體技術(shù)與肺部給藥相結(jié)合，得到的泊沙康唑干粉吸入劑具有優(yōu)異的空氣動力學(xué)性能、良好的再分散性、更高的溶解度和溶出速率，為將溶解性較差的藥物靶向輸送到肺部深處的感染部位提供了一種前景廣闊的策略。

技術(shù)特征：

1.一種泊沙康唑干粉吸入劑，其特征在于，包括：泊沙康唑、空間穩(wěn)定劑和表面活性劑，所述泊沙康唑的質(zhì)量百分?jǐn)?shù)大于等于45%小于50%，所述空間穩(wěn)定劑的質(zhì)量百分?jǐn)?shù)大于等于45%小于50%，所述表面活性劑的質(zhì)量百分?jǐn)?shù)大于0%小于等于10%。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的泊沙康唑干粉吸入劑，其特征在于，所述泊沙康唑干粉吸入劑的可再分散性指數(shù)為1.0~1.6；所述泊沙康唑干粉吸入劑的細(xì)顆粒分?jǐn)?shù)為60%~80%；所述泊沙康唑干粉吸入劑的空氣動力學(xué)直徑質(zhì)量中值為2.2~3.4μm。

3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的泊沙康唑干粉吸入劑，其特征在于，所述泊沙康唑干粉吸入劑的懸浮液的zeta電位在-28.40mv至-33.60mv之間；

4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的泊沙康唑干粉吸入劑，其特征在于，滿足以下特征中的至少一個：

5.根據(jù)權(quán)利要求1至4任一項所述的泊沙康唑干粉吸入劑，其特征在于，所述空間穩(wěn)定劑選自hpmc、hpc或pvpk30；所述表面活性劑選自sds。

6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的泊沙康唑干粉吸入劑，其特征在于，所述空間穩(wěn)定劑選自hpmc。

7.一種如權(quán)利要求1至6任一項所述的泊沙康唑干粉吸入劑的制備方法，其特征在于，包括：

8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于，滿足以下特征中的至少一個：

9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于，先用0.6毫米的研磨珠在2000轉(zhuǎn)/分鐘的轉(zhuǎn)速下預(yù)磨45分鐘，再用0.1毫米的研磨珠在3000轉(zhuǎn)/分鐘的轉(zhuǎn)速下預(yù)磨40分鐘。

10.根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于，所述噴霧干燥的氣體霧化流量為40~60?mmhg，泵進(jìn)料速率為6%~10%，吸氣量為100%，入口溫度為110°c~150°c，出口溫度為84°c~94°c。

技術(shù)總結(jié)
本申請?zhí)峁┮环N泊沙康唑干粉吸入劑及其制備方法，涉及藥物制備技術(shù)領(lǐng)域。本申請?zhí)峁┑牟瓷晨颠蚋煞畚雱┌ú瓷晨颠?、空間穩(wěn)定劑和表面活性劑，具有優(yōu)異的空氣動力學(xué)性能、良好的再分散性、更高的溶解度和溶出速率，具有出色的抗真菌活性，體內(nèi)藥代動力學(xué)評估顯示，肺部濃度更高，全身暴露量更低。泊沙康唑干粉吸入劑采用濕法介質(zhì)研磨和噴霧干燥技術(shù)制備，將納米晶體技術(shù)與肺部給藥相結(jié)合，得到的泊沙康唑干粉吸入劑具有優(yōu)異的空氣動力學(xué)性能、良好的再分散性、更高的溶解度和溶出速率，為將溶解性較差的藥物靶向輸送到肺部深處的感染部位提供了一種前景廣闊的策略。

技術(shù)研發(fā)人員：李慶國,李旭淳,王清,袁坪暉,丘振文
受保護(hù)的技術(shù)使用者：廣州市創(chuàng)溶生物科技有限公司
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2024/12/17