本發(fā)明屬于抗感染免疫的，具體涉及c反應(yīng)蛋白抗感染的用途。

背景技術(shù)：

1、莢膜多糖包裹的細(xì)菌會在人類中引起一系列侵襲性疾病，例如肺炎，敗血癥和腦膜炎。莢膜是重要的毒力因子，已經(jīng)記錄了人類病原體肺炎鏈球菌和肺炎克雷伯菌的100多種莢膜血清型。莢膜類型在臨床上與其細(xì)菌的致病性有關(guān)。在抗生素前時代，致死性肺炎病例中以低編號肺炎鏈球菌血清型/血清群為主；b型流感嗜血桿菌是六種血清型中絕大多數(shù)兒童感染的主要原因；2型豬鏈球菌是導(dǎo)致人類膿毒血癥和腦膜炎的主要血清型。

2、c反應(yīng)蛋白(c-reactive?protein,crp)是一種急性期血漿蛋白，因其與肺炎鏈球菌(肺炎球菌)的細(xì)胞壁c-多糖或磷酸膽堿(phosphoryl?choline,pc)結(jié)合而得名。人類crp在健康個體中以微量水平存在，但在嚴(yán)重細(xì)菌感染和其他炎癥狀態(tài)下迅速升高多達(dá)1000倍，使其成為臨床診斷全身感染和炎癥的常見生物標(biāo)志物。目前已有報(bào)道crp基因啟動子區(qū)域的多態(tài)性與肺炎球菌菌血癥患者的死亡率增加有關(guān)。令人驚訝的是，crp的生物學(xué)功能仍然未知。

3、然而，c反應(yīng)蛋白對于抗感染，尤其是莢膜多糖包裹的細(xì)菌的抗感染的作用是未知的。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、發(fā)明要解決的問題

2、現(xiàn)有技術(shù)中，由細(xì)菌感染所誘導(dǎo)產(chǎn)生的大量血漿c反應(yīng)蛋白只用于發(fā)熱原因的臨床診斷。長期以來，對于宿主為什么在血液中投放如此大量的c反應(yīng)蛋白一直沒有科學(xué)答案。因此，對于c反應(yīng)蛋白的生物學(xué)功能有待進(jìn)一步研究。

3、用于解決問題的方案

4、本發(fā)明的第一方面提供了c反應(yīng)蛋白在制備用于預(yù)防和/或治療感染的產(chǎn)品中的用途。

5、在一些實(shí)施方案中，所述c反應(yīng)蛋白選自如下(i)-(iv)組成的組中的任一項(xiàng)：

6、(i)以seq?id?no:1或2所示的氨基酸序列；

7、(ii)與seq?id?no:1或2所示的氨基酸序列具有至少70％、72％、75％、77％、80％、82％、85％、87％、90％、92％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，并且其保留以seq?id?no:1或2所示的氨基酸序列的活性；

8、(iii)在seq?id?no:1或2所示的氨基酸序列中添加、取代、缺失或插入1個或多個氨基酸殘基的氨基酸序列，并且其保留以seq?id?no:1或2所示的氨基酸序列的活性；或者，

9、(iv)由核苷酸序列編碼的氨基酸序列，所述核苷酸序列與編碼以seq?id?no:1或2所示的氨基酸序列的多核苷酸序列在嚴(yán)格條件下雜交，并且所述氨基酸序列保留以seq?idno:1或2所示的氨基酸序列的活性，所述嚴(yán)格條件是中等嚴(yán)格條件，中-高嚴(yán)格條件，高嚴(yán)格條件或非常高嚴(yán)格條件。

10、在一些實(shí)施方案中，所述c反應(yīng)蛋白識別并結(jié)合細(xì)菌的表面莢膜，將該細(xì)菌特異性富集至肝臟巨噬細(xì)胞。

11、在一些實(shí)施方案中，所述感染包括細(xì)菌感染。

12、在一些優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述細(xì)菌包括有莢膜的細(xì)菌。

13、在一些具體的實(shí)施方案中，所述有莢膜的細(xì)菌包括肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、肺炎克雷伯菌或豬鏈球菌。

14、在一些任選的實(shí)施方案中，所述肺炎鏈球菌包括肺炎鏈球菌血清型11a、15b、15c、16f、17f、20b、21、23a、23b、23f、27、33f、35a、35b、35c、37或41a。

15、在一些任選的實(shí)施方案中，所述豬鏈球菌包括豬鏈球菌血清型2。

16、在一些任選的實(shí)施方案中，所述流感嗜血桿菌包括流感嗜血桿菌血清型a或b。

17、在一些任選的實(shí)施方案中，所述肺炎克雷伯菌包括肺炎克雷伯菌血清型k21或k64。

18、在一些實(shí)施方案中，所述預(yù)防和/或治療感染包括預(yù)防和/或治療感染性疾病和/或與感染相關(guān)的疾病和/或征狀。

19、在一些任選的實(shí)施方案中，所述感染性疾病包括由肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、肺炎克雷伯菌或豬鏈球菌感染引起的肺炎、血流感染(膿毒血癥)、腦膜炎、中耳炎。

20、在一些實(shí)施方案中，所述感染是受試者中的感染。

21、在一些實(shí)施方案中，所述受試者是人或非人動物。

22、在一些實(shí)施方案中，所述產(chǎn)品為藥物組合物、藥盒、試劑或試劑盒。

23、本發(fā)明的第二方面提供了一種組合物，其包含c反應(yīng)蛋白。

24、在一些實(shí)施方案中，所述組合物用于預(yù)防和/或治療感染。

25、在一些任選的實(shí)施方案中，所述c反應(yīng)蛋白選自如下(i)-(iv)組成的組中的任一項(xiàng)：

26、(i)以seq?id?no:1或2所示的氨基酸序列；

27、(ii)與seq?id?no:1或2所示的氨基酸序列具有至少70％、72％、75％、77％、80％、82％、85％、87％、90％、92％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，并且其保留以seq?id?no:1或2所示的氨基酸序列的活性；

28、(iii)在seq?id?no:1或2所示的氨基酸序列中添加、取代、缺失或插入1個或多個氨基酸殘基的氨基酸序列，并且其保留以seq?id?no:1或2所示的氨基酸序列的活性；或者，

29、(iv)由核苷酸序列編碼的氨基酸序列，所述核苷酸序列與編碼以seq?id?no:1或2所示的氨基酸序列的多核苷酸序列在嚴(yán)格條件下雜交，并且所述氨基酸序列保留以seq?idno:1或2所示的氨基酸序列的活性，所述嚴(yán)格條件是中等嚴(yán)格條件，中-高嚴(yán)格條件，高嚴(yán)格條件或非常高嚴(yán)格條件。

30、在一些任選的實(shí)施方案中，所述組合物為藥物組合物，所述藥物組合物還包括藥學(xué)上可接受的載體。

31、發(fā)明的效果

32、1、本發(fā)明創(chuàng)造性地發(fā)現(xiàn)了c反應(yīng)蛋白能夠在血液循環(huán)系統(tǒng)中廣泛結(jié)合多種革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌表面的多糖莢膜結(jié)構(gòu)，被c反應(yīng)蛋白識別的細(xì)菌會快速從血液中移送到肝臟巨噬細(xì)胞-枯否細(xì)胞表面，進(jìn)而在肝臟中被快速吞噬清除，由此有效清除血液中入侵的病原體。

33、2、c反應(yīng)蛋白具有識別和清除多種革蘭氏陽性和革蘭氏陰性致病菌的廣譜抗菌功能。

34、3、在c反應(yīng)蛋白缺陷的個體中，注射重組c反應(yīng)蛋白能夠使其獲得抗菌免疫保護(hù)。

技術(shù)特征：

1.c反應(yīng)蛋白在制備用于預(yù)防和/或治療感染的產(chǎn)品中的用途。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其中，所述c反應(yīng)蛋白選自如下(i)-(iv)組成的組中的任一項(xiàng)：

3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的用途，其中，所述c反應(yīng)蛋白識別并結(jié)合細(xì)菌的表面莢膜，將該細(xì)菌特異性富集至肝臟巨噬細(xì)胞。

4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的用途，其中，所述感染包括細(xì)菌感染；

5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的用途，其中，所述有莢膜的細(xì)菌包括肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、肺炎克雷伯菌或豬鏈球菌；

6.根據(jù)權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)所述的用途，其中，所述預(yù)防和/或治療感染包括預(yù)防和/或治療感染性疾病和/或與感染相關(guān)的疾病和/或征狀；

7.根據(jù)權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)所述的用途，其中，所述感染是受試者中的感染。

8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的用途，其中，所述受試者是人或非人動物。

9.根據(jù)權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)所述的用途，其中，所述產(chǎn)品為藥物組合物、藥盒、試劑或試劑盒。

10.一種組合物，其包含c反應(yīng)蛋白；

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明公開了C反應(yīng)蛋白抗感染的用途。本發(fā)明提供了C反應(yīng)蛋白在制備用于預(yù)防和/或治療感染的產(chǎn)品中的用途。本發(fā)明創(chuàng)造性地發(fā)現(xiàn)了C反應(yīng)蛋白能夠在血液循環(huán)系統(tǒng)中廣泛結(jié)合多種革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌表面的多糖莢膜結(jié)構(gòu)，C反應(yīng)蛋白標(biāo)記的細(xì)菌被快速從血液中移送到肝臟巨噬細(xì)胞?枯否細(xì)胞表面，進(jìn)而在肝臟中被快速吞噬清除，由此有效清除血液中入侵的病原體。C反應(yīng)蛋白具有識別和清除多種革蘭氏陽性和革蘭氏陰性致病菌的廣譜抗菌功能。在C反應(yīng)蛋白缺陷的個體中，注射重組C反應(yīng)蛋白能夠使其獲得抗菌免疫保護(hù)。

技術(shù)研發(fā)人員：張敬仁,胡姣,陳丹鈺,朱夢然
受保護(hù)的技術(shù)使用者：清華大學(xué)
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2024/12/19