本發(fā)明涉及一種枳殼黃酮類化合物的應用，屬于醫(yī)藥領域。

背景技術：

1、膿毒癥心肌病(sepsis?cardio?myopathy,scm)是膿毒癥引起的常見的并發(fā)癥之一，導致可逆性的左心室收縮功能障礙，引起心輸出量下降、休克、左心室擴張伴或不伴有右心衰竭，使膿毒癥患者死亡率增加至70％～90％，是膿毒癥患者主要死亡原因之一。近年來在中醫(yī)理論指導及現(xiàn)代藥物研究方法的不斷更新下，中藥通過清熱解毒、扶正固本、攻下通里等機制在膿毒癥及其相關并發(fā)癥方面的治療取得了顯著成果。

2、柑橘屬(citrus)屬于蕓香科的柑橘亞科，其屬內(nèi)常見中藥材陳皮、枳實、枳殼、化橘紅等是臨床常用的理氣類中藥，根據(jù)中醫(yī)辯證理論，蕓香科植物酸橙(citrus?aurantiuml.)及其栽培變種的干燥未成熟果實枳殼作為化痰理氣之要藥可用于治療膿毒癥心肌損傷。國內(nèi)外研究枳殼的主要成分為黃酮、生物堿、香豆素、揮發(fā)油等化學成分，黃酮作為其主要成分，既往的研究證實黃酮具有抗腫瘤、抗炎、抗氧化等藥理活性作用。但是枳殼的主要治療成分黃酮中何種中藥單體具有主要作用目前尚不明確。膿毒癥心肌病患者在膿毒血癥的基礎上除了心肌損傷，常合并其他臟器功能障礙，為減少無效成分或有效成分不強的藥物對各靶器官造成的繼發(fā)損傷，對治療中的常用中藥進行分離與篩選，尋找枳殼中對膿毒癥心肌損傷治療作用的關鍵黃酮類中藥單體，為枳殼及其黃酮類主要成分防治膿毒癥心肌損傷提供科學證據(jù)具有較大的臨床及轉(zhuǎn)化意義。

技術實現(xiàn)思路

1、發(fā)明目的：本發(fā)明的目的是提供了一種枳殼黃酮類化合物或其生理上可接受的鹽在制備抗炎和/或治療與乳酸脫氫酶釋放相關疾病的藥物中的應用。

2、技術方案：本發(fā)明提供了一種枳殼黃酮類化合物或其生理上可接受的鹽在制備抗炎和/或治療與乳酸脫氫酶釋放相關疾病的藥物中的應用，所述枳殼黃酮類化合物結構式如式i所示：

3、

4、其中，r1選自甲氧基、氫、乙氧基或羥基；r2選自甲氧基、氫、乙氧基或羥基；r3選自甲氧基、氫、乙氧基或羥基；r4選自甲氧基、氫、乙氧基或羥基；r5選自甲氧基、氫、乙氧基或羥基；r6選自甲氧基、氫、乙氧基或羥基；c2-c3鍵為雙鍵或飽和鍵。

5、進一步地，所述枳殼黃酮類化合物選自異野櫻素、芹菜素、川陳皮素、桔皮素或異橙黃酮。

6、進一步地，所述與乳酸脫氫酶釋放相關疾病包括膿毒癥心肌損傷。

7、進一步地，所述藥物還包括其他藥學上可接受的輔料。

8、進一步地，枳殼黃酮類化合物或其生理上可接受的鹽的濃度為10～50μm/l。

9、進一步地，枳殼黃酮類化合物或其生理上可接受的鹽的濃度為10～25μm/l。

10、進一步地，所述枳殼黃酮類化合物通過以下提取方法得到：

11、(1)將枳殼粉碎，使用有機溶劑提取，回收溶劑后得到提取物；

12、(2)將提取物經(jīng)過硅膠柱色譜柱分離得到4個組分，所用流動相為二氯甲烷-甲醇100:1-:1；

13、(3)將組分1～3分別經(jīng)硅膠柱色譜柱分離、凝膠柱色譜層析分離純化或重結晶后即得枳殼黃酮類化合物；

14、硅膠柱色譜柱分離所用流動相為石油醚-乙酸乙酯10:1-1:5。

15、進一步地，步驟(3)中將步驟(2)得到的組分1經(jīng)硅膠柱色譜柱分離后得到3個亞組分，將第2個亞組分經(jīng)過凝膠柱色譜純化后得到異野櫻素，純化所用流動相為二氯甲烷-甲醇。

16、進一步地，步驟(3)中將步驟(2)得到的組分2經(jīng)硅膠柱色譜柱分離后得到6個亞組分，將第2個亞組分使用石油醚-乙酸乙酯溶解，重結晶得到芹菜素。

17、進一步地，將第4個亞組分再次經(jīng)硅膠柱色譜柱分離，進一步得到3個亞組分，將其中的第2個亞組分經(jīng)凝膠柱色譜純化后得到川陳皮素。

18、進一步地，步驟(3)中將步驟(2)得到的組分3經(jīng)硅膠柱色譜柱分離純化后，將流動相石油醚-乙酸乙酯3:1洗脫得到的組分析出得到桔皮素。

19、進一步地，步驟(3)中將步驟(2)得到的組分3經(jīng)硅膠柱色譜柱分離純化后，將流動相石油醚-乙酸乙酯2:1洗脫得到的組分析出得到異橙黃酮。

20、有益效果：與現(xiàn)有技術相比，本發(fā)明具有如下突出的顯著優(yōu)點：本發(fā)明明確了在枳殼源黃酮類化合物中，異野櫻素、芹菜素、川陳皮素、桔皮素和異橙黃酮可以顯著抑制lps誘導的hl-1細胞中的ldh釋放，表明上述化合物對膿毒癥心肌細胞損傷起到了保護作用，可以作為抗膿毒癥心肌損傷藥物先導化合物。

技術特征：

1.一種枳殼黃酮類化合物或其生理上可接受的鹽在制備抗炎和/或治療與乳酸脫氫酶釋放相關疾病的藥物中的應用，其特征在于，所述枳殼黃酮類化合物結構式如式i所示：

2.根據(jù)權利要求1所述的應用，其特征在于，所述枳殼黃酮類化合物選自異野櫻素、芹菜素、川陳皮素、桔皮素或異橙黃酮。

3.根據(jù)權利要求1所述的應用，其特征在于，所述與乳酸脫氫酶釋放相關疾病包括膿毒癥心肌損傷。

4.根據(jù)權利要求1所述的應用，其特征在于，所述藥物還包括其他藥學上可接受的輔料。

5.根據(jù)權利要求1所述的應用，其特征在于，所述枳殼黃酮類化合物通過以下提取方法得到：

6.根據(jù)權利要求5所述的應用，其特征在于，步驟(3)中將步驟(2)得到的組分1經(jīng)硅膠柱色譜柱分離后得到3個亞組分，將第2個亞組分經(jīng)過凝膠柱色譜純化后得到異野櫻素，純化所用流動相為二氯甲烷-甲醇。

7.根據(jù)權利要求5所述的應用，其特征在于，步驟(3)中將步驟(2)得到的組分2經(jīng)硅膠柱色譜柱分離后得到6個亞組分，將第2個亞組分使用石油醚-乙酸乙酯溶解，重結晶得到芹菜素。

8.根據(jù)權利要求7所述的應用，其特征在于，將第4個亞組分再次經(jīng)硅膠柱色譜柱分離，進一步得到3個亞組分，將其中的第2個亞組分經(jīng)凝膠柱色譜純化后得到川陳皮素。

9.根據(jù)權利要求5所述的應用，其特征在于，步驟(3)中將步驟(2)得到的組分3經(jīng)硅膠柱色譜柱分離純化后，將流動相石油醚-乙酸乙酯3:1洗脫得到的組分析出得到桔皮素。

10.根據(jù)權利要求5所述的應用，其特征在于，步驟(3)中將步驟(2)得到的組分3經(jīng)硅膠柱色譜柱分離純化后，將流動相石油醚-乙酸乙酯2:1洗脫得到的組分析出得到異橙黃酮。

技術總結
本發(fā)明公開了一種枳殼黃酮類化合物的應用，具體為一種枳殼黃酮類化合物或其生理上可接受的鹽在制備抗炎和/或治療與乳酸脫氫酶釋放相關疾病的藥物中的應用，所述枳殼黃酮類化合物結構式如式I所示，其中，R<subgt;1</subgt;選自甲氧基、氫、乙氧基或羥基；R<subgt;2</subgt;選自甲氧基、氫、乙氧基或羥基；R<subgt;3</subgt;選自甲氧基、氫、乙氧基或羥基；R<subgt;4</subgt;選自甲氧基、氫、乙氧基或羥基；R<subgt;5</subgt;選自甲氧基、氫、乙氧基或羥基；R<subgt;6</subgt;選自甲氧基、氫、乙氧基或羥基；C<subgt;2</subgt;?C<subgt;3</subgt;鍵為雙鍵或飽和鍵。本發(fā)明明確了在枳殼源黃酮類化合物中，異野櫻素櫻素、芹菜素、川陳皮素、桔皮素和異橙黃酮可以顯著抑制LPS誘導的HL?1細胞中的LDH釋放，可以作為抗膿毒癥心肌損傷藥物先導化合物。

技術研發(fā)人員：潘佳佳,陳佳歡,周瑋,凌志,陳林,沈沁浩
受保護的技術使用者：揚州大學附屬醫(yī)院（揚州市第一人民醫(yī)院）
技術研發(fā)日：
技術公布日：2024/12/19