本發(fā)明涉及生物藥領(lǐng)域，具體涉及青蒿素衍生物tpn10467和tpn10476在作為預(yù)防和治療自身免疫性疾病藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、自身免疫疾病是指機(jī)體對(duì)自身抗原發(fā)生免疫反應(yīng)而導(dǎo)致自身組織損害的疾病，而多發(fā)性硬化癥（ms）正是由于免疫細(xì)胞對(duì)神經(jīng)的損傷而導(dǎo)致發(fā)生的慢性脫髓鞘疾病，導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)的炎癥性病變，從而造成組織損傷和殘疾癥狀。eae是一種與ms具有相似的臨床、組織和病理相似性的動(dòng)物疾病模型。由于ms病人樣本不易獲取，因此eae是研究ms病理過(guò)程、發(fā)病機(jī)制的重要模型，在臨床神經(jīng)免疫學(xué)的研究中具有重要意義。cd4+t細(xì)胞在多發(fā)性硬化癥中的作用得到了廣泛研究的支持：th1和th17細(xì)胞直接參與到多發(fā)性硬化癥的病理過(guò)程中，兩類(lèi)cd4+t細(xì)胞在外周免疫系統(tǒng)激活并遷移入cns中后，所分泌的細(xì)胞因子會(huì)持續(xù)性導(dǎo)致神經(jīng)損傷。

2、作為廣泛使用的抗瘧藥物，青蒿素療法具有患者耐受性良好和價(jià)格低廉的優(yōu)點(diǎn)。除對(duì)瘧疾的良好治療效果，之前的研究表明青蒿素也具有多種抗炎免疫調(diào)節(jié)作用。青蒿素可通過(guò)抑制?t?細(xì)胞增殖與活化，抑制?b?細(xì)胞活化和抗體產(chǎn)生，增加調(diào)節(jié)性?t?細(xì)胞以及減少致炎細(xì)胞因子的釋放等多方面來(lái)實(shí)現(xiàn)抗炎免疫調(diào)節(jié)功能。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的問(wèn)題，本發(fā)明首次公開(kāi)兩種新合成的青蒿素衍生物在自身免疫性疾病的治療效果。

2、

3、體外實(shí)驗(yàn)展示了青蒿素衍生物tpn10467、tpn10476以劑量依賴(lài)性的方式降低cd4+t細(xì)胞向th1和th17細(xì)胞分化的最終比例。

4、進(jìn)一步的，eae疾病模型研究發(fā)現(xiàn)tpn10467和tpn10476灌胃給藥處理可以對(duì)eae小鼠臨床癥狀有所緩解。

5、進(jìn)一步的，同時(shí)在檢測(cè)中發(fā)現(xiàn)tpn10467處理小鼠cns中的炎性細(xì)胞總數(shù)明顯減少，脊髓損傷也有明顯減輕。

6、總結(jié)而言，本發(fā)明的工作提示tpn10467和tpn10476是治療自身免疫性疾病的潛在藥物。

7、本發(fā)明有益效果：

8、th1和th17細(xì)胞是cd4+?t細(xì)胞的關(guān)鍵促炎亞群，在多種自身免疫性疾病和炎癥的發(fā)作中發(fā)揮重要作用。本發(fā)明在體外cd4+?t細(xì)胞的分化實(shí)驗(yàn)中觀察到兩種青蒿素衍生物tpn10467和tpn10476均可以降低th1和th17細(xì)胞的分化比例，其中tpn10467抑制分化的效果比青蒿素更為優(yōu)越。多發(fā)性硬化癥（multiple?sclerosis，ms）是一類(lèi)慢性炎癥神經(jīng)退行性疾病，實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎（experimental?autoimmune?encephalomyelitis?，eae）是用于研究ms的主要疾病模型，研究已經(jīng)闡明在ms病人中神經(jīng)元軸突的損傷是行動(dòng)障礙和其他殘疾的主要原因。多發(fā)性硬化癥發(fā)病過(guò)程中th1?和th17細(xì)胞進(jìn)入cns后，和其他炎性細(xì)胞如cd8+?效應(yīng)?t?細(xì)胞建立并維持炎性環(huán)境，導(dǎo)致脫髓鞘的發(fā)生，最終神經(jīng)元功能喪失。在細(xì)胞實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，本發(fā)明選擇eae小鼠模型進(jìn)行在體實(shí)驗(yàn)的研究，在對(duì)eae小鼠的給藥治療中，本發(fā)明發(fā)現(xiàn)tpn10467和tpn10476兩種新型青蒿素衍生物對(duì)于eae的臨床表型有著較好的緩解作用，并降低了中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)部的炎性細(xì)胞浸潤(rùn)數(shù)目和脫髓鞘比例?？偠灾?，本發(fā)明的數(shù)據(jù)表明tpn10467和tpn10476可以減輕自身免疫疾病癥狀，可為自身免疫疾病治療提供新的潛在藥物選擇。

技術(shù)特征：

1.青蒿素衍生物tpn10467和tpn10476在作為預(yù)防和治療自身免疫性疾病藥物中的應(yīng)用，其特征在于，青蒿素衍生物tpn10467、tpn10476以劑量依賴(lài)性的方式降低cd4+?t細(xì)胞向th1和th17細(xì)胞分化的最終比例。

2.如權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于，tpn10467和tpn10476灌胃給藥處理可以緩解eae小鼠臨床癥狀。

3.如權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于，?tpn10467可減少小鼠cns中炎性細(xì)胞總數(shù)，減輕脊髓損傷。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明涉及生物藥領(lǐng)域，具體涉及青蒿素衍生物TPN10467和TPN10476在作為預(yù)防和治療自身免疫性疾病藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明在體外CD4+T細(xì)胞的分化實(shí)驗(yàn)中觀察到兩種青蒿素衍生物TPN10467和TPN10476均可以降低Th1和Th17細(xì)胞的分化比例，其中TPN10467抑制分化的效果比青蒿素更為優(yōu)越。本發(fā)明選擇EAE小鼠模型進(jìn)行在體實(shí)驗(yàn)的研究，在對(duì)EAE小鼠的給藥治療中，本發(fā)明發(fā)現(xiàn)TPN10467和TPN10476兩種新型青蒿素衍生物對(duì)于EAE的臨床表型有著較好的緩解作用，并降低了中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)部的炎性細(xì)胞浸潤(rùn)數(shù)目和脫髓鞘比例?？偠灾景l(fā)明的數(shù)據(jù)表明TPN10467和TPN10476可以減輕自身免疫疾病癥狀，可為自身免疫疾病治療提供新的潛在藥物選擇。

技術(shù)研發(fā)人員：杜昌升,韓三省
受保護(hù)的技術(shù)使用者：同濟(jì)大學(xué)
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2024/12/19