本發(fā)明涉及生物醫(yī)藥,具體涉及mir-186-5p在制備預(yù)防和/或治療藥物性肝損傷的藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù):
1、藥物性肝損傷(drug-induced?liver?injury,dili)是重要的藥物不良反應(yīng),嚴(yán)重者可導(dǎo)致急性肝衰竭甚至死亡。對(duì)乙酰氨基酚(apap)是一種廣泛應(yīng)用的解熱鎮(zhèn)痛藥物,apap服用過(guò)量是世界范圍內(nèi)引起藥物性急性肝衰竭(acute?liver?failure,alf)最常見的原因之一。apap服用過(guò)量時(shí),導(dǎo)致葡萄糖醛酸化和硫酸化飽和,通過(guò)細(xì)胞色素c代謝為非活性化合物n-乙酰-p-苯醌亞胺(n-acetyl-p-benzoquinone?imine,napqi)。在生理?xiàng)l件下,napqi可以和通過(guò)與還原型谷胱甘肽結(jié)合,阻止napoi靶向線粒體,但是過(guò)量的napqi耗盡細(xì)胞內(nèi)的谷胱甘肽,然后與蛋白質(zhì)等生物大分子結(jié)合,發(fā)揮毒性作用,誘導(dǎo)線粒體損傷,引起肝細(xì)胞壞死,激活炎癥反應(yīng),最終導(dǎo)致急性肝損傷(acute?liver?injury,ali)。此外,apap誘導(dǎo)肝臟毒性的重要機(jī)制是線粒體通透性轉(zhuǎn)換(mitochondrial?permeabilitytransition,mpt)。除了apap誘導(dǎo)的肝細(xì)胞毒性作用外,藥物性肝損傷期間肝細(xì)胞壞死的發(fā)生可進(jìn)一步募集中性粒細(xì)胞,激活炎癥反應(yīng)。越來(lái)越多的數(shù)據(jù)表明,肝臟內(nèi)炎癥反應(yīng)激活是肝細(xì)胞損傷進(jìn)一步發(fā)展的重要因素,尤其是,肝臟損傷部位能迅速招募到中性粒細(xì)胞并介導(dǎo)肝內(nèi)級(jí)聯(lián)炎癥作用。有研究表明中性粒細(xì)胞可以介導(dǎo)dili惡化,并且中性粒細(xì)胞被觀察到有細(xì)胞毒性作用,在其他無(wú)菌條件下可加劇炎癥,例如肝缺血-再灌注損傷和阻塞性膽汁淤積等相關(guān)的炎癥。另一項(xiàng)研究表明,活化的中性粒細(xì)胞傾向于向損傷部位遷移,并通過(guò)形成中性粒細(xì)胞胞外陷阱(net)參與炎癥過(guò)程,抑制中性粒細(xì)胞外捕獲網(wǎng)緩解了apap誘導(dǎo)的過(guò)度ali。過(guò)多的中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)肝組織可引起嚴(yán)重的炎癥和壞死。
2、目前,治療藥物性肝損傷有兩種治療方案,早期治療以抗氧化劑n-乙酰半胱氨酸(nac)為主,nac是臨床標(biāo)準(zhǔn)治療藥物,治療窗口較窄,apap過(guò)量后8-10小時(shí)內(nèi)使用nac的效果最好。它可以促進(jìn)體內(nèi)谷胱甘肽(gsh)的合成,消耗napqi并減少由藥物引起的肝損傷。但是由于急性dili的臨床表現(xiàn)多無(wú)特異性,潛伏期差異大,1天至數(shù)月不等。多數(shù)患者無(wú)明顯癥狀,因此大部分患者都錯(cuò)過(guò)了最佳治療時(shí)間。當(dāng)肝損傷發(fā)展為肝功能衰竭時(shí),唯一有效的治療方法是肝臟移植,盡管目前肝臟移植的比例有所提高,但是大多數(shù)罹患危及生命的肝臟疾病的患者無(wú)法獲得肝移植,并且肝臟移植存在供肝缺乏、移植后排斥反應(yīng)以及費(fèi)用昂貴等問(wèn)題。因此,亟待研究尋找新的治療方案。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
1、本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)的不足之處而提供一種mir-186-5p在制備預(yù)防和/或治療藥物性肝損傷的藥物中的應(yīng)用。
2、為實(shí)現(xiàn)上述目的,本發(fā)明采取的技術(shù)方案如下:
3、第一方面,本發(fā)明將mir-186-5p在制備預(yù)防和/或治療藥物性肝損傷的藥物中應(yīng)用。
4、第二方面,本發(fā)明將mir-186-5p模擬物在制備預(yù)防和/或治療藥物性肝損傷的藥物中應(yīng)用。
5、第三方面,本發(fā)明將mir-186-5p激動(dòng)劑在制備預(yù)防和/或治療藥物性肝損傷的藥物中應(yīng)用。
6、本發(fā)明發(fā)現(xiàn)mir-186-5p可以作為治療dili的靶點(diǎn),mir-186-5p、mir-186-5p模擬物或mir-186-5p激動(dòng)劑能夠減少中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)減輕肝細(xì)胞損傷,能夠改善肝功能異常、抑制肝組織中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)和肝組織病理結(jié)構(gòu)的改變,還可以減少肝組織中的細(xì)胞凋亡。
7、作為本發(fā)明所述的應(yīng)用的優(yōu)選實(shí)施方式,所述藥物性肝損傷包括解熱鎮(zhèn)痛藥物起的藥物性急性肝衰竭。
8、作為本發(fā)明所述的應(yīng)用的進(jìn)一步優(yōu)選實(shí)施方式,所述解熱鎮(zhèn)痛藥包括對(duì)乙酰氨基酚。
9、作為本發(fā)明所述的應(yīng)用的優(yōu)選實(shí)施方式,所述mir-186-5p、mir-186-5p模擬物或mir-186-5p激動(dòng)劑的劑使用量為2nmol/(2g-2.2g)。
10、第四方面,本發(fā)明提供了一種預(yù)防和/或治療藥物性肝損傷的制劑,包括mir-186-5p、mir-186-5p模擬物、mir-186-5p激動(dòng)劑中的至少一種。
11、作為本發(fā)明所述的制劑的優(yōu)選實(shí)施方式,還包括至少一種食品或藥學(xué)上可接受的輔料。
12、作為本發(fā)明所述的制劑的優(yōu)選實(shí)施方式,所述制劑的劑型為膠囊劑、片劑、口服制劑、微囊制劑、注射劑、栓劑、噴霧劑、軟膏劑、凝膠劑、溶液劑、粉劑、洗劑、酊劑、油劑、乳膏劑、氣霧劑中的至少一種。
13、作為本發(fā)明所述的制劑的優(yōu)選實(shí)施方式,所述制劑的施用方式包括靜脈注射、肌肉注射、皮下注射、腹腔注射中的至少一種。
14、與現(xiàn)有技術(shù)相比,本發(fā)明的有益效果為:
15、本發(fā)明首次在細(xì)胞水平驗(yàn)證轉(zhuǎn)染mir-186-5p?mimic能夠減輕對(duì)乙酰氨基酚(apap)誘導(dǎo)的肝細(xì)胞凋亡,抑制趨化因子cxcl1表達(dá)水平,在小鼠實(shí)驗(yàn)中證實(shí)靜脈輸注mir-186-5p的激動(dòng)劑agomir-186-5p能夠減輕apap誘導(dǎo)的藥物性肝損傷程度,減少肝細(xì)胞損傷區(qū)域,降低肝功能血清酶學(xué)alt和ast水平變化。agomir-186-5p減少肝組織中cxcl1表達(dá)水平減輕中性粒細(xì)胞的浸潤(rùn),從而降低藥物誘導(dǎo)的肝細(xì)胞損傷。
1.mir-186-5p在制備預(yù)防和/或治療藥物性肝損傷的藥物中的應(yīng)用。
2.mir-186-5p模擬物在制備預(yù)防和/或治療藥物性肝損傷的藥物中的應(yīng)用。
3.mir-186-5p激動(dòng)劑在制備預(yù)防和/或治療藥物性肝損傷的藥物中的應(yīng)用。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的應(yīng)用,其特征在于,所述藥物性肝損傷包括解熱鎮(zhèn)痛藥物起的藥物性急性肝衰竭。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的應(yīng)用,其特征在于,所述解熱鎮(zhèn)痛藥包括對(duì)乙酰氨基酚。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的應(yīng)用,所述mir-186-5p、mir-186-5p模擬物或mir-186-5p激動(dòng)劑的使用劑量為2nmol/(2g-2.2g)。
7.一種預(yù)防和/或治療藥物性肝損傷的制劑,其特征在于,包括mir-186-5p、mir-186-5p模擬物、mir-186-5p激動(dòng)劑中的至少一種。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的制劑,其特征在于,還包括至少一種食品或藥學(xué)上可接受的輔料。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的制劑,其特征在于,所述制劑的劑型為膠囊劑、片劑、口服制劑、微囊制劑、注射劑、栓劑、噴霧劑、軟膏劑、凝膠劑、溶液劑、粉劑、洗劑、酊劑、油劑、乳膏劑、氣霧劑中的至少一種。
10.根據(jù)權(quán)利要求7所述的制劑,其特征在于,所述制劑的施用方式包括靜脈注射、肌肉注射、皮下注射、腹腔注射中的至少一種。