本申請(qǐng)涉及神經(jīng)降壓素受體1(ntsr1)抑制劑的新用途；具體地，涉及ntsr1抑制劑在制備治療或預(yù)防慢性鼻竇炎、鼻息肉藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、慢性鼻竇炎(chronic?rhinosinusitis，crs)是指鼻腔和鼻竇黏膜的慢性炎癥，病程超過(guò)12周。crs是一種異質(zhì)性疾。epos2012根據(jù)有無(wú)鼻息肉形成，將crs分為伴有鼻息肉的慢性鼻竇炎(chronic?rhinosinusitis?withnasalpolyps，crswnp)和不伴有鼻息肉的慢性鼻竇炎(chronic?rhinosinusitis?without?nasalpolyps，crssnp)兩種類型。crswnp因?yàn)榧膊“Y狀更嚴(yán)重、手術(shù)后復(fù)發(fā)率更高，是臨床研究的重點(diǎn)。盡管目前crswnp的發(fā)病機(jī)制尚未闡明，但已經(jīng)認(rèn)識(shí)到crs不是一種單純的疾病，而是多種因素共同作用下的有多種表現(xiàn)的異質(zhì)性疾病。

2、神經(jīng)降壓素(neurotensin,nts)是一種廣泛存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)(cns)及外周神經(jīng)系統(tǒng)(如胃腸道)的腦腸肽，它非均勻分布于腦組織的神經(jīng)細(xì)胞、纖維和末梢，并且能夠內(nèi)分泌和旁分泌作用于多種器官。這種肽是由美國(guó)生理學(xué)家carraway和leeman首次于1973年從牛下丘腦中分離得到的。由于這種肽最先是在大腦發(fā)現(xiàn)并與神經(jīng)元關(guān)系緊密，并且向預(yù)先接受麻醉的大鼠表皮血管局部給藥后，能夠引起其血管擴(kuò)張而導(dǎo)致血壓降低，故命名為神經(jīng)降壓素，又名神經(jīng)緊張素。nts是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的一種神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)調(diào)節(jié)物，同時(shí)還是外周組織(主要是胃腸道)的一種局部激素。最近有文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，研究者通過(guò)高通量測(cè)序等手段首次揭示了nts在嗜酸性伴有鼻息肉的慢性鼻竇炎組織樣本中高表達(dá)。那么，nts為何能在嗜酸性慢性鼻竇炎中高豐度表達(dá)，它是否在crswnp發(fā)病中具有重要調(diào)控作用。

3、關(guān)于慢性鼻竇炎發(fā)病機(jī)制的研究很多，但仍未完全闡明。近年來(lái)研究熱點(diǎn)集中于組織重塑，組織重塑會(huì)改變靶器官的組織結(jié)構(gòu)，引起不可逆性損傷，給鼻竇炎的治療帶來(lái)困難。crs組織重塑的關(guān)鍵在于黏膜下基質(zhì)的異常沉積。而細(xì)胞外基質(zhì)(extracellularmatrixc,ecm)則主要由基質(zhì)金屬蛋白酶降解，肌成纖維細(xì)胞合成，當(dāng)降解和合成絮亂時(shí)，可使ecm過(guò)多的沉積于黏膜下，從而引起組織結(jié)構(gòu)改變。上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(emt)指極化的上皮細(xì)胞發(fā)生一系列生物化學(xué)改變從而獲得間質(zhì)細(xì)胞表型的生物過(guò)程。該過(guò)程是一個(gè)損傷修復(fù)和組織重塑的良性過(guò)程，但是過(guò)度就導(dǎo)致病理性的后果。已有研究報(bào)道鼻黏膜emt在慢性鼻竇炎黏膜重塑中具有重要作用，參與慢性鼻-鼻竇炎的發(fā)生與發(fā)展。

4、為了進(jìn)一步研究ntsr1信號(hào)通路調(diào)控慢性鼻竇炎emt發(fā)生的機(jī)制，本申請(qǐng)首次揭示了伴有鼻息肉的慢性鼻-鼻竇炎中wnt通路處于活化狀態(tài)，發(fā)現(xiàn)nts與wnt間存在相互調(diào)控作用：同時(shí)發(fā)現(xiàn)neurotensin(nts)的啟動(dòng)子區(qū)含有轉(zhuǎn)錄復(fù)合物β-catenin/tcf(t?cellfactor，tcf)的結(jié)合位點(diǎn)。利用wnt信號(hào)通路的激動(dòng)劑wnt3a或抑制劑則能明顯增加或抑制腫瘤細(xì)胞nts的分泌，從而認(rèn)為wnt/β-catenin信號(hào)通路在調(diào)控上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化發(fā)生以及鼻竇炎發(fā)生中具有重要作用。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本申請(qǐng)首次發(fā)現(xiàn)ntsr1抑制劑sr48692能夠用于慢性鼻竇炎的治療。實(shí)驗(yàn)證明，sr48692通過(guò)抑制wnt3a/β-catenin信號(hào)通路發(fā)揮作用，從而抑制鼻粘膜組織上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化進(jìn)程，改善慢性鼻竇炎的發(fā)生和發(fā)展。

2、本申請(qǐng)的第一方面，在于提供一種神經(jīng)降壓素受體1抑制劑在制備用于預(yù)防或治療慢性鼻竇炎的藥物或藥物組合物中的應(yīng)用。

3、進(jìn)一步地，所述神經(jīng)降壓素受體1抑制劑為sr48692(cas?no.146362-70-1)或其互變異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、酯、多晶型物、互變異構(gòu)體、外消旋物、對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體或其混合物的形式；

4、具體地，所述sr48692的化學(xué)名稱為

5、2-[[[1-(7-chloro-4-quinolinyl)-5-(2,6-dimethoxyphenyl)-1h-pyrazol-3-yl]carbonyl]amino]-tricycl?o[3.3.1.13,7]decane-2-carboxylicacid，化學(xué)式參見(jiàn)式i：

6、

7、在一些實(shí)施例中，慢性鼻竇炎是伴鼻息肉的慢性鼻竇炎(crswnp)。

8、進(jìn)一步地，將所述sr48692通過(guò)口服、注射或吸入的方式給予患者；

9、優(yōu)選地，將所述sr48692通過(guò)腹膜內(nèi)注射給藥。

10、進(jìn)一步地，所述sr48692的施用劑量為1-100mg/kg體重，每周給藥一次或兩次；

11、優(yōu)選地，所述sr48692的施用劑量為10mg/kg體重，每周給藥一次；

12、進(jìn)一步地，所述sr48692的施用對(duì)象為脊椎動(dòng)物，如哺乳動(dòng)物；

13、進(jìn)一步地，所述哺乳動(dòng)物包括小鼠、大鼠、兔、貓、狗、豬、綿羊、馬、非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物(例如，獼猴、黑猩猩)；

14、優(yōu)選地，所述哺乳動(dòng)物為小鼠。

15、本申請(qǐng)的第二方面，在于提供一種用于預(yù)防或治療慢性鼻竇炎的藥物組合物。

16、進(jìn)一步地，所述藥物組合物中包含所述sr48692，所述sr48692與至少一種抗炎藥物聯(lián)合使用；

17、進(jìn)一步地，所述慢性鼻竇炎為伴有鼻息肉的慢性鼻竇炎，所述抗炎藥物為地塞米松。

18、進(jìn)一步地，所述藥物組合物的施用方式為腹膜內(nèi)注射給藥。

19、在一些實(shí)施例中，所述藥物組合物呈固體形式，如適于重構(gòu)的凍干粉末、液體溶液、懸浮液、乳劑、片劑、丸劑、膠囊劑、持續(xù)釋放調(diào)配物或粉末。在一些實(shí)施例中，可以使用遞送媒劑，如脂質(zhì)體、納米膠囊、微粒、微球、脂質(zhì)顆粒、囊泡等。

20、與現(xiàn)有技術(shù)比，本申請(qǐng)具有以下技術(shù)效果：

21、本申請(qǐng)創(chuàng)新性地證實(shí)了ntsr1抑制劑sr48692在治療慢性鼻竇炎(crs)，尤其是伴有鼻息肉的慢性鼻竇炎(crswnp)方面的效果。sr48692通過(guò)靶向抑制wnt3a/β-catenin信號(hào)通路，有效減少了細(xì)胞外基質(zhì)(ecm)的異常沉積，并顯著抑制了上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(emt)過(guò)程。emt的抑制對(duì)于減輕黏膜下基質(zhì)的異常沉積、改善組織重塑具有關(guān)鍵作用。

22、鑒于crswnp的手術(shù)后復(fù)發(fā)率較高，本申請(qǐng)?zhí)岢龅膕r48692可通過(guò)其獨(dú)特的作用機(jī)制降低伴有鼻息肉的慢性鼻竇炎的復(fù)發(fā)率，為該病的治療提供一個(gè)潛在靶點(diǎn)。尤其是對(duì)于傳統(tǒng)治療方法反應(yīng)不佳的crswnp患者，sr48692可以實(shí)現(xiàn)更持久的治療效果。

技術(shù)特征：

1.一種神經(jīng)降壓素受體1抑制劑在制備用于預(yù)防或治療慢性鼻竇炎的藥物或藥物組合物中的應(yīng)用，其特征在于，所述神經(jīng)降壓素受體1抑制劑為sr48692或其互變異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、酯、多晶型物、互變異構(gòu)體、外消旋物、對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體或其混合物的形式；所述sr48692的化學(xué)式參見(jiàn)式i。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于，所述慢性鼻竇炎為伴有鼻息肉的慢性鼻竇炎。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于，將所述sr48692通過(guò)口服、注射或吸入的方式給予受試者；優(yōu)選地，將所述sr48692通過(guò)腹膜內(nèi)注射給藥。

4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的應(yīng)用，其特征在于，所述sr48692的施用劑量為1-100mg/kg體重，每周給藥一次或兩次。

5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的應(yīng)用，其特征在于，所述sr48692的施用劑量為10mg/kg體重，每周給藥一次。

6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的應(yīng)用，其特征在于，所述sr48692的施用對(duì)象為哺乳動(dòng)物，所述哺乳動(dòng)物包括小鼠、大鼠、兔、貓、狗、豬、綿羊、馬或非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物。

7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的應(yīng)用，其特征在于，所述sr48692的施用對(duì)象為小鼠。

8.一種用于預(yù)防或治療慢性鼻竇炎的藥物組合物，其特征在于，所述藥物或藥物組合物中包含如權(quán)利要求1所述的sr48692，所述sr48692與至少一種抗炎藥物聯(lián)合使用；優(yōu)選地，所述抗炎藥物為地塞米松。

9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的藥物組合物，其特征在于，所述慢性鼻竇炎為伴有鼻息肉的慢性鼻竇炎。

10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物的施用方式為腹膜內(nèi)注射給藥。

技術(shù)總結(jié)
本申請(qǐng)涉及NTSR1抑制劑SR48692在治療慢性鼻竇炎(CRS)中的應(yīng)用，特別是在治療伴有鼻息肉的慢性鼻竇炎(CRSwNP)中的應(yīng)用。慢性鼻竇炎是一種長(zhǎng)期炎癥性疾病，分為有鼻息肉和無(wú)鼻息肉兩種類型。SR48692通過(guò)抑制Wnt3a/β?catenin信號(hào)通路，減少細(xì)胞外基質(zhì)異常沉積，抑制上皮?間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)，從而改善黏膜組織重塑。與傳統(tǒng)治療方法相比，SR48692能降低CRSwNP的復(fù)發(fā)率，為難以治療的CRSwNP患者提供了新的治療靶點(diǎn)，實(shí)現(xiàn)更持久的治療效果。

技術(shù)研發(fā)人員：王旭,朱曉燕,郭清華,吳玉潔,王濤,楊明,伏飛達(dá),劉坷,楊旻,張?zhí)?br/>受保護(hù)的技術(shù)使用者：南京市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2024/12/10