本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥，具體涉及阿格拉賓在預防、緩解或/和治療膿毒癥心肌病中的應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、膿毒癥的特點是由病原微生物產(chǎn)生的毒素引起的多器官功能衰竭。膿毒癥誘導的心肌病，又稱膿毒癥心肌?。╯epsis-induced?cardiomyopathy，sic）是指膿毒癥合并心血管功能障礙，其表現(xiàn)為對嚴重感染的失控炎癥反應(yīng)和隨后的級聯(lián)炎癥反應(yīng)的心臟收縮功能障礙和心肌抑制，膿毒癥性心肌病占所有膿毒癥并發(fā)癥的18-65%，引起的心肌病（心臟收縮功能損害）的死亡率為80%。sic發(fā)病機制未完全明確，目前認為是多因素致病，主要涉及心肌抑制因子、炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、線粒體功能障礙等多個方面。其中，心肌抑制因子通過抑制心肌收縮力、降低心輸出量等作用導致心肌功能障礙、炎癥反應(yīng)則通過激活多種炎癥介質(zhì)和細胞因子對心肌細胞造成直接損傷、氧化應(yīng)激和線粒體功能障礙則進一步加劇了心肌細胞的損傷和凋亡。目前sic高危因素主要包括：年齡、基礎(chǔ)心臟病、感染嚴重程度、全身炎癥反應(yīng)程度等，sic的嚴重程度與膿毒癥患者的預后密切相關(guān)。

2、膿毒癥心肌病的臨床表現(xiàn)多樣，輕者可無明顯癥狀，重者可出現(xiàn)心力衰竭、心律失常等嚴重并發(fā)癥。目前，膿毒癥心肌病的診斷主要依據(jù)患者的臨床表現(xiàn)、心電圖檢查、實驗室檢查等。關(guān)于sic的治療方式主要包括積極的抗感染、適當?shù)囊后w復蘇和有效的器官功能支持，治療措施包括使用收縮血管藥物、正性肌力藥（例如多巴酚丁胺、米力農(nóng)、左西孟且）、頻率控制（β受體阻滯藥物、伊伐布雷定）、他汀類藥物、免疫治療以及機械循環(huán)支持等。盡管在及時診斷和有效治療方面取得了治療進展，膿毒癥和膿毒癥心肌病仍然是死亡的主要原因，然而到目前為止，本領(lǐng)域還沒有一種療效明確、副作用小的特異性治療藥物?，F(xiàn)有的關(guān)于sic藥物治療指南僅僅停留在專家經(jīng)驗的層面，缺乏高質(zhì)量的臨床數(shù)據(jù)，沒有明確證據(jù)提示可以抑制sic的發(fā)生發(fā)展。因此本領(lǐng)域迫切需要開發(fā)新的用于預防膿毒癥心肌病發(fā)生或延緩其進展的藥物。

3、隨著醫(yī)藥衛(wèi)生事業(yè)的進步，sic的治療策略不斷優(yōu)化，但其病因與具體發(fā)病機制仍不明確。目前大部分研究認為sic的發(fā)病機制主要與以下幾個方面有關(guān)：（1）遺傳學方面：遺傳基因構(gòu)成決定了機體對嚴重感染性疾病的易感性與抵抗力。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，人類tlr4基因至少有2種基因多態(tài)性：asp299gly（299位天門冬氨酸與甘氨酸的置換）和thr399ile（399位蘇氨酸與異亮氨酸的置換）這種基因多態(tài)性與膿毒癥患者易感性密切相關(guān)可能為感染患者是否發(fā)生膿毒癥的危險因素。（2）炎癥：炎癥的發(fā)生在sic的發(fā)生發(fā)展中起著至關(guān)重要的作用。sic的病理生理過程被認為是急性失控的炎癥反應(yīng)和隨后的級聯(lián)炎癥反應(yīng)。多種類型的細胞因子如tnf-α、il-1β、il-6、細胞間及血管細胞黏附分子-1（i/vcam-1）、巨噬細胞游走抑制因子（mif）、人高遷移率族蛋白b1（hmgb-1）、補體c5a、溶酶體、血小板活化因子（paf）、內(nèi)皮素-1（et-1）均參與sic的炎性反應(yīng)。（3）能量代謝障礙：在膿毒癥患者及動物模型中膿毒癥心肌受損細胞內(nèi)脂質(zhì)聚集、糖原沉積對乳酸攝取增加，對酮體、游離脂肪酸及葡萄糖攝取減少，線粒體na＋k＋-atp酶、ca2＋-atp酶活性明顯下降，線粒體超微結(jié)構(gòu)破壞，心肌細胞因能量供應(yīng)不足，心肌收縮能力顯著下降。（4）心肌細胞凋亡：心肌細胞凋亡可在炎癥、缺血缺氧、應(yīng)激等條件下觸發(fā)。已有研究證明，在膿毒癥發(fā)病過程中，clp致膿毒癥大鼠模型中凋亡的效應(yīng)器天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶-3（caspase-3）水平較正常對照組升高2倍，提示心肌細胞凋亡增加。（5）心肌腎素-血管緊張素（ras）系統(tǒng)：ras系統(tǒng)是通過血管緊張素ⅱ（angⅱ）與at1受體結(jié)合而發(fā)揮其生物學效應(yīng)，心肌ras系統(tǒng)參與心肌局部血管緊張和血流量的調(diào)節(jié)增加交感神經(jīng)末梢釋放兒茶酚胺并調(diào)節(jié)心肌收縮功能。目前越來越多的研究認為心肌ras系統(tǒng)的激活在膿毒癥心肌損害中起著極其重要的作用可能協(xié)同tnf-α等炎癥介質(zhì)共同促進心肌損傷的發(fā)生。膿毒癥心肌損傷可能是由多種綜合因素共同參與的一種病理生理過程，但上述不同機制會相互影響，形成惡性循環(huán)，促進sic的發(fā)生。

4、阿格拉賓（arglabin），又稱小白菊內(nèi)酯衍生物，分子式為c15h18o3，是一種倍半萜γ內(nèi)酯。阿格拉賓已在許多國家獲得批準進行臨床試驗，并被處方為單藥治療或與其他化療藥物聯(lián)合治療乳腺癌、肺癌和卵巢癌的抗癌藥物。除了其經(jīng)典的抗腫瘤作用外，阿格拉賓還在各種細胞類型中發(fā)揮明顯抗炎作用。例如，它可通過抑制nlrp3炎性小體發(fā)揮重要的抗炎活性。此外,阿格拉賓還抑制ifn-γ、il-2、il-1β、il-18和tnf-α等細胞因子的表達,使得巨噬細胞表型從促炎m1變成抗炎m2型。最近，阿格拉賓已被明確證明在慢性炎癥性心血管疾病如動脈粥樣硬化中具有抗炎作用。阿格拉賓的研究和藥物開發(fā)是目前國內(nèi)外研究的前沿領(lǐng)域，一系列研究表明了阿格拉賓作為藥物靶點在臨床藥物開發(fā)方面的廣泛前景，然而其在改善和治療膿毒癥心肌病的應(yīng)用尚無研究報道，迫切需要闡明阿格拉賓在膿毒癥引起的急性心臟功能障礙中的治療作用。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、針對現(xiàn)有技術(shù)中存在的問題和不足，本發(fā)明的目的旨在提供阿格拉賓在預防、緩解或/和治療膿毒癥心肌病中的應(yīng)用。

2、為實現(xiàn)發(fā)明目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案如下：

3、本發(fā)明第一方面提供了阿格拉賓在制備預防、緩解或/和治療膿毒癥心肌病的產(chǎn)品中的應(yīng)用。

4、本發(fā)明第二方面提供了阿格拉賓在制備改善膿毒癥心肌病患者心臟收縮功能的產(chǎn)品中的應(yīng)用。

5、本發(fā)明第三方面提供了阿格拉賓在制備預防、減少或/和抑制膿毒癥心肌病引起的心肌細胞凋亡的產(chǎn)品中的應(yīng)用。

6、本發(fā)明第四方面提供了阿格拉賓在制備抑制或降低膿毒癥心肌病炎癥相關(guān)蛋白表達水平的藥物中的應(yīng)用。

7、根據(jù)上述的應(yīng)用，優(yōu)選地，所述炎癥相關(guān)蛋白包括il-1β和tnf-α。

8、根據(jù)上述的應(yīng)用，優(yōu)選地，所述產(chǎn)品為藥物，所述藥物中含有阿格拉賓和藥學上可接受的輔料。

9、根據(jù)上述的應(yīng)用，優(yōu)選地，所述藥物的劑型為顆粒劑、膠囊、片劑、粉末劑、口服液或乳劑。

10、本發(fā)明第五方面提供了一種藥物，所述藥物中含有阿格拉賓和藥學上可接受的輔料，所述藥物用于預防、緩解或/和治療膿毒癥心肌病，或用于改善膿毒癥心肌病患者心臟收縮功能，或用于抑制或降低膿毒癥心肌病炎癥相關(guān)蛋白表達水平。

11、根據(jù)上述的藥物，優(yōu)選地，所述藥物的劑型為顆粒劑、膠囊、片劑、粉末劑、口服液或乳劑。

12、與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明取得的積極有益效果如下：

13、本發(fā)明首次發(fā)現(xiàn)阿格拉賓能夠改善lps誘導的小鼠膿毒癥心肌病的心臟收縮功能，減輕lps誘導的小鼠膿毒癥心肌病的心功能障礙；而且，通過細胞實驗還發(fā)現(xiàn)阿格拉賓能夠通過降低膿毒癥心肌病炎癥相關(guān)蛋白（il-1β和tnf-α）表達水平，進而抑制心肌細胞的凋亡，從而實現(xiàn)抑制膿毒癥心肌病的發(fā)生、發(fā)展和治療。

技術(shù)特征：

1.阿格拉賓在制備預防、緩解或/和治療膿毒癥心肌病的產(chǎn)品中的應(yīng)用。

2.阿格拉賓在制備改善膿毒癥心肌病患者心臟收縮功能的產(chǎn)品中的應(yīng)用。

3.阿格拉賓在制備預防、減少或/和抑制膿毒癥心肌病引起的心肌細胞凋亡的產(chǎn)品中的應(yīng)用。

4.阿格拉賓在制備抑制或降低膿毒癥心肌病炎癥相關(guān)蛋白表達水平的藥物中的應(yīng)用。

5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的應(yīng)用，其特征在于，所述炎癥相關(guān)蛋白包括il-1β和tnf-α。

6.根據(jù)權(quán)利要求1-5任一所述的應(yīng)用，其特征在于，所述產(chǎn)品為藥物，所述藥物中含有阿格拉賓和藥學上可接受的輔料。

7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的應(yīng)用，其特征在于，所述藥物的劑型為顆粒劑、膠囊、片劑、粉末劑、口服液或乳劑。

8.一種藥物，其特征在于，所述藥物中含有阿格拉賓和藥學上可接受的輔料，所述藥物用于預防、緩解或/和治療膿毒癥心肌病，或用于改善膿毒癥心肌病患者心臟收縮功能，或用于抑制或降低膿毒癥心肌病炎癥相關(guān)蛋白表達水平。

9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的藥物，其特征在于，所述藥物的劑型為顆粒劑、膠囊、片劑、粉末劑、口服液或乳劑。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及阿格拉賓在預防、緩解或/和治療膿毒癥心肌病中的應(yīng)用。本發(fā)明首次發(fā)現(xiàn)阿格拉賓能夠降低心肌細胞中炎癥相關(guān)蛋白IL?1β和TNF?α的表達水平，抑制膿毒癥心肌病引起的心肌細胞凋亡；而且，阿格拉賓能夠改善LPS誘導的膿毒癥心肌病小鼠的心臟收縮功能。因此，阿格拉賓能夠用于預防、緩解或/和膿毒癥心肌病的治療，實現(xiàn)抑制膿毒癥心肌病的發(fā)生、發(fā)展。

技術(shù)研發(fā)人員：徐龍偉,刀玲,杜優(yōu)優(yōu)
受保護的技術(shù)使用者：鄭州大學第一附屬醫(yī)院
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2024/12/10