本發(fā)明涉及炎癥性肺損傷治療藥物，特別涉及一種靶向ccr1抑制劑在治療急性呼吸系統(tǒng)炎癥疾病藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、急性呼吸窘迫綜合征(acute?respiratory?distress?syndrome，ards)是指各種肺內(nèi)和肺外致病因素如肺炎、胃內(nèi)容吸入、大面積創(chuàng)傷等所導(dǎo)致的急性彌漫性肺損傷和進(jìn)而發(fā)展的急性呼吸衰竭。它的本質(zhì)是多種炎癥細(xì)胞以及上皮/內(nèi)皮細(xì)胞及其釋放的炎癥介質(zhì)介導(dǎo)的肺部炎癥反應(yīng)。其中，中性粒細(xì)胞是最早進(jìn)行應(yīng)答的炎癥細(xì)胞。組織駐留巨噬細(xì)胞可以通過分泌趨化因子(c-x-c基序)配體1(c-x-c?motif?chemokine?ligand?1，cxcl1)、趨化因子(c-x-c基序)配體2(c-x-c?motif?chemokine?ligand?2，cxcl2)、白細(xì)胞介素-1(interleukin-1，il-1)等將中性粒細(xì)胞募集到炎癥部位。活化的中性粒細(xì)胞通過netosis途徑產(chǎn)生大量中性粒細(xì)胞胞外誘捕網(wǎng)(neutrophil?extracellular?traps，nets)，nets引起肺泡間隔水腫、肺泡出血及肺泡壁的破壞。在ards中，巨噬細(xì)胞吞噬nets和凋亡中性粒細(xì)胞的能力顯著降低，并且可通過分泌粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(granulocyte-macrophage?colony?stimulating?factor，gm-csf)、粒細(xì)胞集落刺激因子(granulocytecolony?stimulating?factor，g-csf)和腫瘤壞死因子-α(tumor?necrosis?factor-α，tnf-α)來(lái)延長(zhǎng)中性粒細(xì)胞的壽命，與此同時(shí)，nets可調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞極化為促炎的m1表型。nets被肺泡巨噬細(xì)胞吞噬后可引發(fā)巨噬細(xì)胞半胱天冬酶1(caspase-1)依賴性焦亡，細(xì)胞焦亡后釋放的大量細(xì)胞因子進(jìn)一步引起中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)。這些現(xiàn)象造成的惡性循環(huán)促進(jìn)了ards炎癥持續(xù)進(jìn)展。在ards病理過程中，組織駐留巨噬細(xì)胞與中性粒細(xì)胞之間存在復(fù)雜的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，但巨噬細(xì)胞與中性粒細(xì)胞互作仍然不明確。因此，以巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞之間的互作通路為靶點(diǎn)探索潛在的治療藥物，能夠?yàn)閍rds的精準(zhǔn)靶向治療提供具有前景的思路和策略。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明的目的在于，提供一種靶向ccr1抑制劑在治療急性呼吸系統(tǒng)炎癥疾病藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明將靶向ccr1抑制劑用于制備治療急性呼吸系統(tǒng)炎癥疾的藥物，能夠緩解ards的病理狀態(tài)。

2、本發(fā)明提供的技術(shù)方案如下：靶向ccr1(cc基序趨化因子受體1(c-c?chemokinereceptor?type?1，ccr1))抑制劑在治療急性呼吸系統(tǒng)炎癥疾病藥物中的應(yīng)用。

3、上述的應(yīng)用，所述靶向ccr1抑制劑為bx471，cas:217645-70-0，結(jié)構(gòu)式如下：

4、

5、前述的應(yīng)用，所述治療急性呼吸系統(tǒng)炎癥疾病藥物包括bx471作為活性成分，以及藥學(xué)上可接受的載體。

6、所述的活性成分為液態(tài)和/或固態(tài)的可吸入微粒；

7、所述藥學(xué)上可接受的載體包括推進(jìn)劑、分散劑、表面活性劑、液體載體和/或固體載體。

8、前述的應(yīng)用，所述治療急性呼吸系統(tǒng)炎癥疾病藥物的施加對(duì)象包括人或非人哺乳動(dòng)物，較佳地，為人、小鼠或大鼠。

9、前述的應(yīng)用，所述靶向ccr1抑制劑通過調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞之間的互作通路，緩解急性呼吸系統(tǒng)炎癥疾病的病理狀態(tài)。

10、前述的應(yīng)用，所述互作通路為ccr5(cc基序趨化因子配體5(c-c?motif?chemokineligand?5，ccl5))-ccr1通路。

11、前述的應(yīng)用，所述靶向ccr1抑制劑通過阻止中性粒細(xì)胞內(nèi)的鈣離子的釋放，減少中性粒細(xì)胞內(nèi)鈣離子的變化，從而降低中性粒細(xì)胞的活性。

12、前述的應(yīng)用，所述靶向ccr1抑制劑通過減少cd11抗原樣家族成員b(cd11antigen-like?family?member?b，cd11b)的表達(dá)，從而抑制中性粒細(xì)胞的活化和聚集。

13、前述的應(yīng)用，所述bx471的有效濃度為1nm-10nm。

14、前述的應(yīng)用，所述治療急性呼吸系統(tǒng)炎癥疾病藥物的給藥包括霧化吸入、口服、皮下注射、尾靜脈注射或氣道滴注；其中治療急性呼吸系統(tǒng)炎癥疾病藥物可以為吸入制劑、口服制劑、靜脈注射制劑、肌肉注射制劑或氣道滴注制劑；所述的口服制劑包括膠囊劑、顆粒劑、片劑；所述的吸入制劑包括噴霧劑、氣霧劑、干粉吸入劑或其組合。

15、與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明以靶向ccr1抑制劑作為在治療急性呼吸系統(tǒng)炎癥疾病藥物，可以緩解ards的病理狀態(tài)。進(jìn)一步地，本發(fā)明還明確了炎癥性肺損傷病理過程中重要炎癥細(xì)胞之間的互作關(guān)系，明確了炎癥性肺損傷病理過程中肺重要炎癥細(xì)胞之間的互作通路，因此本發(fā)明以炎癥細(xì)胞互作通路為靶點(diǎn)，選擇了bx471作為靶向ccr1抑制劑，bx471具有可逆且競(jìng)爭(zhēng)性的ccr1抑制作用，對(duì)ccr1具有高度選擇性，相比于28種不同的g蛋白偶聯(lián)受體，bx471對(duì)ccr1的選擇性超過10000倍。這種選擇性使得bx471能夠特異性地靶向ccr1，減少對(duì)其他受體的非特異性作用，從而提高治療的精準(zhǔn)性和安全性。本發(fā)明選擇bx471作為靶向ccr1抑制劑，能夠抑制ccr1介導(dǎo)的多種生物學(xué)效應(yīng)，能夠阻止鈣離子的釋放，減少細(xì)胞內(nèi)鈣離子的變化，從而影響細(xì)胞的活性和功能；能夠減少cd11b的表達(dá)，這是一種與白細(xì)胞黏附和遷移相關(guān)的分子，從而抑制白細(xì)胞的活化和聚集；能夠通過抑制ccr1介導(dǎo)的信號(hào)通路，減少白細(xì)胞的遷移至炎癥部位，降低局部炎癥反應(yīng)。因此，bx471能夠顯著減輕由于ccr1介導(dǎo)的免疫細(xì)胞激活和遷移引起的炎癥反應(yīng)。這使得bx471成為一種有潛力的藥物，能夠通過調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞之間的互作通路，緩解ards的病理狀態(tài)，從而為ards的精準(zhǔn)靶向治療提供了一種具有前景的策略。

技術(shù)特征：

1.靶向ccr1抑制劑在治療急性呼吸系統(tǒng)炎癥疾病藥物中的應(yīng)用。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于：所述靶向ccr1抑制劑為bx471，cas:217645-70-0，結(jié)構(gòu)式如下：

3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的應(yīng)用，其特征在于：所述治療急性呼吸系統(tǒng)炎癥疾病藥物包括bx471作為活性成分，以及藥學(xué)上可接受的載體。

4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的應(yīng)用，其特征在于：所述靶向ccr1抑制劑通過調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞之間的互作通路，緩解急性呼吸系統(tǒng)炎癥疾病的病理狀態(tài)。

5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的應(yīng)用，其特征在于：所述互作通路為ccl5-ccr1通路。

6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的應(yīng)用，其特征在于：所述靶向ccr1抑制劑通過阻止中性粒細(xì)胞內(nèi)的鈣離子的釋放，減少中性粒細(xì)胞內(nèi)鈣離子的變化，從而降低中性粒細(xì)胞的活性。

7.根據(jù)權(quán)利要求2所述的應(yīng)用，其特征在于：所述靶向ccr1抑制劑通過減少cd11b的表達(dá)，從而抑制中性粒細(xì)胞的活化和聚集。

8.根據(jù)權(quán)利要求2所述的應(yīng)用，其特征在于：所述靶向ccr1抑制劑通過抑制ccr1介導(dǎo)的信號(hào)通路，減少中性粒細(xì)胞遷移至炎癥部位，降低局部炎癥反應(yīng)。

9.根據(jù)權(quán)利要求3所述的應(yīng)用，其特征在于：所述bx471的有效濃度為1nm-10nm。

10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于：所述治療急性呼吸系統(tǒng)炎癥疾病藥物的給藥包括霧化吸入、口服、皮下注射、尾靜脈注射或氣道滴注。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明公開了一種靶向CCR1抑制劑在治療急性呼吸系統(tǒng)炎癥疾病藥物中的應(yīng)用，本發(fā)明明確了炎癥性肺損傷病理過程中重要炎癥細(xì)胞之間的互作關(guān)系，明確了炎癥性肺損傷病理過程中肺重要炎癥細(xì)胞之間的互作通路，因此本發(fā)明以炎癥細(xì)胞互作通路為靶點(diǎn)，選擇了BX471作為靶向CCR1抑制劑，BX471通過靶向阻斷CCL5?CCR1通路，抑制中性粒細(xì)胞趨化，有效治療炎癥性肺損傷。

技術(shù)研發(fā)人員：田寶平,黃倩雨,康治穎
受保護(hù)的技術(shù)使用者：浙江大學(xué)
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2024/12/19