本發(fā)明涉及抗真菌藥，尤其涉及一種三氮唑衍生物抗真菌藥物膠囊及其制備方法。

背景技術(shù)：

0、技術(shù)背景

1、真菌感染可引發(fā)多種疾病，包括皮膚癬癥、念珠菌病、肺真菌病、甲真菌病和真菌性角膜炎等。伊曲康唑作為臨床常用的抗真菌藥物，為三氮唑衍生物，具有廣譜抗真菌作用，可抑制真菌細(xì)胞膜麥角甾醇的合成，從而發(fā)揮抗真菌效應(yīng)。伊曲康唑?qū)ζつw癬菌(毛癬菌屬、小孢子菌屬、絮狀表皮癬菌)、酵母菌[新生隱球菌、糠秕孢子菌屬、念珠菌屬(包括白念珠菌、光滑念珠菌和克柔念珠菌)]、曲霉菌屬、組織胞漿菌屬、巴西副球孢子菌、申克孢子絲菌、著色真菌屬、枝孢霉屬、皮炎芽生菌以及各種其它的酵母菌和真菌有抑制作用。

2、伊曲康唑，化學(xué)名稱為(±)1-仲丁基-4-[4-[4-[4-[[(2r*,4s*)2-(2,4-二氯苯基)-2-(1h-1,2,4-三氮唑基-1-甲基)-1,3-二氧環(huán)戊-4-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-△2-1,2,4-三氮唑-5-酮；分子式：c35h38cl2n8o4，分子量：705.63?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)式如下：

3、

4、伊曲康唑在二氯甲烷中易溶，在四氫呋喃中略溶，在水、甲醇或乙醇中幾乎不溶。因其低溶解性的理化性質(zhì)，導(dǎo)致其在體內(nèi)生物利用度低。目前，市面上常見的劑型有膠囊劑和口服液兩種。臨床使用的伊曲康唑產(chǎn)品主要為伊曲康唑膠囊。然后，國內(nèi)市面上銷售的伊曲康唑膠囊存在很多問題，比如劑量高、藥效低、副作用大等問題。據(jù)報道伊曲康唑的不良反應(yīng)中常見胃腸道不適，如厭食、惡心、腹痛和便秘；已有重要的潛在病理改變并同時接受多種藥物治療的大多數(shù)患者，在接受伊曲康唑膠囊長療程(約一個月以上)治療時，可見低血鉀癥、水腫、肝炎和脫發(fā)等癥狀。

5、本發(fā)明提供一種新的抗真菌藥物膠囊的制備方法，所述的抗真菌藥物膠囊具有劑量低、藥效高、副作用小的特點。本發(fā)明所述的抗真菌藥物膠囊，通過將伊曲康唑溶解在二氯甲烷中，轉(zhuǎn)變成無定型狀態(tài)，極大地提高伊曲康唑的溶解性；再包裹一層腸溶材料，使其在腸道里定位釋放后吸收，避免口服伊曲康唑后在胃部濃度過高，造成胃腸道不適等不良反應(yīng)。另外，本發(fā)明所述的抗真菌藥物膠囊在降低劑量后仍然比市售的伊曲康唑膠囊有較高的穩(wěn)定性、生物利用度。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、本發(fā)明的目的是提供一種新的抗真菌藥物膠囊的制備方法。本發(fā)明采用底噴或側(cè)噴微丸包衣工藝，在glatt流化床或胡特林流化床中均可完成。本發(fā)明所述的制備方法是在空白丸芯上噴涂含有伊曲康唑和親水聚合物的溶液，干燥后再包裹一層腸溶材料，最后將微丸裝入膠囊中。本發(fā)明工藝可控易操作，適于工業(yè)化生產(chǎn)。相較于市面上銷售的伊曲康唑膠囊，采用本發(fā)明所述的制備方法制備的樣品具有極好的穩(wěn)定性和較高的生物利用度，克服了劑量高、藥效低、副作用大等問題。

2、為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供如下的技術(shù)方案：

3、一種抗真菌藥物膠囊及其制備方法，所述的抗真菌藥物膠囊由抗真菌藥物微丸和空心膠囊組成，所述的抗真菌藥物微丸每1000粒由下述重量配比組成：

4、空白丸芯150-250g、伊曲康唑75-100g、親水聚合物100-300g、腸溶材料10-30g。

5、所述的空白丸芯為蔗糖丸芯或微晶纖維素丸芯；

6、所述的親水聚合物為羥丙甲纖維素(hpmc)或醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯(hpmcas)；

7、所述的腸溶材料為鄰苯二甲酸羥丙甲纖維素(hpmcp)或丙烯酸樹脂(eudragit)；

8、所述的抗真菌藥物膠囊的制備方法有如下步驟：

9、步驟一：將伊曲康唑和適宜的親水聚合物溶解在有機溶劑中，配制成含藥液；所述的有機溶劑包含二氯甲烷和乙醇；將含藥液噴涂在空白丸芯上，制得含藥微丸；

10、步驟二：將腸溶材料溶解在溶劑中，制得腸溶層液；所述的溶劑為水或乙醇；將制得的腸溶液噴涂在步驟一制得的含藥微丸上，制得抗真菌藥物微丸；

11、步驟三：將步驟二制得的抗真菌藥物微丸裝入空心膠囊中，即得抗真菌藥物膠囊。

12、本發(fā)明進一步公開采用此方法制備的抗真菌藥物膠囊在提高制劑生物利用度和穩(wěn)定性方面的應(yīng)用。實驗結(jié)果顯示：采用本發(fā)明制備的抗真菌藥物膠囊的伊曲康唑相對生物利用度比市售同等劑量的伊曲康唑膠囊高44％；采用本發(fā)明制備的抗真菌藥物膠囊降低劑量至75mg后的相對生物利用度仍比市售制劑(規(guī)格100mg)高22％；可以滿足在加速條件下12個月放置過程中的有關(guān)物質(zhì)無顯著變化，具有極好的穩(wěn)定性；且具有優(yōu)異的溶出效果，在鹽酸溶液中伊曲康唑30分鐘溶出度可達到90％以上。

13、需要說明的是，在此，為了使本發(fā)明所述技術(shù)領(lǐng)域人員能夠更加清楚無誤的理解本發(fā)明的
技術(shù)實現(xiàn)要素：
和技術(shù)內(nèi)涵，本發(fā)明的發(fā)明人對所述涉及到的專業(yè)術(shù)語、符號，所應(yīng)用到的試劑耗材和儀器設(shè)備做如下說明：

14、“市售制劑”：指市面上銷售的伊曲康唑膠囊，規(guī)格100mg；

15、“0天”：指樣品制備完成時的時間；

16、“加速條件”：指溫度40℃±2℃，相對濕度75％±5％。

技術(shù)特征：

1.一種抗真菌藥物膠囊，其特征在于，所述的抗真菌藥物膠囊由抗真菌藥物微丸和空心膠囊組成，所述的抗真菌藥物微丸每1000粒由下述重量配比組成：

2.權(quán)利要求1所述抗真菌藥物膠囊的制備方法，其特征在于，步驟如下：

3.采用權(quán)利要求2所述方法制備的抗真菌藥物膠囊在提高制劑穩(wěn)定性方面的應(yīng)用。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明提供了一種抗真菌藥物膠囊及其制備方法。本發(fā)明所述的抗真菌藥物膠囊由空白丸芯、抗真菌藥物、親水聚合物、腸溶材料、空心膠囊等組成；所述的制備方法是將抗真菌藥物和適宜的親水聚合物溶解在有機溶劑中，噴涂在空白丸芯上，干燥后再包裹一層腸溶材料，最后將包裹腸溶材料后的含藥微丸裝入空心膠囊中，即得所述的抗真菌藥物膠囊。本發(fā)明制備的抗真菌藥物膠囊具有極好的穩(wěn)定性和較高的生物利用度，相較于市售的抗真菌藥物膠囊具有劑量低、藥效強、副作用小等特點。另外，本發(fā)明工藝可控易操作，適于工業(yè)化生產(chǎn)。

技術(shù)研發(fā)人員：周世旺,楊加庚,段寶健,孔令杰,袁彬彬,程玉紅
受保護的技術(shù)使用者：天津力生制藥股份有限公司
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2024/12/19