專利名稱:抗腫瘤藥的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及新型抗腫瘤藥，更詳細地說是關于一種至少含有蘑菇多糖、替加氟、吉麥他特以及奧斯他特的抗腫瘤藥。作為抗腫瘤的藥物，在多個制劑當中包含這4種成分，例如如上那樣的各個的多個制劑，可以以分開給藥的形式配合起來的物質也包含在這種抗腫瘤藥中。另外，本發(fā)明的形式之一至少包括將替加氟、吉麥他特以及奧斯他特，與作為抗腫瘤藥使用的蘑菇多糖以同時或分別給藥進行配合。
本發(fā)明與以前使用的蘑菇多糖和替加氟、或者替加氟和尿嘧啶的組合(合并用藥)形成的抗腫瘤藥相比，能夠顯著地改善抗腫瘤效果(有效率以及延長壽命效果)。
背景技術：
蘑菇多糖(lentinan)作為抗腫瘤藥一直被廣泛應用著，但特別是與具有抗腫瘤效果的替加氟(tegafur)合并用藥，可以改善抗腫瘤效果(有效率以及延長壽命效果)。
已知蘑菇多糖是一種從香菇(Lentinus edodes)的子囊中提取(水提、醇沉等)、精制得到的安全性優(yōu)異的具有抗腫瘤活性的多糖體。
另外，替加氟自身也是已知的具有抗腫瘤活性的抗腫瘤藥(化學藥物)。可是這個化合物存在安全性(毒性)方面的問題，通過與尿嘧啶合并用藥其毒性稍有改善，但抗腫瘤效果、特別是有效率的提高卻并不理想，因此希望開發(fā)出能夠提高其有效率的藥物。
通過往替加氟中添加吉麥他特以及奧斯他特，與替加氟相比副作用降低，腫瘤內5FU濃度相對地上升，能夠提高有效率。在基礎動物實驗中，蘑菇多糖與合并用藥具有協(xié)同的抗腫瘤效果的化學藥物具有相抗作用(相性)。對于相抗作用強的5FU，增加投藥量時與蘑菇多糖的協(xié)同抗腫瘤效果降低。
蘑菇多糖通過增強宿主機體免疫功能而間接地發(fā)揮抗腫瘤作用，因此為了使腫瘤細胞內5FU濃度上升而添加的藥物，是否會抑制蘑菇多糖的作用機制尚不明確。
在這種情況下，希望能夠開發(fā)出一種合并用藥的藥物，它的作用是能夠體現(xiàn)蘑菇多糖的抗腫瘤效果，且不抑制宿主機體免疫功能，并充分發(fā)揮蘑菇多糖的延長壽命效果。
發(fā)明要解決的問題本發(fā)明的目的在于開發(fā)一種藥物，其特點是通過將蘑菇多糖和替加氟組合(并用)的抗腫瘤藥物，可以提高抗腫瘤效果，特別是提高有效率和延長壽命的效果。
解決問題的方法本發(fā)明者們?yōu)榱私鉀Q上述問題，對具有能夠體現(xiàn)蘑菇多糖的抗腫瘤效果，且不抑制宿主機體免疫功能，并充分發(fā)揮蘑菇多糖的延長壽命效果的合并用藥物進行深入研究的結果，發(fā)現(xiàn)通過在蘑菇多糖以及替加氟的基礎上，再合并使用吉麥他特以及奧斯他特，具有1)通過腫瘤細胞中5FU濃度上升，引起更強的腫瘤細胞破壞、抑制作用，腫瘤抗原被宿主免疫系統(tǒng)更高效率地應答；2)蘑菇多糖通過作用于巨噬細胞，提高細胞因子感受性，高效率地活化腫瘤抗原特異的CD4、CD8淋巴球細胞，誘導效應細胞，產(chǎn)生更強的抗腫瘤效果；3)強烈的腫瘤抗原特異性免疫應答不僅僅對有效率有貢獻，而且長期性地誘導記憶細胞，因此對延長壽命也有貢獻。
基于以上各種的發(fā)現(xiàn)，完成了本發(fā)明。
對于本發(fā)明的藥劑中合并使用的藥物成分的作用，認為吉麥他特具有增強抗腫瘤效果的作用；奧斯他特具有降低替加氟的消化道毒性的作用。
即，本發(fā)明包含著下述的發(fā)明。
1.一種抗腫瘤藥，其特征是至少含有蘑菇多糖、替加氟、吉麥他特以及奧斯他特4種成分。
2.一種抗腫瘤藥，是含有蘑菇多糖的抗腫瘤藥，其特征是至少與替加氟、吉麥他特以及奧斯他特組合使用。
作為本發(fā)明的抗腫瘤的藥物，可以將上述4種成分全部以各自分開的制劑形式，并且在給藥時以同時或分別的方式組合使用。另外，也可以將4成分之中的多個成分包含在同一個制劑當中，以制劑單位分別給藥。這樣的使用形式其特征是至少包含上述4種成分，此形式包含在本發(fā)明的抗腫瘤藥中。
因此本發(fā)明中使用的至少包含4種成分的多個制劑沒有必要固定在一個特定的包裝容器內，可以分別獨立存在，只要以能夠取得抗腫瘤效果的目的進行合并使用均屬于本發(fā)明的抗腫瘤藥物范疇。
作為本發(fā)明的一個獨特的形式，其特點是將蘑菇多糖、替加氟、吉麥他特以及奧斯他特組合的抗腫瘤藥。
另外，對于本發(fā)明的抗腫瘤藥物，包含上述4成分并適當?shù)剡M行組合是其要點，但為了得到抗腫瘤效果，在不防害本發(fā)明的效果的前提下，也可以組合使用其它的有效成分(同類的藥效成分[抗腫瘤成分]或其它的藥效成分，其目的是提高藥效、降低副作用的成分等)，或者將其它的有效成分包含到在本發(fā)明使用的制劑當中來一起使用，對于制劑的制備可以根據(jù)需要選擇使用適宜的添加成分。
在本發(fā)明中，優(yōu)選蘑菇多糖以非口服的制劑(注射劑)的形式給藥，而替加氟、吉麥他特以及奧斯他特包含在同一個制劑中，優(yōu)選以粉末形式裝入膠囊中制成的膠囊劑(口服制劑)與上述蘑菇多糖以分開的形式一起組合給藥，能夠得到更好的抗腫瘤效果。
發(fā)明的優(yōu)選實施方案以下說明本發(fā)明的實施形式。
本發(fā)明的抗腫瘤藥，至少包含上述4種成分，對于此多種成分在給藥時既可以同時給藥也可以分開給藥，可以將1種以上的成分混合起來制成同一個制劑、也可以是以其它的途徑組合給藥的制劑形式，對于哺乳動物、特別是人的腫瘤具有改善、預防、治療、防止腫瘤增殖等抑制多種腫瘤的作用。只要能夠達到上述的各種效果也可以再添加其他的藥效成分進行組合使用，也可以在制備制劑時根據(jù)需要添加必要的成分。
蘑菇多糖是從香菇(Lentinus edodes)的子囊中提取(水提、醇沉等)、精制得到的抗腫瘤多糖體，具有以β-(1→3)鍵結合的主鏈和β-(1→6)鍵支鏈結合的基本構造(優(yōu)選具有5個葡萄糖殘基直鏈和2個β-(1→6)支鏈形成的結構)的高分子葡聚糖(參考特公昭49-484號、特公昭48-6767號、特公昭47-37002號等)。蘑菇多糖的制劑類型沒有特別地限制，但優(yōu)選非口服制劑，特別是以注射劑類型來使用。蘑菇多糖作為抗腫瘤藥是已知的，根據(jù)已有的已知技術可以容易地制備出其制劑，但使用從市場上購買(味之素株式會社制造的“蘑菇多糖”(注射劑)等)的成品更方便。
替加氟(tegafur)用下述通式(1)來表示，其化學名為5-氟-1-(2-四氫呋喃基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮(5-fluoro-1-(2-tetrahydrofuryl)-2，4(1H，3H)-pyrimidinedione)。在本發(fā)明中也包括以鹽的形式(鹽酸鹽等)的化合物。替加氟可以根據(jù)已知的方法來制備。
吉麥他特(gimestat，化合物名gimreracil)用下述通式(2)來表示，其化學名為5-氯-2，4-二羥基吡啶(5-chloro-2，4-dihydroxypyridine)，也包括它的羥基上的至少一個氫原子被金屬原子取代后(被鈉、鉀原子等取代。)的化合物。
上述化合物可以根據(jù)已知技術進行制備，但購買從大鵬藥品工業(yè)株式會社制造的“吉麥他特”來使用更方便。
奧斯他特(otastat)用下述通式(3)來表示的化合物，R表示氫原子、或金屬原子(鈉原子、鉀原子、鈣原子等)。特別優(yōu)選使用R是鉀原子的奧斯他特鉀(otastat potassium；化合物名osteracilpotassium“尿囊黃酸鉀”，其化學名為一鉀1，2，3，4-四氫-2，4-二氧代-1，3，5-三嗪-6-羧酸酯(monopotassium1，2，3，4-tetrahydro-2，4-dioxo-1，3，5-triazine-6-carboxylate)。
上述化合物可以根據(jù)已知方法容易地制備，但購買從大鵬藥品工業(yè)株式會社制造的“奧斯他特鉀”來使用更方便。
使用本發(fā)明的抗腫瘤藥時，對于蘑菇多糖以及替加氟來說，已知其以前均各自作為抗腫瘤藥，可以按照它們各自以前已知的使用方法來使用。特別是因為蘑菇多糖和替加氟需要組合起來使用，所以可以利用以前的方法。在本發(fā)明中使用的合并用藥成分，特別是通過并用奧斯他特可以改善替加氟的毒性，因此能夠相對地提高替加氟的使用量。
例如，根據(jù)患者的癥狀等情況，蘑菇多糖(注射劑)每日用量優(yōu)選為0.1～1000mg左右，更優(yōu)選為0.5～500mg左右，最優(yōu)選為1～100mg左右。給予患者替加氟(口服制劑)時，每日用量優(yōu)選1mg～1g左右，更優(yōu)選40～400mg左右，最優(yōu)選80～150mg左右。
合并使用吉麥他特以及奧斯他特鉀時，以口服制劑使用，優(yōu)選與替加氟一起進行混合制成同一個制劑(口服制劑、膠囊)來使用。
吉麥他特以及奧斯他特鉀的用量，例如，以替加氟10mg計算，，優(yōu)選0.5～10mg左右的吉麥他特以及1～100mg左右的奧斯他特鉀，更優(yōu)選1～9mg左右的吉麥他特以及5～50mg左右的奧斯他特鉀，最優(yōu)選2～8mg左右吉麥他特以及10～40mg左右的奧斯他特鉀。奧斯他特以鉀鹽以外的形式使用時，用量參考上述奧斯他特鉀的用量即可容易地進行折算。
可以將在本發(fā)明中使用的上述4種必須有效成分分別給予患者進行腫瘤治療，但也可以將含有或者配合上述4種藥物成分以外的、能夠發(fā)揮抗腫瘤效果的藥劑成分作為藥物來使用，此時只要不影響抗腫瘤效果的發(fā)揮均包含在本發(fā)明之中。另外，可以將蘑菇多糖同上述3種成分配合起來使用，此時再加上這3種成分以外的成分配合使用，如果能夠發(fā)揮同樣的抗腫瘤效果也包括在本發(fā)明中。
如前所述，優(yōu)選的制劑類型是蘑菇多糖為注射劑，其它的3種成分制成口服制劑，可以以2種不同的制劑給藥，但其它的制劑類型也能夠使用。
制劑的制備，也可以包含在藥理學上被容許的各種制劑用物質(作為輔料)。制劑用物質可以根據(jù)制劑的劑型適當選擇，可以舉出例如賦形劑、稀釋劑、添加劑、崩解劑、結合劑、包衣劑、潤滑劑、助流劑、滑潤劑、調味劑、甜味劑、助溶劑等。作為制劑用物質具體的例子，可以舉出碳酸鎂、二氧化鈦、乳糖、甘露醇以及其他的糖類、滑石粉、牛奶蛋白、明膠、淀粉、微晶纖維素以及它的衍生物、動物及植物油、聚乙二醇、以及溶劑、例如無菌水以及一元或多級醇，如甘油。
本發(fā)明使用的有效成分不必包含在同一個制劑之中，各個成分或多個成分可以包含在一個或多個適當?shù)闹苿┲校藭r，可以制備成已知的或將來被開發(fā)出的各種各樣的藥物制劑的形式，例如口服給藥、腹腔內給藥、透皮給藥、吸入給藥等各種給藥形式?？梢圆捎靡阎幕驅肀婚_發(fā)出的方法將在本發(fā)明中使用的藥物成分制備成上述種種的制劑形式。
作為這些各種藥物制劑類型，可以舉出例如適當?shù)墓腆w或液體制劑，如顆粒、粉劑、包衣片、片劑、(微型)膠囊、栓劑、糖漿、液體、混懸劑、乳濁劑、滴劑、注射用溶液、緩釋制劑等。
在以上例示出的制劑類型的本發(fā)明的藥物中，為了發(fā)揮抗腫瘤的藥效，至少應含有有效劑量的上述成分。
實施例以下例舉實施例詳細地說明本發(fā)明。
(實施例1)將2×106個S908D2細胞移植到B10D2小鼠(♀6周齡，由三協(xié)實驗室服務部購入)背部皮膚內，14日后根據(jù)體重/腫瘤直徑的比例進行分組，腫瘤移植第17、19、21日后，以10mg/kg替加氟(大鵬藥品工業(yè))、2.909mg/kg吉麥他特(大鵬藥品工業(yè))以及9.751mg/kg奧斯他特鉀(大鵬藥品工業(yè))的劑量將上述三種藥物混懸在0.5％(W/V)的羥丙甲纖維素(HPMC)(信越化學工業(yè))水溶液中，經(jīng)口插管灌胃給藥。腫瘤移植后，第24、25、26、27、28日以5mg/kg或2.5mg/kg的劑量腹腔內給予蘑菇多糖(味之素)。由腫瘤移植第17日測定腫瘤體積(腫瘤長徑(mm)×[腫瘤短徑(mm)]2÷2)和體重。
分組如下所示。 (每組N＝6)1)對照組2)替加氟、吉麥他特、奧斯他特鉀 p.o.給藥 3次/周3)蘑菇多糖 5mg/kg i.p.給藥 5次/周4)替加氟、吉麥他特、奧斯他特鉀 p.o.給藥 3次/周+蘑菇多糖 5mg/kg i.p.給藥 5次/周5)蘑菇多糖 2.5mg/kg i.p.給藥 5次/周6)替加氟、吉麥他特、奧斯他特鉀 p.o.給藥 3次/周+蘑菇多糖 2.5mg/kg i.p.給藥 5次/周試驗結果顯示在
圖1～6。未處理的對照組(control)(圖1)、單獨給予替加氟、吉麥他特、奧斯他特鉀組(圖2)、以及單獨給予蘑菇多糖組(圖3及圖5)中，未見到腫瘤完全消退的固體；但替加氟、吉麥他特及奧斯他特鉀，同蘑菇多糖的合并用藥組(圖4及圖6)中，6只中有4只可以觀察到腫瘤的完全消退。
在給予替加氟、吉麥他特及奧斯他特鉀時，尚達不到使腫瘤消退的程度，但能夠顯示出強烈地引起腫瘤破壞和抗原遞呈于免疫系統(tǒng)，然后通過給予蘑菇多糖，可以將腫瘤消退所必須的免疫效應器細胞高效地誘導到腫瘤局部。
發(fā)明的效果依據(jù)本發(fā)明，在蘑菇多糖及替加氟之外，再合并使用吉麥他特及奧斯他特，不會抑制蘑菇多糖的抗腫瘤效果表達所需要的宿主機體防御機能，可以更高地發(fā)揮出蘑菇多糖的延長壽命效果，其結果抗腫瘤效果提高、特別是在提高有效率的基礎上能夠顯著地改善延長壽命效果。因此，可以提供一種顯著地改善抗腫瘤效果的抗腫瘤藥物。
附圖的簡單說明[圖1]圖1表示實施例1中對照組的結果。
圖2表示實施例1中替加氟、吉麥他特、奧斯他特鉀給藥組的結果。
圖3表示實施例1中蘑菇多糖5mg/kg給藥組的結果。
圖4表示實施例1中替加氟、吉麥他特、奧斯他特鉀+蘑菇多糖5mg/kg給藥組的結果。
圖5表示實施例1中蘑菇多糖2.5mg/kg給藥組的結果。
圖6表示實施例1中替加氟、吉麥他特、奧斯他特鉀+蘑菇多糖2.5mg/kg給藥組的結果。
在上述圖1～6中，縱坐標表示腫瘤體積(mm3)；橫坐標表示移植后的天數(shù)(d)。
權利要求
1.一種抗腫瘤藥，其特征是至少含有蘑菇多糖、替加氟、吉麥他特以及奧斯他特。
2.權利要求
第1項記載的抗腫瘤藥，是以蘑菇多糖、替加氟、吉麥他特以及奧斯他特組合的形式。
3.權利要求
第1或2項記載的抗腫瘤藥，蘑菇多糖采用非口服制劑的形式，替加氟、吉麥他特以及奧斯他特采用口服制劑的形式。
4.權利要求
第1或2項記載的抗腫瘤藥，奧斯他特是奧斯他特鉀鹽。
5.權利要求
第3項記載的抗腫瘤藥，替加氟、吉麥他特以及奧斯他特包含在一個制劑中。
6.權利要求
第3項記載的藥物，蘑菇多糖的制劑和替加氟、吉麥他特以及奧斯他特的制劑采用組合的形式。
7.一種抗腫瘤藥，其特征是含有蘑菇多糖的抗腫瘤藥與替加氟、吉麥他特以及奧斯他特組合使用。
8.權利要求
第7項記載的抗腫瘤藥，蘑菇多糖以非口服制劑，替加氟、吉麥他特以及奧斯他特以口服制劑的形式存在。
9.權利要求
第7或8項記載的抗腫瘤藥，蘑菇多糖的制劑與替加氟、吉麥他特以及奧斯他特的制劑以分開的形式給藥。
10.權利要求
第9項記載的抗腫瘤藥，替加氟、吉麥他特以及奧斯他特包含在一個制劑中。
專利摘要
提供一種對于合并使用蘑菇多糖和替加氟的抗腫瘤藥時能夠更加改善其抗腫瘤效果(有效率及延長壽命效果)的藥物。通過再合并使用吉麥他特及奧斯他特，特別是奧斯他特鉀，能夠顯著地改善其抗腫瘤效果、特別是它的有效率和延長壽命效果。
文檔編號A61K31/715GKCN1200716SQ02106561
公開日2005年5月11日 申請日期2002年2月28日
發(fā)明者須賀泰世, 高月文彥 申請人:味之素株式會社導出引文BiBTeX, EndNote, RefMan