專利名稱:使用抗cs1-抗體治療多發(fā)性骨髓瘤的組合物和方法
使用抗CS1-抗體治療多發(fā)性骨髓瘤的組合物和方法
1.相關(guān)申請的交叉參考
本申請根據(jù)35U. S. C. § 119 (e)要求2006年8月7日提交的申請序列號60/836，250，和2006年11月I日提交的60/856，144的優(yōu)先權(quán)，其內(nèi)容通過參考并入本文。
2.背景技術(shù)：
多發(fā)性骨髓瘤(“麗”)是指來源于單克隆的漿細(xì)胞的惡性增殖。術(shù)語多發(fā)性骨髓瘤和骨髓瘤可互換地用來指示相同的病癥。骨髓瘤、其生成物和針對骨髓瘤的·宿主應(yīng)答導(dǎo)致多種器官的功能障礙和骨痛或骨折的癥狀，腎衰竭，易感染，貧血，低血鈣癥，和偶發(fā)性凝血異常，神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和粘滯性過高的血管表現(xiàn)。參見D. Longo,在Harrison 1 sPrinciples of Internal Medicine 第 14 版，第 713 頁(McGraw-Hill, NewYork，1998)。目前尚無針對MM的有效的長期治療方法。骨髓瘤是漿細(xì)胞的惡性疾病，表現(xiàn)為高蛋白血癥，貧血，腎功能障礙，骨損害和免疫缺陷。MM難以早期診斷因為在早期階段可能無癥狀。如果不提供任何治療該疾病具有6個月的中位生存期的進(jìn)行性病程。全身性化學(xué)療法是主要的治療方法，且目前用化學(xué)療法的中位生存期約為3年，然而少于5%的患者生存超過 10 年(參見 Anderson, K.等人，AnnualMeeting Report 1999. Recent Advancesin the Biology andTreatment of Multiple Myeloma(1999))。
盡管多發(fā)性骨髓瘤被認(rèn)為是藥物敏感性疾病，但是幾乎所有最初對化療有反應(yīng)的患者最終都復(fù)發(fā)(參見 Anderson, K.等人,AnnualMeeting Report 1999. Recent Advancesin the Biology andTreatment of Multiple Myeloma(1999))。自從對 MM 引入美法侖和潑尼松療法，試驗了許多多藥化學(xué)療法包括長春花生物堿，蒽環(huán)類和基于亞硝基脲的治療(參見Case，DC等人(1977) Am. J. Med 63 :897903)，但是過去的三十年里在效果上幾乎沒有提高(參見 Case，DC 等人，(1977) Am. J. Med 63 :897903 ；0tsuki,T.等人，(2000) CancerRes. 60 1)。需要新的治療方法，諸如使用單克隆抗體和治療劑和在MM中牽涉的細(xì)胞受體和/或蛋白質(zhì)的小分子抑制劑的聯(lián)合療法。
3.概述
本發(fā)明描述了用于利用抗-CSl抗體的抗腫瘤特性的組合物和方法?？梢杂糜谒龇椒ê徒M合物中的抗-CSl抗體在U. S.專利公開號2005/0025763和2006/0024296中描述，其內(nèi)容通過參考并入本文?？?CSl抗體靶向CSl (⑶2-亞型I)，其也已知為SLAMF7、CRACC、19A、APEX-1 和 FOAP12 (Genbank 登錄號 NM_021181. 3)。CSl 為在來自診斷為 MM 的患者的骨髓樣品中高表達(dá)的糖蛋白。在體內(nèi)和體外研究中，抗-CSl抗體都顯示了顯著的抗骨髓瘤活性(參見例如U. S.專利公開號2005/0025763和2006/0024296，其內(nèi)容通過參考并入本文)。通過實施例的方式，但是并不局限于此，抗-CSl抗體，HuLuc63經(jīng)由抗體依賴性細(xì)胞毒性(ADCC)有效地介導(dǎo)骨髓瘤細(xì)胞的胞溶作用(參見，例如，U.S.專利公開號2005/0025763，其內(nèi)容通過參考并入本文)。在骨髓瘤小鼠的腫瘤模型中，用HuLuc63治療使瘤體顯著縮小超過50% (參見，例如，U.S.專利公開號2005/0025763，其內(nèi)容通過參考并入本文)。[0007]本發(fā)明涉及用于治療診斷為意義未定的單克隆丙種球蛋白病(MonoclonalGammopathy of Undetermined Significance,MGUS)、郁積型骨髓瘤、無癥狀的MM和有癥狀的MM的患者的組合物和方法，范圍從新診斷的至晚期復(fù)發(fā)/頑固性骨髓瘤。特別是，該方法涉及藥物組合物的給予，所述藥物組合物包含抗-CSl抗體與一種或多種治療劑的聯(lián)合?？?CSl抗體典型地以范圍從O. 5至20mg/kg的劑量靜脈內(nèi)給予，每周一次至每月一次。
一種或多種治療劑諸如靶向制劑、傳統(tǒng)的化療劑、激素治療劑和支持性護(hù)理劑和/或其組合，可以在給予抗-CSi抗體的同時、之前或之后給予。所述藥劑可以分開給予或組合在混合劑中并一起作為單一的組合物給予。所述組合物可以本領(lǐng)域任何已知的方式給予。
在某些實施方案中，本文所述藥物組合物的給予提高了多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞對治療劑的敏感性。例如，抗-CSl抗體諸如HuLuc63的包含提高治療劑的活性，使得較低的劑量可以用在本文所述的組合物和方法中。在某些實施方案中，本文所述藥物組合物的給予引發(fā)至少一種根據(jù)歐洲血液和骨髓移植組織(EBMT)定義的有益反應(yīng)。例如本文所述藥物組合物的給予可以導(dǎo)致完全反應(yīng)、部分反應(yīng)、最小反應(yīng)、無變化或平臺期(plateau)。
4.


圖1描繪了單用HuLuc63和與地塞米松聯(lián)合在體內(nèi)小鼠多發(fā)性骨髓瘤異種移植模型中的抗腫瘤活性，
圖2描繪了單用HuLuc63、單用沙利度胺，和HuLuc63與沙利度胺聯(lián)合在體內(nèi)小鼠多發(fā)性骨髓瘤異種移植模型中的抗腫瘤活性，
圖3描繪了單用HuLuc63、沙利度胺/地塞米松，和HuLuc63與沙利度胺及地塞米松聯(lián)合在體內(nèi)小鼠多發(fā)性骨髓瘤異種移植模型中的抗腫瘤活性，和
圖4描繪了單用HuLuc63和與貝伐單抗(Bevacizumab)聯(lián)合在體內(nèi)小鼠多發(fā)性骨髓瘤異種移植模型中的抗腫瘤活性。
5.發(fā)明詳述
本文所述的組合物將抗-CSl抗體與一種或多種治療劑以特定劑量聯(lián)合來加強(qiáng)或補(bǔ)充相互的抗骨髓瘤活性。適合的抗-CSl抗體的實例包括，但是并不局限于此，結(jié)合一個或多個在CSl上識別的三個抗原決定簇的經(jīng)分離的抗體和由雜交瘤細(xì)胞系產(chǎn)生的單克隆抗體Luc2、Luc3、Lucl5、Luc22、Luc23、Luc29、Luc32、Luc34、Luc35、Luc37、Luc38、Luc39、Luc56、Luc60、Luc63、Luc69、LucX.1、LucX. 2或Luc90。下文中這些單克隆抗體分別稱為抗體Luc2、Luc3、Lucl5、Luc22、Luc23、Luc29、Luc32、Luc34、Luc35、Luc37、Luc38、Luc39、Luc56、Luc60、Luc63、Luc69、LucX和Luc90。人源化形式由前綴“hu”表示(參見，例如U. S.專利公開號2005/0025763和2006/0024296，其內(nèi)容通過參考并入本文)。
在某些實施方案中，適合的抗-CSl抗體包括結(jié)合一個或多個在CSl上識別的三個抗原決定簇的經(jīng)分離的抗體(SEQ ID NO :1，下表I ;參見例如U. S.專利公開號2006/0024296，其內(nèi)容通過參考并入本文)。如在U. S.專利公開號2006/0024296中所公開和以下在表I中所示，CSl抗體結(jié)合位點被分為3個抗原決定簇
(I)由Luc90確定的抗原決定部位，其結(jié)合hu50/mu50(SEQ IDNO :2)。該抗原決定部位涵蓋了人CSl的自約氨基酸殘基23至約氨基酸殘基151。該抗原決定部位位于胞外域的結(jié)構(gòu)域I內(nèi)(V結(jié)構(gòu)域)。該抗原決定部位也由Luc34、LucX(包括LucX.1和LucX. 2)和Luc69識別。
(2)由Luc38確定的抗原決定部位，其結(jié)合mu25/hu75 (SEQ IDNO 3)和hu50/mu50 (SEQ ID NO :81)。該抗原決定部位可能涵蓋了人CSl的自約氨基酸殘基68至約氨基酸殘基151。該抗原決定部位也由Luc5識別。
(3)由Luc63確定的抗原決定部位，其結(jié)合mu75/hu25(SEQ IDNO :4)。該抗原決定部位涵蓋了人CSl的自約氨基酸殘基170至約氨基酸殘基227。該抗原決定部位位于人CSl的結(jié)構(gòu)域2(C2結(jié)構(gòu)域)內(nèi)。該抗原決定部位也由Luc4、Lucl2、Luc23、Luc29、Luc32和Luc37識別。
所述方法和藥物組合物以下將詳細(xì)論及，但是典型地包含至少一種如上所述的
抗-CSl抗體。在某些實施方案中，所述藥物組合物包含抗-CSl抗體HuLuc63。HuLuc63為指向人CSl的人源化重組單克隆IgGl抗體。HuLuc63的重鏈可變區(qū)(SEQ ID NO 5)和輕鏈可變區(qū)(SEQID NO 6)的氨基酸序列在U.S.專利公開號2005/0025763中公開，其內(nèi)容通過參考并入本文，并錄入表I中。
表I
權(quán)利要求
1.用于治療多發(fā)性骨髓瘤的組合產(chǎn)品，其包含同時、單獨(dú)或相繼施用的HULUC63與一種或兩種治療劑，其中所述一種或兩種治療劑是地塞米松或地塞米松和沙利度胺。
2.根據(jù)權(quán)利要求
1的用于治療多發(fā)性骨髓瘤的組合產(chǎn)品,其中以O(shè).5mg/kg至20mg/kg 的劑量靜脈內(nèi)施用HuLuc63。
3.根據(jù)權(quán)利要求
1或2的用于治療多發(fā)性骨髓瘤的組合產(chǎn)品，其中所述HULUC63與一種或兩種治療劑引發(fā)完全反應(yīng)，其中所述完全反應(yīng)定義為最少6周通過免疫固定在血清或尿中未檢測到M蛋白且在骨髓中檢測到少于5%的漿細(xì)胞。
4.根據(jù)權(quán)利要求
1或2的用于治療多發(fā)性骨髓瘤的組合產(chǎn)品，其中所述HuLuc63與一種或兩種治療劑引發(fā)M蛋白減少超過90%。
5.根據(jù)權(quán)利要求
1或2的用于治療多發(fā)性骨髓瘤的組合產(chǎn)品，其中所述HULUC63與一種或兩種治療劑引發(fā)血清中M蛋白水平降低> 50%和/或尿中游離輕鏈分泌降低90%或降低至< 200mg/24小時，持續(xù)6周。
6.根據(jù)權(quán)利要求
1或2的用于治療多發(fā)性骨髓瘤的組合產(chǎn)品，其中所述HULUC63與一種或兩種治療劑引發(fā)血清中M蛋白水平降低25-49%和/或尿中游離輕鏈分泌降低 50-89%，仍超過200mg/24小時，持續(xù)6周。
7.HuLuc63與一種或兩種治療劑在制備用于治療多發(fā)性骨髓瘤的藥物中的用途，其中所述一種或兩種治療劑是地塞米松或地塞米松和沙利度胺。
8.根據(jù)權(quán)利要求
7的用途,其中以O(shè).5mg/kg至20mg/kg的劑量靜脈內(nèi)施用HuLuc63。
9.根據(jù)權(quán)利要求
7或8的用途，其中所述HULUC63與一種或兩種治療劑引發(fā)完全反應(yīng)， 其中所述完全反應(yīng)定義為最少6周通過免疫固定在血清或尿中未檢測到M蛋白且在骨髓中檢測到少于5%的漿細(xì)胞。
10.根據(jù)權(quán)利要求
7或8的用途，其中所述HULUC63與一種或兩種治療劑引發(fā)M蛋白減少超過90%。
11.根據(jù)權(quán)利要求
7或8的用途，其中所述HULUC63與一種或兩種治療劑引發(fā)血清中M 蛋白水平降低> 50%和/或尿中游離輕鏈分泌降低90%或降低至< 200mg/24小時，持續(xù) 6周。
12.根據(jù)權(quán)利要求
7或8的用途，其中所述HULUC63與一種或兩種治療劑引發(fā)血清中M 蛋白水平降低25-49%和/或尿中游離輕鏈分泌降低50-89%，仍超過200mg/24小時，持續(xù) 6周。
專利摘要
本發(fā)明涉及包含特異性針對CS1(CD2亞型1)的抗體與一種或多種治療劑的聯(lián)合的藥物組合物，所述的CS1為在腫瘤細(xì)胞中高度表達(dá)的細(xì)胞表面糖蛋白CD2族的成員。本發(fā)明也涉及使用所述的藥物組合物治療多發(fā)性骨髓瘤的方法。
文檔編號A61K39/395GKCN101534860 B發(fā)布類型授權(quán) 專利申請?zhí)朇N 200780035366
公開日2013年3月27日 申請日期2007年8月7日
發(fā)明者D·阿法爾 申請人:艾伯特生物治療學(xué)公司導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan專利引用 (3), 非專利引用 (1),