專利名稱:一種欖香烯包合物、其制劑及制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥物，特別是涉及一種具有抗病毒、抗癌作用的欖香烯包合物、其制劑及它們的制備方法。
背景技術(shù)：
欖香烯是自姜科植物蓬莪術(shù)Curcuma phaeocalis Valeton.或廣西莪術(shù)Curcumakwangsiensis S.G.Lee et C.F.或溫莪術(shù)Curcuma Wenyujin Y.H.chen et C.Ling或其他植物提取的有效成分，英文名為Elemene，化學(xué)名1-甲基-1-乙烯基-2、4二異丙烯基環(huán)己烷，分子式C15H24。欖香烯中含有多種異構(gòu)體，主要有α-欖香烯、β-欖香烯、γ-欖香烯、δ-欖香烯、姜黃烯、丁香烯。關(guān)于欖香烯提取精制的方法，已經(jīng)有較多的文獻(xiàn)報(bào)道，如中國(guó)專利CN1060038和中國(guó)專利CN1200266中都有描述。
欖香烯具有抗病毒、抗癌的作用。藥理試驗(yàn)證明欖香烯對(duì)多種動(dòng)物移植性腫瘤有明顯的抑制作用；動(dòng)物試驗(yàn)和臨床試驗(yàn)都表明當(dāng)欖香烯與腫瘤細(xì)胞直接接觸時(shí)顯示出明顯的殺傷和抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的作用。
1996年大連醫(yī)藥科學(xué)研究所與大連金港制藥有限公司聯(lián)合研制的用于治療胸腹水(局部用藥)等腫瘤疾病‘欖香烯乳注射液’上市銷售。由于療效確切，無(wú)骨髓抑制等副作用，很快在臨床上得到推廣應(yīng)用。多年的臨床實(shí)踐證明該藥對(duì)治療子宮頸瘤、淋巴瘤、皮膚癌、頸動(dòng)脈注射治療腦腫瘤、股動(dòng)脈插管治療肝癌非常有效。
2001年大連醫(yī)藥科學(xué)研究所與大連金港制藥有限公司聯(lián)合研制的用于治療食道癌、胃癌的‘欖香烯口服乳’開(kāi)始上市銷售，在治療消化道腫瘤均收到良好的療效。
由于欖香烯屬揮發(fā)油，為脂溶性成分，難溶于水，并且具有強(qiáng)烈的刺激性氣味，所以目前市售的這些欖香烯制劑一般都制成水包油性乳劑或加有助溶劑，使用的輔料為精制大豆磷脂、大豆油、卵磷脂、膽固醇，也有以其它植物油為輔料的，其生產(chǎn)工藝為普通的脂質(zhì)體制劑生產(chǎn)工藝，該工藝不能完全將欖香烯包裹住，因此無(wú)法掩蓋欖香烯藥物的不適味感，當(dāng)病人嗅到這種刺激性氣味或口服時(shí)，會(huì)引起嘔吐，因此導(dǎo)致產(chǎn)品至今無(wú)法在臨床上有效推廣。
中國(guó)專利申請(qǐng)CN1060038披露了一種欖香烯乳注射劑，其除了具有刺激性氣味的缺陷外，還有以下缺點(diǎn)具有作為載體的靶向分布不理想、顆粒均勻度難以控制、穩(wěn)定性較差、易過(guò)敏。
中國(guó)專利申請(qǐng)CN1076613披露了一種欖香烯制劑，由于采用了聚氧乙烯蓖麻油作為表面活性助溶劑，使得制備的欖香烯制劑的刺激性大、易溶血、易過(guò)敏。
欖香烯本身不僅是揮發(fā)油，并且具有強(qiáng)烈的刺激性氣味?，F(xiàn)有的欖香烯注射液或口服乳使用的輔料種類多、造價(jià)昂貴，提高了產(chǎn)品的成本，同時(shí)其生產(chǎn)工藝不能完全將欖香烯包裹住，無(wú)法解決欖香烯的嗅味問(wèn)題，因此在臨床上無(wú)法應(yīng)用。
在現(xiàn)有技術(shù)中尚未有報(bào)道在欖香烯藥物制劑中如何解決欖香烯氣味以及水溶性問(wèn)題，同時(shí)保持欖香烯藥物制劑的穩(wěn)定，使之適合臨床應(yīng)用。

發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的就是克服現(xiàn)有欖香烯藥物制劑存在的不適宜味感的缺陷，采用特定的輔料及配比將欖香烯包合，制成欖香烯包合物及制劑，從而解決了欖香烯氣味以及水溶性問(wèn)題，同時(shí)其具有良好的穩(wěn)定性，水溶性以及無(wú)刺激性氣味，使之適合臨床應(yīng)用。
本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種欖香烯包合物。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種制備所述的欖香烯包合物的方法。
本發(fā)明的再一個(gè)目的是提供一種含有所述的欖香烯包合物的藥物制劑。
本發(fā)明的目的是通過(guò)以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)一種欖香烯包合物，其包含以下重量比例的欖香烯和包合材料欖香烯∶包合材料＝1∶1-100。
優(yōu)選，本發(fā)明欖香烯包合物中，欖香烯與包合材料的重量比例為，欖香烯∶包合材料＝1∶2-50；更優(yōu)選，欖香烯∶包合材料＝1∶4-7。
本發(fā)明所述的術(shù)語(yǔ)欖香烯意思是指α-欖香烯、β-欖香烯、γ-欖香烯、δ-欖香烯及姜黃烯、丁香烯單體或其任意的混合物。
本發(fā)明所用的包合材料選自β-環(huán)糊精、微晶纖維素、粉狀纖維素、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、甲基纖維素中的任何一種或其任意混合物。本發(fā)明選擇的包合材料能將欖香烯很好地包合，形成穩(wěn)定的包合物，同時(shí)使形成的包合物易溶于水，溶解度可達(dá)10％以上。
本發(fā)明欖香烯包合物中，欖香烯與包合材料的重量比一般為1∶1-100，其中以1∶2-50比例為優(yōu)選，此時(shí)包合物的溶解度較大，包合率較高，含量最為適宜，包合材料用量較少；特別是當(dāng)兩者重量比為1∶4-7時(shí)，包合率最高，含量最高，包合率可達(dá)95％以上，含量為22％-23％。
本發(fā)明提供了第一種制備所述的欖香烯包合物的方法，其包括以下步驟a.按欖香烯的重量與有機(jī)溶媒的體積比為1∶5-10將欖香烯溶于有機(jī)溶媒中，得欖香烯溶液；
b.按包合材料的重量與水的體積比為1∶2-50將包合材料溶于水中，緩慢滴加欖香烯溶液，全部加完后攪拌0.5-24小時(shí)；c.使用微孔濾膜過(guò)濾，濾液冷凍干燥，得疏松白色粉末，即為欖香烯包合物，得到的包合物也可以采用乙醚洗滌，以除掉未包合的欖香烯。
本發(fā)明還提供了第二種制備所述的欖香烯包合物的方法，其包括以下步驟a.按欖香烯的重量與有機(jī)溶媒的體積比為1∶5-10將欖香烯溶于有機(jī)溶媒中，得欖香烯溶液；b.按包合材料的重量與水的體積比為1∶2-50將包合材料溶于水中，加入欖香烯溶液后，置于超聲波發(fā)生器中，進(jìn)行超聲震蕩；c.使用微孔濾膜過(guò)濾，濾液冷凍干燥，得疏松白色粉末，即為欖香烯包合物。
本發(fā)明還提供了第三種制備所述的欖香烯包合物的方法，其包括以下步驟a.按欖香烯的重量與有機(jī)溶媒的體積比為1∶5-10將欖香烯溶于有機(jī)溶媒中，得欖香烯溶液；b.按包合材料的重量與水的體積比為1∶2-50將包合材料溶于水中，加入欖香烯溶液后，置于研磨器中，研勻，低溫干燥得到欖香烯包合物。
上述方法中所述的有機(jī)溶媒為甲醇、乙醇、丙酮等。所制得的包合物也可以采用乙醚洗滌，以除掉未包合的欖香烯。
本發(fā)明還可采用常規(guī)的噴霧干燥法來(lái)制備欖香烯包合物。
本發(fā)明還提供了一種藥物制劑，其包含所述的欖香烯包合物及藥用輔料。所述的藥用輔料可以是本領(lǐng)域常規(guī)的任何適宜的藥用輔料，包括稀釋劑、崩解劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑、助流劑等。本發(fā)明的藥物制劑可以是片劑、滴眼劑、栓劑、膠囊等劑型。
采用以下方法檢測(cè)本發(fā)明欖香烯包合物是否形成，第一種方法為取欖香烯乙醇溶液(1→1ml)，欖香烯包合物石油醚溶液(1→3ml)，分別點(diǎn)樣1-5ul，點(diǎn)于同一硅膠GF薄層板上，以石油醚-丙酮-乙酸乙酯(94∶5∶1)為展開(kāi)劑，展開(kāi)后，晾干，顯色劑為5％香草醛冰醋酸-高氯酸(5∶1)溶液。結(jié)果，薄層色譜圖顯示的欖香烯包合物醇提取物樣品與欖香烯對(duì)照品所顯顏色和位置與對(duì)照品溶液的斑點(diǎn)相同，而欖香烯包合物醚提取物未顯示上述斑點(diǎn)成分，說(shuō)明欖香烯與包合材料形成了包合物。第二種方法對(duì)欖香烯包合物，欖香烯與包合材料混合物和包合材料，欖香烯作了紅外光譜(IR)，采用溴化鉀壓片法，欖香烯采用涂膜法，用聚苯乙烯薄膜校正，進(jìn)行上述IR譜比較，發(fā)現(xiàn)包合物IR譜不同于包合材料和欖香烯與包合材料混合物IR譜，說(shuō)明欖香烯與包合材料形成了包合物。第三種方法對(duì)上述樣品作了差熱掃描分析DSC，發(fā)現(xiàn)欖香烯的包合物與欖香烯的包合材料混合物和欖香烯及包合材料的DSC譜明顯不同，說(shuō)明欖香烯與包合材料形成了包合物。第四種方法，采用相溶解度法測(cè)定其包合物是否形成，其方法為取0.1g欖香烯，加入至不同濃度的包合材料溶液中，攪拌24小時(shí)，0.45um濾膜過(guò)濾，石油醚洗去未包合油類，采用GC氣相色譜法，以包合材料濃度對(duì)HPMCP濃度做圖，得到溶解度曲線，曲線顯示，隨著HPMCP濃度提高，欖香烯溶解度增大，說(shuō)明欖香烯與包合材料形成了包合物。
本發(fā)明由于采用了特定的包合材料及選擇了特定的配比，使制得的欖香烯包合物易溶于水，同時(shí)提高其穩(wěn)定性，提高其生物利用度，無(wú)刺激性氣味。本發(fā)明提供的包含欖香烯包合物的藥物制劑也極易溶于水，穩(wěn)定性好，生物利用度高，無(wú)刺激性氣味，在臨床上使用很方便。
本發(fā)明的欖香烯包合物制劑與其它劑型相比也具有以下突出的優(yōu)點(diǎn)產(chǎn)品外觀好、口感好、起效快、吸收充分、人體生物利用度高、使用方便、穩(wěn)定性好便于貯藏運(yùn)輸、不易染菌、質(zhì)量保證率高、服用更安全；濃度高，便于患者臨床用藥。
具體實(shí)施方式以下采用實(shí)施例具體說(shuō)明本發(fā)明的欖香烯包合物及其制備方法。
實(shí)施例1一種欖香烯β-環(huán)糊精包合物取10g欖香烯，溶于30ml乙醇中，取β-環(huán)糊精30g，溶于120ml注射用水中，將欖香烯乙醇溶液逐漸滴加到β-環(huán)糊精的水溶液中，室溫下磁力攪拌3小時(shí)，使用0.45um微孔濾膜過(guò)濾，濾液冷凍干燥，得疏松白色粉末，即為欖香烯的β-環(huán)糊精包合物，經(jīng)氣相色譜法測(cè)定，包合率為96％。
實(shí)施例2一種欖香烯微晶纖維素包合物取10g欖香烯，溶于30ml乙醇中，取微晶纖維素30g，溶于120ml注射用水中，將欖香烯乙醇溶液逐漸滴加到微晶纖維素的水溶液中，室溫下磁力攪拌3小時(shí)，使用0.45um微孔濾膜過(guò)濾，濾液冷凍干燥，得疏松白色粉末，即為欖香烯的微晶纖維素包合物，經(jīng)氣相色譜法測(cè)定，包合率為99％。
實(shí)施例3一種欖香烯羧甲基淀粉鈉包合物取10g欖香烯，溶于40ml乙醇中，取羧甲基淀粉鈉50g，溶于120ml注射用水中，將欖香烯乙醇溶液逐漸滴加到羧甲基淀粉鈉的水溶液中，置于超聲發(fā)生器中，室溫超聲振蕩20分鐘，使用0.45um微孔濾膜過(guò)濾，濾液冷凍干燥，得疏松白色粉末，即為欖香烯的羧甲基淀粉鈉包合物，經(jīng)氣相色譜法測(cè)定，包合率為97％。
實(shí)施例4一種欖香烯羥丙基纖維素包合物取10g欖香烯，溶于50ml乙醇中，取羥丙基纖維素20g，溶于120ml注射用水中，將欖香烯乙醇溶液逐漸滴加到羥丙基纖維素的水溶液中，室溫下磁力攪拌3小時(shí)，使用0.45um微孔濾膜過(guò)濾，濾液進(jìn)行噴霧干燥，得疏松白色粉末，即為欖香烯的羥丙基纖維素包合物，經(jīng)氣相色譜法測(cè)定，包合率為96％。
實(shí)施例5一種欖香烯甲基纖維素包合物取10g欖香烯，溶于30ml乙醇中，取甲基纖維素30g，溶于120ml注射用水中，將欖香烯乙醇溶液逐漸滴加到甲基纖維素的水溶液中，室溫下磁力攪拌3小時(shí)，使用0.45um微孔濾膜過(guò)濾，濾液冷凍干燥，得疏松白色粉末，即為欖香烯的甲基纖維素包合物，經(jīng)氣相色譜法測(cè)定，包合率為97％。
實(shí)施例6一種欖香烯粉狀纖維素包合物取10g欖香烯，溶于30ml乙醇中，取粉狀纖維素30g，溶于200ml注射用水中，將欖香烯乙醇溶液逐漸滴加到粉狀纖維素的水溶液中，室溫下磁力攪拌4小時(shí)，使用0.45um微孔濾膜過(guò)濾，濾液冷凍干燥，得疏松白色粉末，即為欖香烯的粉狀纖維素包合物，經(jīng)氣相色譜法測(cè)定，包合率為98％。
實(shí)施例7一種欖香烯交聯(lián)羧甲基纖維素鈉包合物取10g欖香烯，溶于30ml乙醇中，取交聯(lián)羧甲基纖維素鈉30g，溶于120ml注射用水中，將欖香烯乙醇溶液逐漸滴加到交聯(lián)羧甲基纖維素鈉的水溶液中，置于超聲發(fā)生器中，室溫超聲振蕩20分鐘，使用0.45um微孔濾膜過(guò)濾，濾液冷凍干燥，得疏松白色粉末，即為欖香烯的β-環(huán)糊精包合物，經(jīng)氣相色譜法測(cè)定，包合率為96％。
實(shí)施例8一種欖香烯羥乙基纖維素包合物取10g欖香烯，溶于40ml乙醇中，取羥乙基纖維素30g，溶于150ml注射用水中，將欖香烯乙醇溶液逐漸滴加到羥乙基纖維素的水溶液中，室溫下磁力攪拌3小時(shí)，使用0.45um微孔濾膜過(guò)濾，濾液冷凍干燥，得疏松白色粉末，即為欖香烯的羥乙基纖維素包合物，經(jīng)氣相色譜法測(cè)定，包合率為97％。
實(shí)施例9.一種欖香烯滴眼劑取實(shí)施例1制得的欖香烯β-環(huán)糊精包合物100g，加入500ml-5000ml注射用水等輔料，制成滴眼劑。
實(shí)施例10.一種欖香烯速溶舌下片取實(shí)施例2制得的欖香烯微晶纖維素包合物100g，加入200g-9000g的干淀粉等輔料，配成速溶舌下片。
實(shí)施例11.一種欖香烯膠囊劑取實(shí)施例1制得的欖香烯β-環(huán)糊精包合物100g，可直接填充，制成膠囊劑。
權(quán)利要求
1.一種欖香烯包合物，其包含以下重量比例的欖香烯和包合材料欖香烯包合材料＝11-100。
2.根據(jù)權(quán)利要求
1的欖香烯包合物，其包含以下重量比例的欖香烯和包合材料欖香烯∶包合材料＝1∶2-50。
3.根據(jù)權(quán)利要求
2的欖香烯包合物，其包含以下重量比例的欖香烯和包合材料欖香烯∶包合材料＝1∶4-7。
4.根據(jù)權(quán)利要求
3的欖香烯包合物，其中包合材料選自β-環(huán)糊精、微晶纖維素、粉狀纖維素、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、甲基纖維素中的任何一種或其任意混合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求
4的欖香烯包合物，其中欖香烯為α-欖香烯、β-欖香烯、γ-欖香烯、δ-欖香烯及姜黃烯、丁香烯單體或其任意的混合物。
6.一種藥物制劑，其包含權(quán)利要求
1-5所述的欖香烯包合物及藥用輔料，其被制成片劑、滴眼劑、栓劑、膠囊劑型。
7.制備根據(jù)權(quán)利要求
1-5所述的欖香烯包合物，其包括以下步驟a.按欖香烯的重量與有機(jī)溶媒的體積比為1∶5-10將欖香烯溶于有機(jī)溶媒中，得欖香烯溶液；b.按包合材料的重量與水的體積比為1∶2-50將包合材料溶于水中，緩慢滴加欖香烯溶液，全部加完后攪拌0.5-24小時(shí)；c.使用微孔濾膜過(guò)濾，濾液冷凍干燥，得疏松白色粉末，即為欖香烯包合物。
8.制備根據(jù)權(quán)利要求
1-5所述的欖香烯包合物，其包括以下步驟a.按欖香烯的重量與有機(jī)溶媒的體積比為1∶5-10將欖香烯溶于有機(jī)溶媒中，得欖香烯溶液；b.按包合材料的重量與水的體積比為1∶2-50將包合材料溶于水中，加入欖香烯溶液后，置于超聲波發(fā)生器中，進(jìn)行超聲震蕩；c.使用微孔濾膜過(guò)濾，濾液冷凍干燥，得疏松白色粉末，即為欖香烯包合物。
9.制備根據(jù)權(quán)利要求
1-5所述的欖香烯包合物，其包括以下步驟a.按欖香烯的重量與有機(jī)溶媒的體積比為1∶5-10將欖香烯溶于有機(jī)溶媒中，得欖香烯溶液；b.按包合材料的重量與水的體積比為1∶2-50將包合材料溶于水中，加入欖香烯溶液后，置于研磨器中，研勻，低溫干燥得到欖香烯包合物。
專利摘要
本發(fā)明涉及一種具有抗病毒、抗癌作用的欖香烯包合物、其制劑及它們的制備方法。該欖香烯包合物中，欖香烯∶包合材料＝1∶1－100，其中包合材料選自β－環(huán)糊精、微晶纖維素、粉狀纖維素、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、甲基纖維素中的任何一種或其任意混合物。本發(fā)明的欖香烯包合物易溶于水，其穩(wěn)定性、生物利用度很高，無(wú)刺激性氣味。
文檔編號(hào)A61K9/08GK1990047SQ200510135219
公開(kāi)日2007年7月4日 申請(qǐng)日期2005年12月29日
發(fā)明者劉玉輝, 謝瑞鋼 申請(qǐng)人:劉玉輝導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan