專利名稱:消化器官潰瘍防治藥的制備過(guò)程的制作方法
本發(fā)明涉及的是一種消化器官潰瘍的防治藥物及其制備過(guò)程。該藥的主要組分是從肉桂芽分離的抗?jié)冇行С煞?。肉桂芽是樟?Lauraceae)肉桂(Cinnamomum cassia Blume)的幼嫩果實(shí)。
在這之前，發(fā)明人是從事有關(guān)桂皮水溶性組分的藥理作用篩選研究，因而發(fā)現(xiàn)了這個(gè)成分有強(qiáng)的抑制胃酸分泌作用，有改善胃粘膜血流，加速胃粘液分泌和加快胃粘膜修復(fù)的作用。它的抑制胃酸分泌作用完全不弱于被認(rèn)為是最強(qiáng)的抗?jié)兯幖纂孢?Cimetidine)。它還對(duì)應(yīng)激性潰瘍和5-羥色胺誘發(fā)的潰瘍有防治作用。
本發(fā)明涉及的有效成分是從肉桂芽經(jīng)熱水醇或醇-水混合物提取而得。它的活性與上述從桂皮分離的水溶性組分實(shí)際上無(wú)異，但對(duì)各種動(dòng)物實(shí)驗(yàn)性潰瘍模型病理狀態(tài)的抗?jié)冏饔米V稍有不同，即與桂皮水溶性組分比較，肉桂芽的熱水提取物抑制冷負(fù)荷和束縛應(yīng)激性胃潰瘍的作用極弱，而對(duì)半胱胺誘發(fā)十二指腸潰瘍的抑制作用實(shí)際上相等，對(duì)5-羥色胺誘發(fā)的因胃粘膜缺血性損傷而致潰瘍的抑制百分?jǐn)?shù)為54.3%(與腹腔給予20mg/kg 5-羥色胺的對(duì)照組作抑制程度比較)，這個(gè)數(shù)值表明肉桂芽熱水提取物的抑制作用為桂皮組分的3倍。
至于毒性方面，肉桂芽熱水提取物的毒性低LD50在5，000mg/kg以上(小鼠、腹腔)。因而它的安全性相當(dāng)大。
根據(jù)上述結(jié)果，認(rèn)為從肉桂芽分離的抗?jié)冇行С煞帜芨纳坪驮黾游讣笆改c粘膜血流，從而提高消化器官對(duì)潰瘍的預(yù)防和愈合能力，因此對(duì)胃及十二脂腸潰瘍的防治有卓著功效。這就是本發(fā)明的要點(diǎn)。
本發(fā)明旨在提供一個(gè)消化道粘膜損傷和潰瘍的防治新藥。
根據(jù)本發(fā)明，所提供的消化器官粘膜和潰瘍防治藥，其主要組分為肉桂芽經(jīng)水、醇或醇-水混合物提取而得的抗?jié)冇行С煞?醇-水提取物下稱“A組分”)。
用作原料的肉桂芽是黑褐色幼嫩果實(shí)，直徑為3～5mm。味甘辛，其肉桂香較桂皮弱。在兼吉赤松(Kaneyoshi Akamatsu)的“和漢藥”Japanese and Chinese Medicine)石山(Ishiyaku)出版公司出版)一書(shū)中有關(guān)肉桂芽作用的記述為肉桂芽有使病人肝功能正常的作用;它性“溫”，能治療因冷負(fù)荷應(yīng)激或極度疲勞而致的消化不良(這是用暖腸胃藥物來(lái)緩解寒癥引起的胃腸道功能減弱癥狀的方法)，有助于腎功能正常和減輕消化功能疾患;緩減嘔吐;緩減疼痛;增進(jìn)食欲以及它對(duì)例如飲食過(guò)度或精神刺激而致的胃窩疼痛和因寒冷刺激和極度疲勞引起消化不良產(chǎn)生冷覺(jué)而拌發(fā)的疼痛有效。
“A組分”提取過(guò)程實(shí)例1kg干燥肉桂芽，加入10l水，于50～100℃下浸取1～10小時(shí)，混合物最好緩緩煮沸1小時(shí)。過(guò)濾得濾液。通常再重復(fù)此過(guò)程一次，合并濾液。在用醇提取時(shí)，用10倍肉桂芽量的醇于室溫或低溫下浸取24～48小時(shí)，得醇提取物。于減壓下將水或醇蒸發(fā)后，殘留物再溶于水中，經(jīng)冷凍干燥得干提取物。提取用的醇最好用甲醇或乙醇。通常所得到的干提取物其數(shù)量為干肉桂芽重的5～10%。這種提取物于2～10℃的冰箱中貯存是穩(wěn)定的。它溶于水和生理鹽水，可能有小量不溶物存在，這與溶液的濃度有關(guān)，但對(duì)提取物的作用沒(méi)有不良影響，即使濾去不溶物也如此。將干提取物配制成藥品時(shí)，可與適當(dāng)?shù)馁x形劑制成片劑，也可溶于生理等滲溶液如生理鹽水制成注射液。
按上述方法得到的提取物可以通過(guò)如用硅膠或離子交換樹(shù)脂(如Amberlite)吸附、洗脫，用丁醇-水逆流分溶或其它類似的方法進(jìn)一步純化。如上述，“A組分”可制成片劑或膠囊或溶于生理鹽水或加入小量助溶物的生理鹽水溶液中制成水針或制成粉劑，使用時(shí)再溶解。
本發(fā)明涉及的肉桂芽提取物和“A組分”(均從下述制備例制得)按下述方法進(jìn)行藥理作用試驗(yàn)。
(1)5-羥色胺潰瘍將5-羥色胺、肌酸酐硫酸鹽(劑量30mg/kg)皮下注入體重160～180g的Listar系大鼠的背部，大鼠實(shí)驗(yàn)前禁食48小時(shí)。給藥4～24小時(shí)后剖腹評(píng)價(jià)藥物的作用強(qiáng)度。潰瘍指數(shù)以出血性糜爛面的總面積值表示。每個(gè)試樣(熱水提取物，“A組分”或生理鹽水對(duì)照)在給予5-羥色胺前30分鐘腹腔給藥。
(2)冷負(fù)荷和束縛誘發(fā)的應(yīng)激性潰瘍體重160～180g的雄性SD系大鼠在禁食24小時(shí)后，禁錮在鐵絲籠內(nèi)置于4+1℃的冷室內(nèi)5小時(shí)，然后剖腹檢查。潰瘍指數(shù)用主要的出血性糜爛面積的總值表示。每個(gè)試樣在束縛前30分鐘給藥。
(3)半胱胺誘發(fā)的十二指腸潰瘍將劑量40mg/kg的鹽酸半胱胺注入雌性Listar系大鼠(體重250～300g，禁食24小時(shí))背部的皮膚內(nèi)。18小時(shí)后剖腹，測(cè)量十二指部位形成的糜爛面積。每個(gè)試樣在給予鹽酸半胱胺前30分鐘腹腔給藥。
上述(1)，(2)，(3)項(xiàng)的試驗(yàn)結(jié)果，分別列入表1，2，3。
表1抑制5-羥色胺潰瘍實(shí)驗(yàn)試樣 84%抑制劑量(LD84)肉桂芽的熱水提取物 41.0mg/kg IP(腹腔)“A組分” 0.03mg/kg IP腹腔桂皮的熱水提取物 162.5mg/kg IP腹腔表2抑制冷負(fù)荷和束縛誘發(fā)的應(yīng)激性潰瘍的試驗(yàn)試樣 84%抑制劑量(LD84)肉桂芽的熱水提取物 無(wú)效桂皮的熱水提取物 84.4mg/kg IP表3抑制半胱胺誘發(fā)十二指腸潰瘍的試驗(yàn)試樣 84%抑制劑量(ID84)
肉桂芽的熱水提取物 34.9mg/kg IP(腹腔)桂皮的熱水提取物 34.7mg/kg IP腹腔如上所述，肉桂牙的熱水提取物和“A組分”有很強(qiáng)的抑制5-羥色胺潰瘍作用，這表明這些物質(zhì)和組分能改善和充分維持胃及十二指腸粘膜的血液微循環(huán)，從而產(chǎn)生抗?jié)兡芰ΑＫ鼈儗?duì)于防治胃及十二指腸潰瘍的復(fù)發(fā)十分有效。
雖然熱水提取物或“A組分”的有效劑量隨所防治的癥狀而異，但一般提取物的有效劑量大于10mg/kg/日，最好為40～50mg/kg/日，“A組分”的有效劑量一般大于0.01mg/kg/日，最好為0.05～0.1mg/kg/日。
本發(fā)明進(jìn)一步詳述有關(guān)試樣的制備，但這只是作為實(shí)例，而不是作為限制范圍。
制備實(shí)施例150kg肉桂芽，加入1001水，于100℃下加熱提取1小時(shí)，重復(fù)此過(guò)程一次，得2001提取液。提取液于減壓下濃縮至20l左右(濃縮物用作實(shí)驗(yàn)例中的熱水提取物)。濃縮物經(jīng)離心(7.000轉(zhuǎn)/分，10分鐘)分離，分出上清液，并加入12，000cm的Amberlite XAD-2(ORUGANO生產(chǎn))吸附“A組分”漂洗后，加入80%的甲醇將“A組分”洗脫。洗脫液濃縮后加入420克硅膠((默克公司Merck Co.lnc.生產(chǎn))吸附“A組分”。
將吸附有“A組分”的硅膠放入裝有6kg硅膠的層析柱內(nèi)，用45l甲醇洗脫，洗脫液于減壓下蒸發(fā)至干。然后再加入2l水將干洗脫物溶解，所得溶液用丁醇提取5次。合并丁醇液并于減壓下濃縮，殘留物用1l水溶解，所得溶液倒入Amberlite XAD-2柱內(nèi)，用80%的甲醇水溶液洗脫，得10l洗脫液。
洗脫液減壓濃縮至干，然后溶于20ml 50%的甲醇水溶液中，用Toyopearl HW-40S(Toyosoda KK生產(chǎn))將“A組分”吸附，然后用50%的甲醇水溶液洗脫并回收(此產(chǎn)物用作實(shí)驗(yàn)例中的“A組分”)。
制備實(shí)施例21kg肉桂芽加入10l乙醇，混合物于60℃下緩慢攪拌3小時(shí)，得乙醇提取液。提取液于減壓下蒸發(fā)。殘留物再溶于水，將所得溶液冷凍干燥，得100g干提取物。
制備實(shí)施例3將10l50%的乙醇水溶液加入1kg肉桂芽中，于室溫下浸取24～48小時(shí)，得醇-水混合提取液，提取液減壓濃縮至干，然后再用水溶解，所得溶液經(jīng)冷凍干燥，得95g干提取物。
實(shí)施例1口服制劑(1)肉桂芽的熱水提取物 100mg(2)直接壓片用No 209細(xì)顆粒(Fuji Kagaku K.K生產(chǎn)) 46.6mg硅酸-鋁酸鎂 20%玉米淀粉 30%乳糖 50%(3)結(jié)晶纖維素 24.0mg(4)羧甲基纖維素鈣 4.0mg(5)硬脂酸鎂 0.4mg(1)、(3)、(4)要先過(guò)100目篩。(1)、(3)、(4)和(2)分別干燥至一定的水分含量，然后按上述重量比例于混合器內(nèi)混合，將(5)加入上述完全均勻的粉末混合物中，再混和30分鐘，所得粉末混合物即可壓片(沖頭6.3mm，6.0mmR)。如需要可用能溶于胃液的常用包衣劑(如聚乙烯基縮乙醛二乙胺基醋酸酯)包衣或用食用染料染色。
實(shí)施例2按例1的方法制成口服片劑，但其中的(1)用100mg肉桂芽甲醇提取物或“A組分”代替，后者的用量為0.1～100mg，視所需的作用強(qiáng)度而定。
實(shí)施例3膠囊(1)肉桂芽的50%甲醇-水溶液提取物 50g(2)乳糖 935g(3)硬脂酸鎂 15g分別稱量上述成分(1)、(2)和(3)，總計(jì)1，000g然后混合均勻，裝入硬明膠膠囊，每個(gè)裝200mg。
實(shí)施例4按上述例3的方法制備膠囊，但其中的(1)用50g肉桂芽甲醇提取物或用“A組分”代替，后者用量為50～10，000mg，視所需的作用強(qiáng)度而定。
實(shí)施例5針劑制備“A組分”的粉針，使用時(shí)用蒸餾水或生理鹽水溶解，供注射用。
實(shí)施例6針劑按日本藥典要求將“A組分”或它和適當(dāng)?shù)姆€(wěn)定劑和等滲劑的混合物制成注射液，裝入安瓶。
權(quán)利要求
1.消化器官潰瘍防治藥的制備過(guò)程，該藥的主要組分為從肉桂芽分離的抗?jié)冇行С煞?，其特征在于，該過(guò)程包括，將肉桂芽用熱水、醇或醇--水混合物提取，回收含抗?jié)冇行С煞值奶崛∥锊⒅瞥伤幬镏苿?br>2.根據(jù)權(quán)項(xiàng)1所述的過(guò)程，其特征在于藥物可制成粉劑，片劑或膠囊，供口服用
3.根據(jù)權(quán)項(xiàng)1所述的過(guò)程，其特征在于藥物可配成溶液，供靜脈、肌肉注射或口服用。
專利摘要
消化器官潰瘍防治藥的制備過(guò)程，該藥的主要組分為從肉桂芽分離的抗?jié)冇行С煞?。過(guò)程包括將肉桂芽用熱水、醇或醇—水混合物提取，回收含抗?jié)冇行С煞值奶崛∥锊⒅瞥伤幬镏苿?br>文檔編號(hào)A61K31/09GK85101278SQ85101278
公開(kāi)日1987年1月17日 申請(qǐng)日期1985年4月1日
發(fā)明者伊賀善郎, 岡野周充晶, 利明 申請(qǐng)人:綠十字株式會(huì)社導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan