專利名稱:1-烷基取代的1，4-二氫吡啶內(nèi)酯化合物的制備方法及其在藥物中的應(yīng)用的制作方法
本發(fā)明是關(guān)于新的1，4二氫吡啶內(nèi)酯，它們的制備方法及其在藥物中的應(yīng)用。這些新化合物的特點(diǎn)是具有如下的通式(Ⅰ)
式中R代表鹵素、烷基(1～10個(gè)碳原子)、烷氧基(1～10個(gè)碳原子)、硫代烷基(1～10個(gè)碳原子)、烷基磺胺基(1～10個(gè)碳原子)、烷基磺?；?1～10個(gè)碳原子)、氰基、一氟或多氟代烷基(1～6個(gè)碳原子)、一氟或多氟代烷氧基(1～6個(gè)碳原子)或硝基;
R1代表氫、鹵素、烷基(1～10個(gè)碳原子)或烷氧基(1～10個(gè)碳原子);
R2代表直鏈、支鏈或環(huán)狀的飽和烴基或不飽和烴基(1～20個(gè)碳原子)，鏈上可任意間隔一個(gè)或兩個(gè)氧原子或-Son-(n＝0，1或2)，它們可以任意為一個(gè)或多個(gè)氟原子、-NO2、苯基、-O-NO2，三羥基甲硅烷基(3～12個(gè)碳原子)、-OH、-CN、氨基、單烷基、胺基(1～6個(gè)碳原子)、二烷基胺基(每個(gè)烷基為1～6個(gè)碳原子)、苯基烷基胺基(1～6個(gè)碳原子)、Cl、Br或Ⅰ所取代;
R3代表H、NH2、CHO、CN或直鏈、支鏈的飽和烴基或不飽和烴基(1～8個(gè)碳原子)，鏈上，可間隔-O-、-NH-、或-N-烷基(1～6個(gè)碳原子);
R4代表一種直鏈的、支鏈的烷基或烯鏈基(1～10個(gè)碳原子)，烷基鏈上，可任意間隔一個(gè)或兩個(gè)氧原子。它們可任意為一個(gè)或多個(gè)氟原子、Cl、Br、I、CN、NH2、OH、芳基、羥基羰基、烷氧基羰基(烷氧基中為1～10個(gè)碳原子)、-CHO、嗎啉代基或二烷基胺基(每個(gè)烷基為1～4個(gè)碳原子)所取代。
用異構(gòu)體、異構(gòu)混合體、外消旋體和旋光對(duì)映體形式時(shí)，如R2代表C2H5，則限制R不能為CF3。
特別有興趣的是通式(Ⅰ)所示的化合物，其式中R代表鹵素、烷基(1-8個(gè)碳原子)、烷氧基(1-8個(gè)碳原子)、硫代烷基(1-8個(gè)碳原子)、烷基磺胺基(1-8個(gè)碳原子)、氰基、一氟或多氟代烷基(1-4個(gè)碳原子)、一氟或多氟代烷氧基(1-4個(gè)碳原子)或硝基;
R1代表H、F、Cl、Br、烷基(1～6個(gè)碳原子)或烷氧基(1～6個(gè)碳原子);
R2代表一種直鏈、支鏈或環(huán)狀的飽和烴基或不飽和烴基(1～15個(gè)碳原子)，鏈上可任意間隔一個(gè)或兩個(gè)氧或硫原子，或-SOn-(n＝1或2)，它們可任意為F、苯基、-NO2、-O-NO2、三羥基甲硅烷基(3-6個(gè)碳原子)、-OH、-CN、氨基、單烷基胺基(1-4個(gè)碳原子)、二烷基胺基(每個(gè)烷基為1-4個(gè)碳原子)、Cl或Br所取代;
R3代表H、CHO、CN或直鏈、支鏈的飽和烴基或不飽和烴基(1-6個(gè)碳原子)，鏈上，可任意間隔-O-、-NH-、或-N-烷基(1-4個(gè)碳原子);
R4代表直鏈或支鏈的烷基或烯鏈基(1-8個(gè)碳原子)，烷基鏈上，可任意間隔一個(gè)或兩個(gè)氧原子，它們可任意為1～6個(gè)氟原子、Cl、Br、CN、NH2、OH、苯基、萘基、羥基羰基、烷氧基羰基(烷氧基上為1～6個(gè)碳原子)、CHO、嗎啉代基或二烷基胺基(烷基為1～3個(gè)碳原子)所取代。
用異構(gòu)體，異構(gòu)混合體，外消旋體和旋光對(duì)映體形式時(shí)，如R2為C2H5，則限制R不能為CF3。
通式(Ⅰ)所示的化合物中，比較理想的是這些化合物，在分子式中R代表Cl、F、Br、烷基(1-6個(gè)碳原子)、烷氧基(1-6個(gè)碳原子)、硫代烷基(1-6個(gè)碳原子)、一氟～六氟代烷基(1-3個(gè)碳原子)、一氟～六氟代烷氧基(1-4個(gè)碳原子);
R1代表H、F、Cl、烷基(1-4個(gè)碳原子)或烷氧基(1-4個(gè)碳原子);
R2代表直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基或烯鏈基(1-12個(gè)碳原子)，鏈上，可任意間隔一個(gè)或兩個(gè)氧或硫原子，或-SO-;它們可任意為F、苯基、-NO2、-O-NO2、-OH、氨基、單烷基胺基(1-3個(gè)碳原子)、Cl或Br所取代;
R3代表H、CN、或直鏈、支鏈的烷基或烯鏈基(1-4個(gè)碳原子)鏈上，可間隔-O或-N-烷基(1-3個(gè)碳原子);
R4代表直鏈或支鏈的烷基，或烯鏈基(1-6個(gè)碳原子)，烷基鏈上，可任意間隔一個(gè)或兩個(gè)氧原子。它們可任意為1～3個(gè)氟原子、Cl、NH2、OH、苯基、羥基羰基、烷氧基羰基(烷氧基上為1-3個(gè)碳原子)、-CHO或嗎啉代基所取代。
用異構(gòu)體、異構(gòu)混合體、外消旋體和旋光對(duì)映體形式時(shí)，如R2為C2H5，則限制R不能為CF3。
在通式(Ⅰ)所示的化合物中，可以特別提到的是這些化合物，其分子式中R代表三氟甲基、氰基、Cl、F、Br、C1-C3烷基或C1～C3硫代烷基;
R1代表H或Cl;
R2代表C1-C6的烷基(鏈上，可任意間隔O、S、或-SO-)或苯基-C1-C2烷基;
R3代表烷基(1-3個(gè)碳原子)，鏈上可間隔-O-，或
;
R4代表C1-C3的烷基、C2-C3的烯鏈基、C1-C3的烷氧基羰基或羥基羰基。如果R2為C2H5，則R不能為CF3。
本發(fā)明通式(Ⅰ)所示的化合物，可以通過(guò)以下幾種方法制備A)通式(Ⅱ)所示的1，4-二氫吡啶內(nèi)酯，在惰性溶劑中，與堿作用脫氫，所得產(chǎn)物再與通式(Ⅲ)所示化合物進(jìn)行烷基化反應(yīng)。
(Ⅱ)、(Ⅲ)式中，R、R1、R2、R3和R4代表上面已提到的內(nèi)容;X代表一種易于分裂出來(lái)的基團(tuán)，如Cl、Br、I或-OSO2-R5，其中R5表示烷基或芳基。
B)通式(Ⅳ)所示的醛類(lèi)和通式(Ⅴ)所示的胺類(lèi)或者它們的鹽類(lèi)，與通式(Ⅵ)所示的酮化合物和分子式(Ⅶ)所示的季酮酸反應(yīng)。如果反應(yīng)在水和/或惰性有機(jī)溶劑存在下進(jìn)行更好。
上述式中R、R1、R2、R3及R4均代表上面已提到的內(nèi)容。
C)分子式(Ⅳ)所示的醛類(lèi)，與分子式(Ⅵ)所示酮化合物和通式(Ⅶ)所示的烯胺反應(yīng)。如果反應(yīng)在水和/或惰性有機(jī)溶劑存在下進(jìn)行更好。
式中R4代表上面已提到的內(nèi)容。
D)通式(Ⅸ)所示的烯胺與式(Ⅳ)所示的醛類(lèi)和式(Ⅷ)所示的季酮酸反應(yīng)。如果反應(yīng)在水和/或惰性有機(jī)溶劑存在下進(jìn)行更好。
式中R2、R3、R4均代表上面已提到的內(nèi)容。
E)通式(Ⅹ)所示的炔烯化合物，與式(Ⅷ)所示的烯胺反應(yīng)。如果反應(yīng)在水和/或惰性有機(jī)溶劑存在下進(jìn)行更好。
式中R、R1、R2、R3均代表上面已提到的內(nèi)容。
F)式(Ⅸ)所示的烯胺與通式(Ⅺ)所示的炔烯化合物反應(yīng)。如果反應(yīng)在水或有機(jī)惰性溶劑存在下進(jìn)行更好。
式中R、R1代表上面已提到的內(nèi)容。
G)式(Ⅴ)所示的胺類(lèi)與式(Ⅹ)所示的炔烯化合物和式(Ⅶ)所示的季酮酸反應(yīng)。如反應(yīng)在水和/或惰性有機(jī)溶劑中進(jìn)行更好。
H)通式(Ⅴ)所示的胺類(lèi)，與式(Ⅵ)所示的酮化合物和式(Ⅺ)所示的炔烯化合物反應(yīng)。如反應(yīng)在水和/或惰性有機(jī)溶劑存在下進(jìn)行更好。
I)通式(Ⅻ)所示的二氫吡啶進(jìn)行環(huán)化。如環(huán)化在惰性有機(jī)溶劑和一種適當(dāng)?shù)妮o助物質(zhì)存在下進(jìn)行更好。
式(Ⅻ)中，R、R1、R2、R3和R4代表上面已提到的內(nèi)容;R6代表鹵素(最好為Cl或Br)，或者-O-R7基，其中R7代表一種通常的醇保護(hù)基;R5與R2相同。
根據(jù)所用起始化合物的類(lèi)型，按如下反應(yīng)式可以得到各種變體。
對(duì)變體A，可用任何常規(guī)的惰性溶劑作為溶劑，較為理想的溶劑是酰胺類(lèi)(如二甲基甲酰胺、6-甲基磷三酰胺);醚類(lèi)(如四氫呋喃，二噁烷);亞砜類(lèi)(如二甲基亞砜)或硫烷。變體A可用的堿為金屬氫化物(如氫化鈉、氫化鉀)、酰胺(如酰胺鈉，4-二異丙基酰胺和二乙基酰胺鉀)、金屬烷基化合物(如丁基鋰、苯基鋰)、氫氧化物(如氫氧化鉀，氫氧化鈉)、金屬醇化物(如四丁醇鉀、甲醇鉀)，或碳酸鹽(如碳酸鉀)。
烷基化反應(yīng)在-20℃～180℃溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，最好在從室溫到所用溶劑的沸點(diǎn)溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。
烷基化反應(yīng)，通常在常壓下進(jìn)行，但是，如果在壓力下進(jìn)行更好。反應(yīng)物可以采用任何所要求的比例，較理想的是使用克分子比。
對(duì)變體B-H，可能用的溶劑為水和任何惰性有機(jī)溶劑。較理想的是醇類(lèi)(如甲醇、乙醇、異丙醇)、醚類(lèi)(如二乙醚、二噁烷或四氫呋喃)、冰醋酸、吡啶、二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、六甲基磷三酰胺或丙酮乙腈。
變體B-I是在0℃到200℃溫度下進(jìn)行的，較理想的溫度為20℃到150℃。通常采用常壓，但如適宜的話，也可以采用壓力。按本發(fā)明制取變體B-H時(shí)，反應(yīng)物可使用任何所要求的比例，不過(guò)，通常用克分子比。
環(huán)化反應(yīng)制備變體Ⅰ)可以不使用溶劑。如要用溶劑，則可用任何常規(guī)的惰性有機(jī)溶劑，較理想的是芳烴類(lèi)(如苯、甲苯或二甲苯、萘滿、石油餾份);醚類(lèi)(如二噁烷、四氫呋喃、乙二醇乙醚或二乙醚);鹵化烴(如二氯、三氯或四氯甲烷、二氯或三氯乙烯)或二甘醇二甲醚。
環(huán)化反應(yīng)可以在常壓、壓力或減壓下進(jìn)行，一般采用常壓。如果需要，酸、堿、氟化物或氫可以用作制備變體(Ⅰ)的輔助物質(zhì)。
在歐洲專利No71819中，介紹了用作起始化合物的1，4二氫吡啶內(nèi)酯(Ⅱ)的合成方法。
用作起始物的式(Ⅲ)到式(Ⅺ)所示的化合物，可從如下文獻(xiàn)中了解到，或可按這些文獻(xiàn)所述的方法制備Cf.A.C.Cope，J.Am.Chem.Soc.67，1017(1945);US專利No.3，758，515;Organic Reactions XV，204 et seg.(1907);D.Borrman，“Umsetzungen Von Diketen mit Alko-holen，Phenolen und Mercaptanen”(Reactions of diketen with alcohols，Phenols and mer-captans)，in Houhen-Weyl，Methoden der or-ganischen Chemie，Vol.VII/4，230et Seg.(1968);J.org.Chem.43，1541(1978);Z.Chem.10，341(1970);Surrey et al.J.Am.Chem.Soc.66，1933(1944);German offenlegungsschrift 3 207 982.。
通式(Ⅻ)(制備變體Ⅰ)所示的起始化合物，是人們所熟知的，可按已知的方法來(lái)制備。式(Ⅻ)中R6代表-O-R7基。式(Ⅻ)所示的起始化合物是一種新的化合物，可用通式(ⅩⅢ)所示的1，4-二氫吡啶，與鹵化劑在惰性有機(jī)溶劑存在下反應(yīng)來(lái)制備。如果反應(yīng)在成基劑存在下進(jìn)行更好。式(Ⅻ)中、R6代表鹵素，最好為Cl或Br。通式(ⅩⅢ)中R、R1、R2、R3、R4和R5代表上面已提到的內(nèi)容。
可用的溶劑為任何惰性有機(jī)溶劑，但較理想的是鹵化烴，如二氯，三氯或四氯甲烷。
常規(guī)鹵化劑都可作為鹵化劑，較理想的是Cl、Br，N-氯代琥珀酸亞胺或N-溴代琥珀酸亞胺。如在成基劑asobisisobuty-ronitrile、過(guò)氧化二苯酰或光的存在下進(jìn)行反應(yīng)更好。
反應(yīng)溫度可在很大范圍內(nèi)變化，一般反應(yīng)在0℃到120℃間進(jìn)行，較理想的是在所用溶劑的沸點(diǎn)溫度下進(jìn)行。
反應(yīng)可以在常壓下進(jìn)行，也可以在壓力下進(jìn)行，一般采用常壓。
反應(yīng)物可用任何所要求的相互比例，最好用等克分子量。
按本發(fā)明，通式(Ⅰ)所示的化合物具有一種有價(jià)值的藥理作用譜。
它們降低血糖水平，而對(duì)循環(huán)僅有輕微的作用，因而可以用于治療糖尿病。
按本發(fā)明所述的化合物，可用已知方法，使用惰性，無(wú)毒、適用于藥物的賦形劑或溶劑，轉(zhuǎn)化制成常用的藥劑。如片劑、膠囊、糖衣丸、藥丸、藥粒、氣溶膠、糖漿、乳劑、懸浮液和溶液。在每種形式下，這種治療上有效的化合物的濃度，應(yīng)大約為總混合物重量的0.5%～90%，也就是說(shuō)，在數(shù)量上，要足以達(dá)到所指定的劑量范圍。
如，采用補(bǔ)充這些有效化合物與溶劑和/或賦形劑(如用乳化劑和/或分散劑更好)，來(lái)配制藥劑。在用水作為稀釋劑時(shí)，如用有機(jī)溶劑作為輔助溶劑更好一些。
可提出來(lái)作為輔助物質(zhì)的有水無(wú)毒有機(jī)溶劑如，石臘類(lèi)(如石油餾分);植物油(如花生油與芝麻油);醇類(lèi)(如乙醇，丙三醇);乙二醇(如丙烯乙二醇和巨乙烯乙二醇);固體賦形劑，如天然巖石粉(如陶土、礬土、白堊、滑石)和合成巖石粉(如高分散硅石和硅酸鹽);糖類(lèi)(如蔗糖、乳糖和葡萄糖);乳化劑(如巨氧化乙烯脂肪酸酯、巨氧化乙烯脂肪醇酯、烷基磺酸鹽和芳基磺酸鹽);分散劑(如木質(zhì)，亞硫酸鹽廢液、甲基纖維素、淀粉和巨醋酸吡咯烷酮)和潤(rùn)滑劑(如硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石、十二烷基硫酸鈉)。
采用常規(guī)方法服用都是有效的，較理想的方法是口服或注射，尤其是口含或靜脈注射。使用口服時(shí)，片劑除了含有已提到的賦形劑外，當(dāng)然還可以含有各種添加劑(如檸檬酸鈉、碳酸鈣和磷酸二鈣)以及其它各種物質(zhì)，如淀粉(最好是土豆淀粉)、動(dòng)物膠以其它相類(lèi)似的物質(zhì)。此外，制造片劑時(shí)，可以使用潤(rùn)滑劑如，硬脂酸鎂、十二烷基硫酸鈉和滑石。使用口服的水懸浮液和/或甘香酒劑時(shí)，除了上面已提到的輔助物外，該有效化合物還可以與各種香味改善劑或染料相混合使用。
采用注射方式時(shí)，用合適的液體賦形劑，使用含有有效化合物的溶液。
一般來(lái)說(shuō)，采用口服時(shí)，已經(jīng)證明，為了獲得有效的結(jié)果，其服用量大約為每公斤體重0.01～200毫克(較理想的為0.1～50毫克)是適宜的。
不過(guò)，有時(shí)可能需要改變上面提到的用量。由于用量不僅與試驗(yàn)動(dòng)物的體重或服用方式有關(guān)，而且還與動(dòng)物的種類(lèi)、各動(dòng)物對(duì)藥物的反應(yīng)情況，征對(duì)不同動(dòng)物的特性所用藥劑的種類(lèi)以及服藥時(shí)間或間隔有關(guān)，所以尤其需要這樣做。在某些情況下，服用低于上面提到的最小數(shù)量也許就足夠了;而在另外一些情況下，則必須超過(guò)提到的最大用量。在服用數(shù)量較大的情況下，將藥物在一天中分成幾次服用較好。設(shè)想對(duì)人服用的藥物，使用相同的劑量范圍。這里，再次說(shuō)明，上面說(shuō)明的情況僅適用于一般的情況。
例1，制備甲基-1-乙基-2-甲基-4-(2-三氟甲苯基)-5氧代-1、4、5、7四氫呋〔3、4-b〕吡啶-3羧酸酯50毫克分子甲基2-甲基-4-(2-三氟甲苯基)-5氧代-1、4、5、7四氫呋-〔3、4-b〕吡啶-3羧酸酯，溶于100毫升無(wú)水四氫呋喃中，加入50毫克分子的氫化鈉，室溫下經(jīng)過(guò)10分鐘之后，加入55毫克分子的乙基碘，混合物加熱至沸騰，回流一小時(shí)，蒸發(fā)混合物，殘留物用CH2Cl2接受，水洗，干燥，蒸去溶劑，殘留物重結(jié)晶。產(chǎn)物熔點(diǎn)150～152℃。
例2，制備甲基1-烯丙基-2-甲基-4-(2-三氟甲苯基)-5氧代-1、4、5、7四氫呋〔3、4-b〕吡啶-3-羧酸酯。
除用二甲基甲酰胺作溶劑，烯丙基溴作為烷基化劑外，制備方法與例1相似。產(chǎn)物熔點(diǎn)無(wú)定形物質(zhì)。
′H-NMR(CDCL3)δ＝2.4(s，3H)，3.5(s，3H)，4.1(m，2H)，4.7(s，2H)，5.4(d，2H)，5.8～6.0(m，1H)7.3-7.7(m，4H)ppm。
例3，制備乙基4-(2-氯苯基)-1-乙基-2-甲基-5氧代-1、4、5、7四氫呋〔3、4-b〕吡啶-3-羧酸酯。
50毫克分子乙基-4-(2-氯苯基)-2-甲基-5-氧代-1、4、5、7四氫呋-〔3、4-b〕吡啶-3-羧酸酯，溶于四氫呋喃中，在-78℃下，相繼加入50毫克分子的二異丙基酰胺鋰和50毫克分子乙基碘，混合物加熱到室溫，攪拌一小時(shí)，其后操作與例1類(lèi)似。產(chǎn)物熔點(diǎn)140～141℃。
例4，制備丙基-4-(2-氯苯基)-1，2-二甲基-5-氧化-1、4、5、7四氫呋〔3、4-b〕吡啶-3-羧酸酯。
50毫克分子丙基-4-(2-氯苯基)-2-甲基-5-氧代-1、4、5、7四氫呋-〔3、4-b〕吡啶-3-羧酸酯，溶于150毫升二甲基亞砜中，加入7克氫氧化鉀粉末和50毫克分子甲基碘，室溫下兩小時(shí)之后，將混合物倒在冰水上，用CH2Cl2萃取。使萃取物干燥、蒸發(fā)去溶劑、殘留物重結(jié)晶。產(chǎn)物熔點(diǎn)173～177℃。
在重量為140克～190克間的雄性威士塔(Wistar)老鼠身上，試驗(yàn)了所研究的物質(zhì)在降低血糖水平方面的作用。為此目的，這些老鼠在服藥前18小時(shí)進(jìn)行稱重，并分成若干組，每組6只老鼠，很快進(jìn)行試驗(yàn)。在服用之前，所研究的物質(zhì)用Ultra-Turrax的方法，直接懸浮于濃度為0.75%的黃蓍膠水懸浮液中。黃蓍膠懸浮液(參照老鼠用)或懸浮于黃蓍膠中的這些物質(zhì)，采用管飼法給試驗(yàn)老鼠服用。
服物之后，30分鐘、60分鐘及120分鐘，分別從每支老鼠的后眼窩靜脈叢中抽出血液。用一種自動(dòng)稀釋器抽取30微升血樣，再
用0.3毫升濃度為0.16%的醋酸雙氧鈾，脫去蛋白質(zhì)。離心分離后，用葡萄糖氧化酶方法，以4-胺基-安替比林作為顏色指示劑，在一種捷姆沙耶克(Gemsaee)快速分析儀中測(cè)定清液中的葡萄糖。用斯托登特的七試驗(yàn)法進(jìn)行結(jié)果評(píng)價(jià)，所選擇的有效極限為P＜0.05。
這些物質(zhì)最終在某些方面被認(rèn)為是有效的，它們與僅接受黃蓍膠懸浮液的參照組相比，使老鼠的血糖濃度明顯降低，至少10%。
表1列出，所得到的，按參照值的百分比表示的血糖濃度的變化。
表1
勘誤表CPCH85605權(quán)利要求
1.制備式(Ⅰ)所示的二氫吡啶內(nèi)酯化合物的方法，
式(Ⅰ)中，R代表鹵素、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、C1-C10硫代烷基、C1-C10烷基亞磺?；1-C10烷基磺?；?，氰基、C1-C6的一氟或多氟代烷基、C1-C6的一氟或多氟烷氧基或硝基；R1代表H、鹵素、C1-C10的烷基或C1-C10烷氧基；R2代表C1-C20的直鏈、支鏈或環(huán)狀的飽和或不飽和的烴基，鏈中可任意含一個(gè)或兩個(gè)氧原子，或-SOn-(n=0，1或2)，它們可任意被一個(gè)或一個(gè)以上的F，Cl，Br，I原子，-NO2、-O-NO2，C3～C12的三烷基甲硅烷基、-OH、CN、氨基、C1-C6單烷基氨基、二烷基氨基(每個(gè)烷基是C1-C6)或苯基-C1-C6烷氨基所取代；R3代表H，NH2、CHO、CN或C1-C6的直鏈或支鏈的飽和或不飽和烴基，烴鏈中可含有-O-、-NH-或-N-烷基(1-6個(gè)碳原子)；R4代表C1-C10的直鏈或支鏈的烷基，或C2-C10鏈烯基，烷基鏈中可任意含有一個(gè)或兩個(gè)氧原子，可任意為一個(gè)或多個(gè)F原子，Cl、Br、I、CN、NH2、OH，芳基、羥基羰基，烷氧基羰基(1-10個(gè)碳原子)、-CHO，嗎啉代基或C1-C4的二烷氨基所取代。如為異構(gòu)體，異構(gòu)混合體，外消旋體和旋光對(duì)映體形式時(shí)，如R2代表C2H5，R不能為CF3，該制備方法的特點(diǎn)是A)在惰性溶劑中，通式(Ⅱ)所示的1，4二氫吡啶內(nèi)酯與堿作用脫氫，脫氫后產(chǎn)物與通式(Ⅲ)所示的化合物進(jìn)行烷基化反應(yīng)，
在通式(Ⅱ)、(Ⅲ)中，R、R1、R2、R3及R4代表上面已提到的內(nèi)容，X代表一種易于分裂出來(lái)的基(團(tuán))，如Cl、Br、I或-OSO2-R5，其中R5代表烷基或芳基；B)通式(Ⅳ)所示的醛類(lèi)和通式(Ⅴ)所示的胺類(lèi)或它們的鹽類(lèi)，與通式(Ⅵ)所示的酮化合物和通式(Ⅶ)所示的季酮酸反應(yīng)，如果反應(yīng)在水和/或惰性有機(jī)溶劑存在下進(jìn)行更好，
在式(Ⅳ)、(Ⅴ)、(Ⅵ)及(Ⅶ)中，R、R1、R2、R3及R4代表上面已提到的內(nèi)容；C)式(Ⅳ)所示的醛類(lèi)，與式(Ⅵ)所示的酮化合物和通式(Ⅷ)所示的烯胺反應(yīng)，如反應(yīng)在水和/或惰性有機(jī)溶劑存在下進(jìn)行更好，
通式(Ⅷ)中，R4代表上面已提到的內(nèi)容；D)通式(Ⅸ)所示的烯胺，與式(Ⅳ)所示的醛類(lèi)和式(Ⅶ)所示的季酮酸反應(yīng)，如反應(yīng)在水和/或惰性有機(jī)溶劑存在下進(jìn)行更好，
式(Ⅸ)中，R2、R3及R4代表上面已提到的內(nèi)容；E)通式(Ⅹ)所示的炔烯化合物，與式(Ⅷ)所示的烯胺反應(yīng)，如反應(yīng)在水和/或惰性有機(jī)溶劑存在下進(jìn)行更好些，
式中，R1、R2、R3及R代表上面已提到的內(nèi)容；F)式(Ⅸ)所示的烯胺，與式(Ⅺ)所示的炔烯化合物反應(yīng)，如反應(yīng)在水或惰性有機(jī)溶劑存在下進(jìn)行更好。
式中，R、R1代表上面已提到的內(nèi)容；G)式(Ⅴ)所示的胺類(lèi)，與式(Ⅹ)所示的炔烯化合物和式(Ⅶ)所示的季酮酸反應(yīng)，如反應(yīng)在水和/或惰性有機(jī)溶劑中進(jìn)行更好；H)式(Ⅴ)所示的胺類(lèi)與式(Ⅵ)所示的酮化合物，和式(Ⅺ)所示的炔烯化合物反應(yīng)，如反應(yīng)在水和/或惰性有機(jī)溶劑存在下進(jìn)行更好；I)通式(Ⅻ)所示的二氫吡啶進(jìn)行環(huán)化，如環(huán)化在一種惰性有機(jī)溶劑和一種適當(dāng)?shù)妮o助物質(zhì)存在下進(jìn)行更好，
式(Ⅻ)中，R、R1、R2、R3和R4代表上面已提到的內(nèi)容；R5與R2相同；R6代表鹵素(較理想的是Cl或Br)，或-O-R7基，其中，R7代表一種通常的醇保護(hù)基。
2.按權(quán)利要求
1所述的方法，其特點(diǎn)在于，制備變體A時(shí)，反應(yīng)是在-20℃到180℃間進(jìn)行。
3.按權(quán)利要求
1和2所述的制備方法，其特點(diǎn)在于，在制備變體A中，用醚類(lèi)和亞砜類(lèi)作為惰性溶劑;用金屬氫化物、酰胺、烷基金屬化合物、氫氧化物和/或醇化物作堿類(lèi)。
4.按權(quán)利要求
1所述的方法，制備權(quán)利要求
1所述的，通式(Ⅰ)所代表的二氫吡啶內(nèi)酯，通式(Ⅰ)中R代表鹵素、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8硫代烷基、C1-C8的烷基亞磺?；⑶杌?、C1-C4的一氟或多氟烷基、C1-C4的一氟或多氟烷氧基或硝基;R1代表H，Cl、F、Br、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基;R2代表直鏈、支鏈或環(huán)狀的飽和或不飽和烴基(1-15個(gè)碳原子)，鏈中可任意含一個(gè)或兩個(gè)氧原子或硫原子，或-SOn-(n＝1或2)，它們可任意為F，苯基，-NO2、-O-NO2、C3-C6三烷基甲硅烷基、-OH、CN、氨基、C1-C4單烷基氨基、二烷基氨基(每個(gè)烷基為C1-C4)、苯基-C1-C4烷基氨基(1-4個(gè)碳原子)、Cl或Br所取代;R3代表H、CHO、CN或直鏈、支鏈的飽和或不飽和烴基(1-6個(gè)碳原子)，鏈中可含有-O-，-NH-或-N-烷基(1-4個(gè)碳原子);R4代表直鏈或支鏈的C1-C8烷基，或C2-C8的烯鏈基，烷基鏈上，可任意含一個(gè)或兩個(gè)氧原子，它們可任意為1～6個(gè)氟原子、Cl、Br、CN、NH2、OH、苯基、萘基、羥基羰基、烷氧基羰基(1-6個(gè)碳原子)、CHO、嗎啉代基或二烷基氨基(每個(gè)烷基為C1-C3)所取代。用異構(gòu)體，異構(gòu)混合體，外消旋體和旋光對(duì)映體形式時(shí)，如R2代表C2H5，則R不能為CF3。
5.按權(quán)利要求
1所述的方法，制備式(Ⅰ)所代表的二氫吡啶內(nèi)酯，式(Ⅰ)中R代表Cl、F、Br、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6硫代烷基、C1-C3的一氟～六氟烷基、C1-C3的一氟～六氟代烷氧基或氰基;R1代表H、F、Cl、C1-C4烷基或C1-C4的烷氧基;R2代表直鏈、支鏈或環(huán)狀的C1-C12烷基或C2-C12的烯鏈基，鏈中可任意含有1～2個(gè)氧或硫原子，或-SO-基，它們可任意為F、苯基、-NO2、-O-NO2、OH、氨基、C1-C3單烷基氨基、Cl或Br所取代;R3代表H、CN、或直鏈、支鏈的C1-C4烷基，或C2-C4烯鏈基，鏈中可含有-O-或-N-烷基(1-3個(gè)碳原子);R4代表直鏈或支鏈的C1-C6的烷基或C2-C6的烯鏈基，烷基鏈中可任意含有1個(gè)或2個(gè)氧原子，它們可任意為1～3個(gè)F原子，Cl，NH2，OH，苯基，羥基羰基，烷氧基羰基(烷氧基上為1-3個(gè)碳原子)、-CHO、或嗎啉代基所取代，用異構(gòu)體，異構(gòu)混合體、外消旋體和旋光對(duì)映體形式時(shí)，如R2代表C2H5，則R不能為CF3。
6.按權(quán)利要求
1所述的方法，制備式(Ⅰ)所代表的二氫吡啶內(nèi)酯，式(Ⅰ)中R代表三氟甲基、Cl、F、Br、氨基、C1-C3烷基或C1-C3硫代烷基;R1代表H或Cl;R2代表C1-C6烷基(鏈中可任意含有O、S或SO)、或代表苯基-C1-C2烷基;R3代表C1-C3烷基，鏈中可含有-O-或
;R4代表C1-C3烷基、C2-C3烯鏈基或C1-C3烷氧基羰基或羥基羰基。如R2為乙基時(shí)，R不能為CF3。
7.按權(quán)利要求
1所述的方法，制備異丙基4-(2-氯苯基)-1-乙基-2-甲基-5-氧代-1、4、5、7四氫呋〔3、4-b〕并吡啶-3-羧酸酯。
8.按權(quán)利要求
1所述的方法，制備如下化合物乙基4-(2-氯苯基)-1-乙基-2-甲基-5-氧代-1、4、5、7四氫呋〔3、4-b〕
并吡啶-3-羧酸酯;乙氧乙基4-(2-氯苯基)-1-乙基-2-甲基-5-氧代-1、4、5、7四氫呋〔3、4-b〕并吡啶-3-羧酸酯;異丁基4-(2-氯苯基)-1-乙基-2-甲基-5-氧代-1、4、5、7四氫呋〔3、4-b〕并吡啶-3-羧酸酯;異丙基4-(2-甲苯基)-1-乙基-2-甲基-5-氧代-1、4、5、7四氫呋〔3、4-b〕并吡啶-3-羧酸酯;異丙基4-(2-氰苯基)-1-乙基-2-甲基-5-氧代-1、4、5、7四氫呋〔3、4-b〕并吡啶-3-羧酸酯。
專利摘要
本發(fā)明公開(kāi)了新型降血糖藥物—1—烷基取代的1，4—二氫吡啶內(nèi)酯化合物的制備方法及其在治療糖尿病方面的應(yīng)用。該化合物可以用下面通式表示，式中R、R
文檔編號(hào)A61K31/435GK85101558SQ85101558
公開(kāi)日1987年1月17日 申請(qǐng)日期1985年4月1日
發(fā)明者西格弗里德·戈德曼, 弗里德里克·伯塞特, 海爾默·比肖夫, 戴特·白茲那, 華爾特·布爾斯, 克勞斯·史洛斯曼 申請(qǐng)人:拜爾股份公司導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan