專利名稱:制備新型頭孢霉菌素方法
本發(fā)明是有關(guān)新型頭孢霉菌素，用來作為藥物，特別是用在抗菌素治療和它們的制備方法。
頭孢霉菌素由歐州專利64，740已知，它含有一個2-(2-氨基噻唑-4-某基)-2-烷氧基氨乙酸基作為一個?；膫?cè)鏈，和3-位上的吡啶 甲基。
本發(fā)明提供了通式為1的頭孢霉菌素和它們在藥物上適用的鹽。
其中，R1表示一個C1-C6的烷基，該烷基可以是直鏈，支鏈，環(huán)狀，不飽和，也可以是為羧基所取代的烷基。
R2表示一個C1-C6的烷基，該烷基可以是直鏈，支鏈，或環(huán)狀，不飽和的，取代的和不取代的，但是不表示未被取代的甲基。
的基，其中R3已與R2一齊為上述所交待了。
所推薦的式1的化合物是那些
其中R1和
已在上述指明R2表示C1-C6的烷基，該烷基可以是直鏈，支鏈，或環(huán)狀，和不飽和的，也可以是單取代物或多取代物，最好是單取代物，取代基為羧基，羧基，C1-C4的烷氧基羧基，C1-C4的烷基羧基，氨基甲酰，硫基，氰基，硝基，氨基，鹵代基，C1-C4的烷基和二烷基胺，C1-C4的烷基羧基氨基，C1-C4的烷氧基，C1-C4的硫代烷基，C1～C4的烷基亞硫?；珻1～C4的烷基磺?；涓綆l件是R2不能是一個未被取代的甲基。
特殊推薦的式1的化合物是其中R1和
具有上述已給出的含義，R2表示C1～C4的烷基，可以是直鏈，支鏈，環(huán)狀的，和不飽和的，并且可以是為取代基取代的基因，取代基包括羧基，羧基，C1～C4的烷氧基，鹵基，硝基，氨基，其附帶條件是R2不表示未被取代的甲基。
更為特殊推薦的式1的化合物是其中R1表示C1～C3的烷基，最好是甲基。
R2表示一個取代或不取代的C1～C4的烷基，特別是像乙基，丙基，異丙基，環(huán)丙基，羥乙基，氯乙基，甲氧基甲基，甲氧基乙基，乙烯基，烯丙基，羰基乙基，或氨基乙基，該
已經(jīng)上上述指明。
一般式(1)的化合物可以通過(2)式化合物和(3)式化合物進(jìn)行反應(yīng)而制得。
式(2)中R1具有上述說明的含義，其中氨基可以保護(hù)或不保護(hù)，通過轉(zhuǎn)化成混合的酸酐以對羧基進(jìn)行活化作用，如用乙基氯甲酸酯或甲磺酸氯，轉(zhuǎn)化成鹵代酸或具有被活化的酯，如用N-羥甲基苯并三氮朵茂和二環(huán)乙基碳化二亞胺，這樣反應(yīng)之后的產(chǎn)物再和(3)式化當(dāng)物進(jìn)行反應(yīng)，該(3)式中，
R2和
具有上式說明的含義如果條件適宜，則可消去保護(hù)基團(tuán)，從而制成所須要的鹽或者由鹽制成酸。
從已知的頭孢霉菌素或者霉素化學(xué)的大量方法中，都指出可以用式(2)中的羧酸和式(3)中的β-內(nèi)酰胺相結(jié)合。業(yè)已證明，對(2)式的羧酸進(jìn)行活化反應(yīng)，其優(yōu)越性在于，可以不必對其分子中的氨基進(jìn)行保護(hù)，即可將此經(jīng)過活化反應(yīng)的產(chǎn)物與(3)式的β-內(nèi)酰胺相結(jié)合，式(4)由于有氨基可以作為鹽而予先溶解。用式(5)的磺酸衍生物(6)式的酐的活化反應(yīng)，具有特殊的優(yōu)越性
其中T表示R4-SO2-O或鹵基，而且R4表示帶有1～10個碳原子的烷基和能被取代的或不取代的烷基，取代基可以是氟，氯，氰基，苯基，烷氧基羰基，烷氧基或烷基，后者所指的烷基可以是1～4個碳原子的烷基，或者是苯基，該烷基和苯基都可以是取代或不取代的，其取代基可以是氟，氯，溴，氰基，烷基，烷氧基，硫代烷基，烷氧基羰基，(后者所指的烷基可以是1到4個碳原子的烷基)，硝基，三氟甲基和苯基。如果R4是取代基，則最好是上述提到的從1到3的取代物，R4的最好的存在形式是甲基和甲苯基。
(4)式的酸酐混合物是通過溶解(2)式中的酸和在溶劑中的1～1.4等當(dāng)量的胺進(jìn)行反應(yīng)，然后和1～1.2等當(dāng)量的(5)式磺酸衍生物反應(yīng)而制備。
凡是在反應(yīng)條件下保持穩(wěn)定的所有溶劑都是適用的溶劑，如二乙基醚，四氫呋喃，乙腈，丙酮，甲酰氯，氯仿或二甲酰胺。
適宜的胺是叔胺，像這樣的如三乙基胺或三丁基胺，也可以是帶有空間位阻的仲胺，像這樣的如二異丙氨。
反應(yīng)可以在-80℃和室溫之間的溫度范圍中進(jìn)行，低溫有助于防止在雙鍵位置上的取代基的異構(gòu)化作用，最好的活化反應(yīng)是用Cl-SO2-CH3，在二甲基甲酰氨中進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)溫度-40℃～-60℃，反應(yīng)0.2～24小時，最好是0.5到5小時。
用于制備(Ⅳ)式化合物所提到的溶劑或水都可以用來溶解化合物(Ⅲ)，並且在上述制備過程中所提到的胺都可作為堿用。
一般式(Ⅱ)中的羧酸的活化反應(yīng)是通過生成一種有活化作用的酯來進(jìn)行，反應(yīng)可以和N-羥基琥珀酰胺和二環(huán)己基碳化二亞胺，或用1-羥基苯并三氮雜茂和二環(huán)己基碳化二亞胺，也特別有效。
所有的用于制備式Ⅳ的溶劑都可以用來作為溶劑。
反應(yīng)在溫度為-30℃到+100℃之間進(jìn)行，活化反應(yīng)最好是用1-羥基苯并三氮雜茂和二環(huán)己基碳化二亞胺，在二甲基甲酰胺中進(jìn)行反應(yīng)，在室溫反應(yīng)2到6小時，生成的沉淀二環(huán)己基脲進(jìn)行抽濾，並和化合物(Ⅲ)反應(yīng)2～24小時，(Ⅲ)式是以自身的胺鹽形式溶解的物質(zhì)。用于制備(Ⅳ)式化合物所提到的溶劑都可用來溶解化合物(Ⅲ)，並且在上述制備中所提到的胺可以用來作為堿。
化合物(Ⅲ)可以通過從(Ⅳ)式中的氨基保護(hù)基團(tuán)R5的消去而得到。
此處R5或者是一種保護(hù)基團(tuán)，該基團(tuán)不穩(wěn)定趨向于生成酸，如特-丁氧基羰基，或者，也是最有利的是能在酶催化作用下從分子中消去的保護(hù)基團(tuán)。能在酶催化作用下消去的保護(hù)基團(tuán)以苯乙?；?-噻嗯基乙酰為最好。
用酶催化的保護(hù)基團(tuán)的消去反應(yīng)是在室溫下，用水或者用水與極性有機(jī)溶劑的混合物作為溶劑進(jìn)行反應(yīng)，像這樣的如乙腈，四氫呋喃，和不活動的青霉素G酶素，PH為7～8，最好是PH為7.5～7.8。
在酶催化消去反應(yīng)中，PH要通過加入堿以保持穩(wěn)定，如加入氫氧化鋰，氫氧化鈉，氫氧化鉀，或者叔胺，像這樣的如三乙基胺，三丙基胺，三丁基胺?；蛘哂眠拎?。
化合物Ⅵ可以從(Ⅶ)式的酯通過中間化合物(Ⅷ)來制備。
在(Ⅶ)式中的酯，X表示一個殘留基團(tuán)像甲磺酸鹽，甲苯磺酸鹽，溴代磺酸鹽，三氟化的酸，十九烷氟化酸，碘，溴，或氯。R6表示一種酸保護(hù)基團(tuán)，通常用在頭孢霉菌素化學(xué)中。這種保護(hù)基團(tuán)通常是在酸性條件下可以脫去的基團(tuán)，像這樣的如二苯甲基，4-甲氧基二苯甲基，或特-丁基。
把化合物(Ⅶ)轉(zhuǎn)化成(Ⅷ)式的游離酸的反應(yīng)是通過把酸保護(hù)基R6的消去反應(yīng)而進(jìn)行的，在此過程中，該酸性保護(hù)基團(tuán)不穩(wěn)定，趨向于消去而使分子生成酸。該保護(hù)基團(tuán)的消去是在有機(jī)溶劑中進(jìn)行，最好用二甲基苯保護(hù)基團(tuán)，在二氯甲烷和三氟乙酸中進(jìn)行，如有可能也可加入一種烷氧基苯，最好是甲氧基苯。消去反應(yīng)在-20℃到++30℃進(jìn)行，最好是0℃，反應(yīng)5分鐘到1小時，最好是20分鐘。
(Ⅷ)式的酸，在保護(hù)基團(tuán)已經(jīng)消去之后，可以分離出來，不過最好不必分離而直接轉(zhuǎn)化，即不必進(jìn)行純化而生成化合物(Ⅵ)。為此，(Ⅷ)式的溶液在(Ⅶ)式→(Ⅷ)式的過程中是在真空熔化條件下被濃縮了的溶液，留下的粗酸，從有機(jī)溶劑中，最好是從四氫呋喃中取出。並且和2～50等當(dāng)量的，最好是5～20等當(dāng)量的分子式為
的叔胺反應(yīng)，(其中R2和
具有上述指明的含義)從而生成化合物(Ⅵ)。
反應(yīng)是在-20℃到40℃之間進(jìn)行，最好是25℃，反應(yīng)10分鐘到2小時，最好是30分鐘，反應(yīng)完畢，可加入二乙基醚使產(chǎn)物沉淀，由此得到的粗制品可以用某種樹脂進(jìn)行純化，像用Diaion PH20，或者用XAD7。
最有利也有可能的是把此粗制品直接轉(zhuǎn)化成化合物(Ⅲ)。
另外一種可以選擇的方法是從(Ⅸ)式的酸，制備化合物(Ⅵ)，其中(Ⅵ)式中的R5具有上述指明的含義，R7表示取代或不取代的烷基或芳基，像甲基，乙基，丙基，丁基，氯代甲烷，二氯甲烷，三氯甲烷，三氟甲烷，或者苯基，R7的最好的存在形式是甲基。
起始化合物(Ⅸ)，懸浮在適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑中，并且通過甲硅烷基化作用而溶解，并生成甲硅烷基酯(Ⅺ)，特別適宜的有機(jī)溶劑是氯仿，二氯甲烷，和二氯乙烷，該甲硅烷基化反應(yīng)通常用硅烷基化試劑，像三甲基氯硅烷(TMCS)，六甲基乙硅烷(HMDS)，N，O-二-三甲硅烷)-乙酰胺(BSA)，N，O-二-三甲硅烷-三氟乙酰胺(BSTED)，N-甲基-N-三甲硅烷乙酰胺(MSA)，N-甲基-N-三甲硅烷三氟甲烷磺酸酯，也可以使用混合的甲硅烷基化試劑。
甲硅烷基化反應(yīng)在-30℃到70℃進(jìn)行，最好是-10℃～10℃，反應(yīng)5分鐘到30分鐘，使用過量的甲硅烷基化試劑對反應(yīng)有利，最好是過量2倍到5倍。
由此得到的三甲硅烷基的酯與1到10等當(dāng)量的，最好是3～4等當(dāng)量的碘代三烷基甲硅烷，最好是碘代三甲基甲硅烷進(jìn)行反應(yīng)，在-40℃到+30℃，最好是-10℃到+10℃，反應(yīng)15分鐘到2小時，最好是30分鐘到1小時，從而生成化合物(Ⅺ)，化合物(Ⅺ)的最有利之處在于可以不必分離而直接與胺
反應(yīng)，即不必純化，以得到化合物(Ⅵ)。
另外，一般式(Ⅰ)的化合物也可以通過化合物(Ⅻ)的反應(yīng)來制備。
其中，R1和R7具有上述說明的含義。在甲硅烷基化并生成碘代物之后，無須分離此中間產(chǎn)物，而與胺
生成化合物(Ⅰ)，這種方法類似于上述的化合物(Ⅹ)生成化合物(Ⅵ)。
按照本發(fā)明所生成的化合物顯示了一種有強(qiáng)效的，廣泛的殺菌活性，特別對于革蘭氏陰性，和革蘭氏陽性細(xì)菌，這些特性使其能用來作為醫(yī)藥上的化學(xué)療法的有效化合物。按照本發(fā)明的化合物是有特效的和抗微生物菌的化合物。由此，特別適用于人體醫(yī)學(xué)和獸醫(yī)學(xué)，以預(yù)防和治療上述病菌所引起的局部的和系統(tǒng)的傳染病。
如由下述病源或病源的混合體所引起的局部的和/或系統(tǒng)的疾病，都可以處置和預(yù)防如小球菌科，像葡萄球菌病，如聽覺器官的葡萄球菌病，表皮葡萄球菌病，產(chǎn)氣菌素葡萄球菌素，Graff四聯(lián)細(xì)球菌，(Stp.＝葡萄球菌素)，乳酸桿菌科，像鏈球菌，如化膿性鏈球菌，α-或β-嗜血菌，非σ-嗜血鏈球菌，綠乇菌素，和鏈球菌，腸球菌和分裂性雙球菌，肺炎雙球菌(Str＝鏈球菌)，腸細(xì)菌科像大腸基的escherichial菌素，腸細(xì)菌科細(xì)菌，如E.產(chǎn)氣菌，和E.陰溝腸道菌，白喉?xiàng)U菌，如K.肺炎桿菌素，鋸桿菌素，如鋸桿菌素，靈桿菌，(E＝腸菌科)，(K＝白喉菌)，變形桿菌基的變形菌屬，如普通的變形桿菌，(Pr＝變形菌)，假革蘭菌屬，像假革脆菌，如綠膿桿菌，(Ps＝假革脆菌)，和類菌屬像類細(xì)菌如脆性菌(B＝細(xì)菌)，上述列舉的是全部病源但并不局限于這些病源，所提到的病源，如能按本發(fā)明制備的化合物，則可以預(yù)防，減輕，和/或治療的有呼吸道病，咽腔病，耳炎，咽炎，肺炎，腹膜炎，腎盂腎炎，膀胱炎，心內(nèi)膜炎，系統(tǒng)傳染病，支氣管炎，關(guān)節(jié)炎和局部感染。
本發(fā)明包括的藥物組成除了無毒，無副作用，和藥物上適用的賦形劑外，組成中包括了一種或多種按照本發(fā)明生成的化合物，或者是按本發(fā)明組成的一種或多種活性化合物，也有這些組成的制備方法。
本發(fā)明也包括用劑量單元表示的藥物組成，這表明其組份有不同的存在形式，如片劑，糖衣丸，囊劑，丸狀，栓劑，安瓿形式，相應(yīng)于每種劑量的分?jǐn)?shù)或倍數(shù)量的活性化合物，其含量可以是按1、2、3、4的劑量數(shù)，或者是 1/2 、 1/3 、 1/4 的劑量數(shù)，每種劑量數(shù)最好相應(yīng)于一天一次，一天二次或三次、四次的劑量的給藥的活性化合物的量。
此外，無毒，無副作用，藥物上適用的賦形藥是指固體，半固體，稀的液體，摻入物和每種按配方制造的賦形藥。
片狀，糖衣丸，囊劑，丸狀，顆粒狀，栓劑，溶解的，懸浮的，乳化的，片狀，油膏狀，膠狀，乳狀，涂劑，粉狀，漿狀都可以作為適宜的藥物配方形式。
片劑，糖衣丸，囊劑，丸狀，顆粒，都能含有活性化合物或與化合物在一起的常用的輔助劑，如(a)填料，和補(bǔ)充物，像淀粉，乳糖，蔗糖，葡萄糖，甘露醇，硅酸，(b)粘合劑如羧甲基纖維素，藻朊酸，明膠，和聚乙烯吡咯酮，(c)潤滑劑如甘油，(d)分散劑如瓊脂-瓊脂，碳酸鈣和鈣酸鈉，(e)阻聚劑如石臘油，(f)吸收助劑如四級銨鹽，(g)潤濕劑鯨臘醇，單硬脂酸甘油，(h)吸附劑如高嶺土，膨潤土，(i)潤滑劑如滑石，硬脂酸鈣，硬脂酸鎂，和固態(tài)聚乙烯醇，或者是上述(a)到(i)的混合物。
片狀，糖衣丸，囊劑，丸狀，和顆粒狀的藥物都可以在外部涂層或者作成有外殼的形式，含有或不含有不透明制劑，并且能作成這樣的組份，使其能釋出活性化合物，或者僅僅釋出化合物，或者是優(yōu)先釋出，在某些腸道器官中，如果適宜，則可以用緩發(fā)的方式，如可以埋入所有的組份，所用的組份可以是聚合物或者是臘。
活性化合物或化合物，一種或多種合在一起或不合在一起的上述提到的賦形劑，也可以作成微型膠囊形式。
栓劑除了含有活性化合物或化合物外，也可以含有通常的水溶性，水不溶性的賦形劑，如聚乙二醇，脂肪，如可可脂，和高級的脂類(如C14的醇和C16的脂肪酸)，或者是這些物質(zhì)的混合物。
對于不經(jīng)腸胃的給藥，也可以做成與血液等張性的無菌溶液。
用于治療的活性化合物最好是上述指明的組成，即藥物組份的濃度大約0.1～99.5%重量份數(shù)，占重量份數(shù)的0.5%到95%為最好。
除了按照本發(fā)明提供的化合物外，上述提到的藥物組份也可以含有另外有藥效的活性化合物。
上面提到的藥物組成，是用已知方法，按常用的方式來制備的，如通過混合活性化合物，或者用化合物與一種或多種賦形劑進(jìn)行混合。
活性化合物或藥物組份可以做成的給藥形式是局部使用的，口服的，腸胃外的，腹膜內(nèi)的和/或直腸用的，尤以口服的或不經(jīng)腸胃的為好，如靜脈注射或肌肉用的。
一般，業(yè)已證明，按照本發(fā)明，在人體醫(yī)藥和獸醫(yī)學(xué)方面，給出活性化合物或化合物的藥量總量為1～1000mg為好，最好是24小時給予1～200mg/kg總重，為了達(dá)到滿意的結(jié)果，如果適宜的話，也可以分幾次給藥，按照本發(fā)明，如果分次給藥，則活性化合物或化合物的總量以1～250較好。在特殊情況下為每kg總重1～60mg。不過，考慮到人體的功能，接受治療的患者的體重，疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重性，組份的特性，和給藥的劑量，時間，或給藥作用所發(fā)生的時間間隔等，則有必要對上述提到的配量進(jìn)行修正，從而，在某些情況下要少于上述提到的活化物質(zhì)的量，而在另外情況下，要超過上述提到的活性物質(zhì)的量，其所需要的特殊的活性化合物的最佳配量和給藥形式，可以由有這方面專業(yè)知識的技術(shù)熟練的任何人很容易地作出決定。
為了擴(kuò)大其活性范圍，按照本發(fā)明的活性化合物可以與其它的β-內(nèi)酰胺抗菌素也可以與氨基糖苷抗菌素，慶大霉素，紫蘇霉素，卡那霉素，氨基羥丁基卡那霉素A，抗普霉素等結(jié)合使用。
按照本發(fā)明的活性化合物可以用在動物發(fā)育的所有領(lǐng)域，作為生長促進(jìn)劑和加速生長劑，并且也可作為改進(jìn)動物健壯所需要的食物，和提高動物的抗菌能力。
此處活性化合物的活性，大部分要取決于人體，和動物的屬性。業(yè)已證明，此活性化合物對飼養(yǎng)幼小動物管理幼小動物及對動物催肥是具有特效的，下列動物的種族和不供使用只供玩賞的動物，可以提出來以作為實(shí)例，其中，用活性化合物作促進(jìn)和加速生長并改進(jìn)其食用食物的動物有溫血動物，像家畜類，豬，馬，羊，山羊，貓，狗，家兔;可用作皮制品的動物有水貂，灰鼠，家禽如雞，鵝，鴨，火雞，鸚鵡和金絲雀。冷血動物像魚，如鯉魚，爬行動物如蛇。
由于活性化合物的優(yōu)越性能，所給予動物的活性化合物的用量可以用不同的實(shí)際用量以達(dá)到滿意的效果。以每公斤總重分解0.1～10mg/kg為最好。用藥時間可以是從幾小時、幾天，直到幾年。所給予的活性化合物的用量和相應(yīng)的給藥時間，特別要取決于動物的種，性屬，健康情況，安置情況，飼養(yǎng)情況，這可以由任何這方面的專家很容易地決定用量。
活性化合物給予動物的用藥可以按普通方法進(jìn)行。給藥的性質(zhì)特別取決于動物的種屬，習(xí)慣，和健康情況，由此可以通過口服，或腸胃外給藥，每天一次或分幾次，規(guī)則的或不規(guī)則的間隔時間，以達(dá)到預(yù)定效果。從方便角度，特別對于那些有規(guī)律撮取食物和/或飲料的動物，口服藥是最好的形式。按照本發(fā)明的食物組成可以理解為固體和液體食物也可以是飲料和水。
活性化合物可以以純物質(zhì)給藥，也可以按組成形式，即與作為無毒，無副作用的任何需要的類型的物質(zhì)相混合，如，可以和載體或者普通的有營養(yǎng)的制劑組份混合。
活性化合物以配料形式或不以配料形式給藥，以配料形式給藥是用藥性活性化合物，礦物鹽，少量元素，維生素，蛋白質(zhì)，脂肪，染料和/或香料等物質(zhì)在一起給出適當(dāng)?shù)慕o藥形式。
推薦與食物和/或飲料在一起作為口服藥而給出。如果需要，活性化合物可以被加到所有的或者是部分的食物和/或飲用水中。
活性化合物按普通方法通過簡單的混合而配成，作為純的混合物質(zhì)，最好是以精細(xì)合成的形式，或者是與非毒性的載體的混合物而組成，如果適宜，可以作成予混合形式，或者作成濃縮的飼料，使用時再加入食物和/或飲用水。
在食物和/或飲用水中含有的活性化合物的重量濃度為0.01～50，最好是0.1～10ppm。在食物和/或飲用水中活性化合物的最佳濃度特別取決于動物所能攝取的食物和/或飲用水的量。其用量很容易由任一專家所決定。
食物的性質(zhì)及其組成與本發(fā)明無關(guān)，所有普通的或特殊的食物組成，為平衡營養(yǎng)所必須的有用的和有能量的物質(zhì)和制品都可以用。食物組成如可以是植物，如干草，
菜類，谷類和相同的副產(chǎn)品，動物物質(zhì)如肉，脂肪，骨類物質(zhì)，魚產(chǎn)品，維生素，如維生素A、D混合物，如維生素A和B混合，無機(jī)物，如石灰和氯化鈉。
濃縮食物是含有與活性化合物在一起的食物，如黑麥，面粉，玉米粉，大豆，豆粉，或石灰，與營養(yǎng)物質(zhì)或不與營養(yǎng)物質(zhì)在一起，并制成制成品，如蛋白質(zhì)，無機(jī)鹽，維生素，它們可以用普通的混合方法來制備。
在予混合物和濃縮食品中，活性化合物最好隔絕或不隔絕空氣，光，和/或用適當(dāng)?shù)脑噭櫇?，該試劑可用無毒的臘或明膠涂復(fù)在表面上。
下列是按照本發(fā)明用于喂養(yǎng)雞所含有的活性化合物的組成實(shí)例。
200克玉米，361克未加工的大豆，60克牛脂，15克磷酸氫二鈉，10克碳酸鈣，4克碘化的氯化鈉，1.5克維生素/礦物混合物和2.5克予混合給出的活性物質(zhì)，通過混合之后的量為1公斤。
1公斤飼料混合物含有600維生素A國際單元，以國際單位維生素D3，10mg維生素E，1mg維生素K3，5mg冷酸鈣，30mg煙堿堿酸，200mg氯化膽堿，200mg MgSO4×H2O，140mg硫酸鋅×7H2O，100mg硫酸鐵×7H2O，20mg硫酸銅×5H2O。
予混合的活性化合物含有所需要的活性化合物的量，如10mg，并加上1克DL-蛋氨酸和大豆粉2.5克，組成予混合物。
下列是飼養(yǎng)豬的按本發(fā)明所具有的活性化合物的組成示例。
630克膽堿，粉碎的谷類飼料(含200克玉米)，150克粉碎的大麥，150克粉碎的燕麥，130克粉碎的小麥，80克魚肉，60克木薯粉，38克
造用酵母，30克玉米麩飼料，10克大豆油，10克甘蔗糖密，2克予混合活性化合物(組成如雞飼料)，通過混合而得到1kg飼料。所需要的飼料混合物，用來作雞和豬的飼養(yǎng)和催肥，也可以用與此相類似的組成來喂養(yǎng)和催肥其它的動物。
實(shí)施例1二苯甲基-3-氯甲基-7β-苯乙酰胺-3-頭孢霉菌素-4-羧酸鹽將24ml(0.3摩爾)吡啶，400μl二甲基甲酰胺和21.6ml(0.3摩爾)亞硫酰氯加入溶液中，該溶液是由3.5l純四氫呋喃并含有103g(0.2摩爾)二苯甲基-3-氯甲基-7β-苯乙酰胺-3-頭孢霉菌素-4-羧酸鹽〔該化合物的制備方法可參照Helv.Chim Acta 57 2044(1944)〕組成，同時用冰塊進(jìn)行冷卻。將上述化合物混合10分鐘后，混合物在旋轉(zhuǎn)或汽化器上進(jìn)行濃縮，將濃縮的混合物溶解在2l乙酸乙酯中，并分別用小蘇打溶液搖動二次和用水搖動一次，用搖動的方法對混合物進(jìn)行萃取。加入硅藻土和活性炭各50g攪拌以提取有機(jī)相，之后在復(fù)有硅膠的玻璃上對提取的化合物進(jìn)行吸濾。濾液在硫酸鎂上進(jìn)行干燥濃縮，將濃縮后的化合物溶解在200毫升二氯甲烷中，最后在石油醚中使產(chǎn)品沉淀析出。
產(chǎn)值76g1H-NMR(DCCCl3)δ(ppm)＝7.20-7.50(15H，m，芳族);6.96(1H，S，CHO2);6.30(1H，d，J＝9H2，NH);5.86(1H，dd，J＝9H2，H-7);4.95(1H，d，J＝5H2，H-6);4.36(2H，bs，DH2-d);3.66(1H，d，J＝15H2，O-CH2-);3.58(1H，d，J＝15H2，O-CH2-);3.56(1H，d，J＝18H2，H-2);和3.40(1H，d，J＝18H2，H-2)。
實(shí)施例27-氨基-3-〔1-乙基-1-吡咯烷鎓〕甲基-3-頭孢霉菌素-4-羧酸鹽10g(188毫摩爾)二苯甲基3-氯甲基-7β-苯乙酰胺-3-頭孢霉菌素-4-羧酸鹽溶解在溫度0℃112噸純二氯甲烷中。加入56ml苯甲醚和56ml三氟乙烯后，將混合物在溫度0℃下攪拌25分鐘。加入100ml的苯，將該混合物在高真空下攪拌，1小時并且真空濃縮。將濃縮的混合物溶解在100ml純四氫呋喃里，加入18.6g(188毫摩爾)N-乙基吡咯烷。溶液在室溫下攪拌30分鐘。加入100ml乙醚，所形成的沉淀用吸濾法過濾，用500毫升乙醚洗滌沉淀物并將其溶解在加有NaHCO3的50ml水中。然后加入4g固定化的盤尼西林G?；D(zhuǎn)移酶，并通過加入乙醇溶劑中4N的三乙酰胺使其PH值保持在7.8。當(dāng)酶催化分解結(jié)束時，濾去酰基轉(zhuǎn)移酶并用濃鹽酸將濾液的PH值調(diào)節(jié)到2。所生成的沉淀物在硅膠上進(jìn)行吸濾然后將濾液以滴狀加入2立升丙酮中。最終產(chǎn)品如同氫氯化物一樣結(jié)晶析出并將析出的產(chǎn)品吸濾干燥。
產(chǎn)量1.76g(×HCl×H2O，25.6%)NMR(D2O)δ(ppm)＝5.31(1H，d，J＝5H2，H-7-鹵酰胺);5.12(1H，d，J＝5H2，H-6-鹵酰胺);4.62(1H，d，J＝14H2，CH2-吡咯烷);3.88(1H，d，J＝14H2，CH2-吡咯烷);3.86(1H，d，J＝18H2，S-CH2);3.58(1H，d，J＝18H2，S-CH2);3.42(4H，m，吡咯烷);3.42(2H，q，J＝7H2，-CH2-N+-);2.06(4H，m，吡咯烷);和1.24(3H，t，J＝7H2，CH3)。
實(shí)施例37β-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-YL)-2-甲氧基亞胺基乙酰胺基〕-3-(1-乙基-1-吡咯烷鎓)甲基-3-頭孢霉菌素-4-羧酸鹽在室溫并且充氮的條件下將353毫克(1.76毫摩爾(Z)-2-(-2-氨基噻唑-4-YL)-2-甲氧基亞胺基乙酸溶解在2.7毫升純二甲基甲酰胺中，在加入113微升N-乙基二異丙基胺，123微升三丙基胺和152微升三丁基胺，混合物冷卻到-50℃。又加入入145微升甲磺酰氯并將溶液在-50℃下攪拌30分鐘。然后將這這這溶液迅速加入由470毫克(1.35毫摩爾)7-氨基-3-(-乙基-1-吡咯烷鎓)-甲基-3-頭孢霉菌素-4-羧酸鹽(xHCl)和(0.85毫升水以及三乙胺0.7毫升組成的溶液中并冷卻到0℃。5分鐘后將反應(yīng)溶液加到150毫升丙酮中去。所生成的沉淀物進(jìn)行吸濾，干燥并將其置于吸收樹脂HP20上進(jìn)行色譜分析(洗脫劑乙腈/水5/95)。
產(chǎn)量400毫克(59%)1H-NMR(D6-DMSO)δ(ppm)＝9.63(1H，d，J＝9H2，NH);7.28(2H，bs，NH2);6.78(1H，S，噻唑);5.09(1H，dd，J＝9H2，J＝5H2，H-7-內(nèi)酰胺);5.15(1H，d，J＝5H2，H-6-內(nèi)酰胺);5.08(1H，d，J＝14H2，CH2-吡咯烷);3.88(1H，S，OCH3);3.85(1H，d，J＝14H2，CH2-吡咯烷);3.81(1H，d，J＝18H2，S-CH2);3.20-3.50(7H，m，S-CH2，-CH2-N-，吡咯烷);2.04(4H，m，吡咯烷);和1.28(3H，t，J＝7H2，CH3)。
實(shí)施例47-氨基-3-(1-乙基-1-基啶鎓)甲基-3-頭孢霉菌素-4-羧酸鹽用類似于實(shí)施例2的方法由二苯甲基-3-氯甲基-7β-苯乙酰胺-3-頭孢霉菌素-4-羧酸鹽和N-乙基基啶鎓來制備該化合物。
1H-NMR(D2O)δ(ppm)＝5.31(1H，d，J＝5H2，H-7-內(nèi)酰胺);5.10(1H，d，J＝5H2，H-6-內(nèi)酰胺);4.59(1H，d，J＝15H2，CH2-哌啶);3.89(1H，d，J＝18H2，S-CH2);3.87(1H，d，J＝15H2，CH2-哌啶);3.45(1H，d，J＝18H2，S-CH2);3.34(2H，q，J＝7H2，-CH2±N-);3.00-3.20(4H，m，哌啶);1.40-1.70(6H，m，哌啶);和1.19(3H，t，J＝7H2，CH3)。
實(shí)施例57β-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-YL)-2-甲氧基亞胺基乙酰胺基〕-3-(1-乙基-1-基啶鎓)甲基-3-頭孢霉菌素-4-羧酸鹽用類似于實(shí)施例3的方法由(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-YL)-2-甲氧基亞胺基乙酸和7-氨基-3-(1-乙基-1-基啶鎓)甲基-3-頭孢霉菌素-4-羧酸鹽。
1H-NMR(D6-DMSO)δ(ppm)＝9.65(1H，d，J＝9H2，NH);7.26(2H，bs，NH2);6.77(1H，s，噻唑);5.70(1H，dd，J＝9H2，J＝5H2，H-7-O內(nèi)酰胺);5.13(1H，d，J＝5H2，H-6-內(nèi)酰胺);5.10(1H，d，J＝14H2，CH2-哌啶);3.80-3.90(5H，m，OCH3，CH2-哌啶，S-CH2);3.30-3.50(7H，m，S-CH2-N-，哌啶);1.40-1.80(6H，mo，哌啶);和1.19(3H，t，J＝7H2，CH3)。
實(shí)施例63-〔(1-2羥乙基)-1-吡咯烷鎓〕甲基-7β-苯乙酰胺-3-頭孢霉菌素-4-羧酸鹽在充氮和室溫的條件下，4.68g(12毫摩爾)3-乙酸基甲基-7β-苯乙酰胺3頭孢霉菌-4-羧酸懸浮在48毫升純二氯甲烷中并加入7.6毫升(36毫摩爾)N-甲基-N-三甲基-甲硅烷基三氟乙酰胺(MSTFA)使懸浮液溶解。將溶液冷卻到0℃后，加入7毫升(48毫摩爾)三甲基甲硅烷基碘化物并在0℃的溫度下把反應(yīng)溶液攪拌1個小時。加入7.6毫升純四氫呋喃溶液后，在0℃的溫度下把混合物進(jìn)一步攪拌15分鐘。然后加入14.4毫升(120毫摩爾)N-(2-羥乙基)吡咯烷鎓，并將此溶液連續(xù)地攪拌30分鐘。然后加入2.4毫升水進(jìn)一步攪拌5分鐘，將混合物倒入200毫升乙醚中。從含油的剩余物中潷去乙醚，將剩余物重新與乙醚混合攪拌，在第2次潷去乙醚后將剩余物溶解在水中，并在吸收樹脂HP20上進(jìn)行光譜分析(洗脫劑乙腈/水5/95)。
產(chǎn)量3.6克(68%)1H-NMR(D6-DMSO)δ(ppm)＝9.13(1H，d，J＝9H2，NH);7.28(5H，mo，芳族);5.55(1H，dd，J＝9H2，J＝5H2，H-7-內(nèi)酰胺;5.0(1H，d，J＝5H2，H-6-內(nèi)酰胺);5.04(1H，d，J＝14，H2，CH2-吡咯烷);3.95(1H，d，J＝14H2，CH2-吡咯烷);3.33-3.85(12HO，m);和2.04(4H，m，吡咯烷)。
實(shí)施例77-氨基-3-〔1-(2-羥乙基)-1-吡咯烷鎓-3-頭孢霉霉素-4-羧酸鹽將4克固定比的盤尼西林G?；D(zhuǎn)移酶加入3.5克(7.8毫摩爾)3-〔1-(2-羥乙基-1-吡咯烷鎓〕甲基-7β-苯乙酰胺-3-頭孢霉菌素-4-羧酸鹽和100毫升水組成的溶液中，用時用乙醇為溶劑的7N的三乙胺將溶液的PH值穩(wěn)定保持在7.8。當(dāng)酶催化分解作用結(jié)束時，濾去酰基轉(zhuǎn)移酶溶液用濃鹽酸將其PH值調(diào)節(jié)到2。所生成的沉淀物在硅膠上進(jìn)行吸濾，之后將濾液以滴狀加入2立升丙酮中。所需的產(chǎn)物如氫氯化物一樣以結(jié)晶析出并將析出物吸濾和干燥。
產(chǎn)量1.9克(χHdχH2O，64%)1H-NMR(D6-DMSO)δ(ppm)＝5.33(1H，d，J＝5H2，H-7-內(nèi)酰胺);5.13(1H，d，J＝5H2，H-6-內(nèi)酰胺);4.70(1H，d，J＝14H2，CH2-吡咯烷);3.93(2H，m，CH2-OH);3.87(1H，d，J＝18H2，S-CH2);3.30-3.70(7H，m);和2.11(4H，m，吡咯烷)。
實(shí)施例87β-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-苯基)-2-2甲氧基亞胺基乙酰胺〕-3-〔1-(2-羥乙基)-1-吡咯烷鎓〕甲基-3-頭孢霉菌素-羧酸鹽用類似于實(shí)施例3的方法由(Z)-2-(3-氨基噻唑-4-苯基)-2-甲氧基亞胺基乙酸和7-氨基-3-〔1-(2-羥乙基)-1-吡咯烷鎓〕-甲基-3-頭孢霉菌素-4-羧酸鹽來制備該化合物。
1H-NMR(D6-DMSO)δ(ppm)＝9.58(1H，d，J＝7H2，NH);9.24(2H，bs，NH2);6.71(1H，s，噻唑);5.64(1H，dd，J＝9H2，J＝5H2，H-7-內(nèi)酰胺);5.11(1H，d，J＝5H2，H-6-內(nèi)酰胺);5.03(1H，d，J＝13H2，CH2-吡咯烷);3.93(1H，d，J＝13H2，CH2-吡咯烷);3.81(3H，s，OCH3);3.80(2H，m，CH2-OH);3.77(1H，d，J＝18H2，S-CH2);3.30-3.60(7H，m);和2.01(4H，m，吡咯烷)。
實(shí)施例93-〔1-(2-羥乙基)-1-基啶鎓〕甲基-7β-苯乙酰胺-3-頭孢霉菌素-4-羧酸鹽用類似于實(shí)施例6的方法由3-乙酸基甲基-7β-苯乙酰胺-3-頭孢霉菌素-4-羧酸鹽和N-(2-羥乙基)-哌啶。
1H-NMR(D6-DMSO)δ(ppm)＝9.17(1H，d，J＝9H2，NH);7.30(5H，m，芳族);5.56(1H，dd，J＝9H2，J＝5H2，H-7-內(nèi)酰胺);5.09(1H，d，J＝5H2，H-6-內(nèi)酰胺);5.08(1H，d，J＝13H2，CH2-哌啶);3.10-3.90(12H，m);和1.40-1.90(6H，m)。
實(shí)施例107-氨基-3-〔1-(2-羥乙基)-1-基啶鎓〕甲基-3-孢霉菌素-4-羧酸鹽用類似于實(shí)施例7的方法由3-〔1-(2-羥乙基)-1-基啶鎓〕甲基-7β-苯乙酰胺-3-頭孢霉菌素-4-羧酸鹽制備該化合物。
1H-NMR(D2O)δ(ppm)＝5.34(1H，d，H＝5H2，H-7-內(nèi)酰胺);5.14(1H，d，J＝5H2，H-6-內(nèi)酰胺);4.75(1H，d，J＝14H2，CH2-哌啶);3.96(2H，m，CH2-OH);3.91(1H，d，J＝18H2，S-CH2);3.10-3.60(7H，m);和1.40-1.90(6H，m，哌啶)。
實(shí)施例117β-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-某基)-2-甲氧基亞胺基乙酰胺〕-3-〔1-(2-羥乙基)-1-基啶鎓〕甲基-3-頭孢霉菌素-4-羧酸鹽用類似于實(shí)施例3的方法由(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-某基)-2-甲氧基亞胺基乙酸和7-氨基-3-〔1-(2-羥乙基)-1-基啶鎓〕甲基-3-頭孢霉菌素-4-羧酸鹽制備該化合物。
1H-NMR(D6-DMSO)δ(ppm)＝9.61(1H，d，J＝9H2，NH);7.26(2H，bs，NH2);6.74(1H，S，噻唑);5.67(1H，dd，J＝9H2，J＝5H2，H-7-內(nèi)酰胺);5.15(1H，d，J＝5H2，H-6-內(nèi)酰胺);5.09(1H，d，J＝14H2，CH2-哌啶);4.01(1H，d，J＝14H2，CH2-哌啶);3.84(3H，S，OCH3);3.80(3H，m);3.20-3.50(7H，m);和1.40-1.90(6H，m，哌啶)。
實(shí)施例123-〔4-(2-羥乙基)-4-嗎啉〕甲基-7β-苯乙酰胺-3-頭孢霉菌素-4-羧酸鹽用類似于實(shí)施例6的方法由3-乙酸基甲基-7β-苯乙酰胺-3-頭孢霉菌素-4-羧酸和N-(2-羥乙基)嗎啉來制備該化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)＝9.19(1H，d，J＝9H2，NH);7.34(5H，m，芳族);5.62(1H，dd，J＝9H2，J＝5H2，H-7-內(nèi)酰胺);5.20(1H，d，J＝14H2，CH2-嗎啉);5.13(1H，d，J＝5H2，H-6-內(nèi)酰胺);4.16(1H，d，J＝14H2，CH2-嗎啉);和3.30-4.10(16H，m)。
實(shí)施例137-氨基-3-〔4-(2-羥乙基)-4-嗎啉〕甲基-3-頭孢霉菌素-4-羧酸鹽用類似于實(shí)施例7的方法由3-〔4-(2羥乙基)-4-嗎啉〕甲基-7β-苯乙酰胺-3-頭孢霉菌素-4-羧酸鹽來制備該化合物。
1H-NMR(D2O)δ(ppm)＝5.36(1H，d，J＝5H2，H-7-內(nèi)酰胺);5.17(1H，d，J＝5H2，H-6-內(nèi)酰胺);4.88(1H，d，J＝14H2，CH2-嗎啉);4.21(1H，d，J＝14H2CH2-嗎啉);和3.30-4.10(14H，m)。
實(shí)施例147β-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-某基)-2-甲氧基亞胺基乙酰胺基〕-3-〔4-(2-羥乙基)-4-嗎啉〕甲基-3-頭孢霉菌素-4-羧酸鹽用類似于實(shí)施例3的方法由(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-某基)-2-甲氧基亞胺基乙酸和7-氨基-3-〔4-(2-羥乙基)-4-嗎啉〕甲基-3-頭孢霉菌素-4-羧酸鹽來制備該化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)＝9.63(1H，d，J＝9H2，NH);7.28(2H，bs，NH2);6.77(1H，S，噻唑);5.71(1H，dd，J＝9H2，J＝5H2，H-7-內(nèi)酰胺);5.21(1H，d，J＝14H2，CH2-嗎啉);5.11(1H，d，J＝5H2，H-6-內(nèi)酰胺);4.13(1H，d，J＝14H2，CH2-嗎啉);3.87(3H，S，OCH3);和3.30-4.00(14H，m)。
實(shí)施例157-氨基-3-(4-乙基-4-嗎啉)甲基-3-頭孢霉菌素-4-羧酸鹽用類似于實(shí)施例17的方法由二苯甲基3-氯甲基-7β-苯乙酰胺-3-頭孢霉菌素-4-羧酸鹽來制備該化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)＝5.35(1H，d，J＝5H2，H-7-內(nèi)酰胺);5.16(1H，d，J＝5H2，H-6-內(nèi)酰胺);4.58(1H，d，J＝14H2，CH2-嗎啉);3.96(4H，m，嗎啉);3.90(1H，d，J＝18H2，S-CH2);3.30-3.60(7H，m，S-CH2，嗎啉，-CH+2
);和1.24(3H，t，J＝7H2，CH3)。
實(shí)施例167β〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-某基)-2-甲氧基亞胺基乙酰胺〕-3-(4-乙基-4-嗎啉)甲基-3-頭孢霉菌素-羧酸鹽用類似于實(shí)施例3的方法由(Z)-2-(3-氨基噻唑-4-某基)-2-甲氧基亞胺基乙酸和7-氨基-3-(4-乙基-4-嗎啉)甲基-3-頭孢霉菌素-4-羧酸鹽來制備該化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)＝9.59(1H，d，J＝9H2，NH);7.25(2H，bs，NH2);6.76(1H，S，噻唑);5.69(1H，dd，J＝9H2，J＝5H2，H-7-內(nèi)酰胺);5.23(1H，d，J＝13H2，CH2-嗎啉);5.16(1H，d，J＝5H2，H-6-內(nèi)酰胺);3.80-4.00(6H，m，CH2-嗎啉，嗎啉，S-CH2);3.86(3H，s，OCH3);3.30-3.60(7H，m，S-CH2，嗎啉，-CH2-N-);和1.25(3H，t，J＝7H2，CH3)。
實(shí)施例177-氨基-3-(1-丙基-1-吡咯啶鎓)甲基-3-頭孢霉菌素-4-羧酸鹽用類似于實(shí)施例17(原文可能有誤)的方法由二苯甲基3-氯甲基-7β-苯乙酰胺-3-頭孢霉菌素-4-羧酸鹽和N-丙吡咯烷來制備該化合物。
1H-NMR(D2O)δ(ppm)＝5.33(1H，d，J＝5H2，H-7-內(nèi)酰胺);5.15(1H，d，J＝5H2，H-6-內(nèi)酰胺);3.96(1H，d，J＝13H2，CH-吡咯烷);3.96(1H，d，J＝13H2，CH2-吡咯烷);3.88(1H，d，J＝18H2，S-CH2);3.55(1H，d，J＝18H2，S-CH2);3.45(4H，m，吡咯烷);3.12(2H，m，
);2.10(4H，m，吡咯烷);1.6(2H，m，-CH2);和0.85(3H，m，CH3)。
實(shí)施例187β-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-某基)-2-甲氧基亞胺基乙酰胺〕-3-(1-丙基-1-吡咯烷鎓)-3-頭孢霉菌素-4-羧酸鹽用類似于實(shí)施例3的方法由(Z)-2-(3-氨基噻唑-4-某基)-2-甲氧基亞胺基乙酸和7-氨基-3-(1-丙基-1-吡咯烷鎓)甲基-3-頭孢霉菌素-4-羧酸鹽來制備該化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)＝9.58(1H，d，J＝9H2，NH);7.24(2H，bs，NH2);6.75(1H，S，噻唑);5.67(1H，d，J＝9H2，J＝5H2，H-7-內(nèi)酰胺);5.13(1H，d，J＝5H2，H-6-內(nèi)酰胺);5.08(1H，d，J＝13H2，CH2-吡咯烷);3.86(3H，S，OCH3);3.80(2H，m，CH2-吡咯烷，S-CH2);3.45(5H，m，吡咯烷，S-CH2);3.13(2H，m，
);2.03(4H，m，吡咯烷);1.74(2H，m，-CH2-);和0.90(3H，t，J＝7H2，CH3)。
實(shí)施例197-氨基-3-(1-異丙基-1-吡咯烷鎓)甲基-3-頭孢霉菌素-4-羧酸鹽用類似于實(shí)施例2的方法由二苯甲基3-氯甲基-7β-苯乙酰胺-3-頭孢霉菌素-4-羧酸鹽和N-異丙基吡咯烷來制備該化合物。
1H-NMR(D2O)δ(ppm)＝5.35(1H，d，J＝5H2，H-7-內(nèi)酰胺);5.13(1H，d，J＝5H2，H-6-內(nèi)酰胺);4.02(1H，d，J＝13H2，CH2-吡咯烷);3.93(1H，d，J＝18H2，S-CH2);3.40-3.80(6H，m，S-CH2，吡咯烷，
);2.10(4H，m，吡咯烷);和1.43(6H，m，異丙基)。
實(shí)施例207β-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-某基)-2-甲氧基亞胺基乙酰胺〕-3-(1-異丙基-1-吡咯烷鎓)甲基-3-頭孢霉菌素-4-羧酸鹽用類似于實(shí)施例3的方法由(Z)-2-(3-氨基噻唑-4-某基)-2-甲氧基亞胺基乙酸和7-氨基-3-(1-異丙基-1-吡咯烷鎓)甲基-3-頭孢霉菌素-4-羧酸鹽來制備該化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)＝9.61(1H，d，J＝9H2，NH);7.28(2H，S，NH2);6.77(1H，s，噻唑);5.67(1H，dd，J＝9H2，J＝5H2，H-7-內(nèi)酰胺);5.17(1H，d，J＝5H2，H-6-內(nèi)酰胺);4.96(1H，d，J＝13H2，CH2-吡咯烷);3.92(1H，d，J＝13H2，CH2-吡咯烷);3.87(3H，S，OCH3);3.83(1H，d，J＝18H2，S-CH2);3.40-3.70(6H，m，
，吡咯烷，S-CH2);1.98(4H，m，吡咯烷);和1.35(6H，m，異丙基)。
實(shí)施例217-氨基-3-(1-J基-1-吡咯烷鎓)甲基-3-頭孢霉菌素-4-羧酸鹽用類似于實(shí)施例2的方法由二苯甲基3-氯甲基-7β-苯乙酰胺-3-頭孢霉菌素-4-羧酸鹽和N-丁基-吡咯烷來制備該化合物。
1H-NMR(D2O)δ(ppm)＝5.24(1H，d，J＝5H2，H-7-內(nèi)酰胺);5.04(1H，d，J＝5H2，H-6-內(nèi)酰胺);4.58(1H，d，J＝13H2，CH2-吡咯烷);3.85(1H，d，J＝13H2，CH2-吡咯烷);3.82(1H，d，J＝18H2，S-CH2);3.43(1H，d，J＝18H2，S-CH2);3.28(4H，m，吡咯烷);3.07(2H，m，
);2.04(4H，m，吡咯烷);1.58(2H，m，-CH2-);1.18(2H，m，-CH2-);和0.80(3H，t，J＝7H2，CH3)。
實(shí)施例227β-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-某基)-2-甲氧基亞胺基乙酰胺〕-3-(1-丁基-1-吡咯烷鎓)甲基-3-頭孢霉菌素-4-羧酸鹽用類似于實(shí)施例3的方法由(Z)-2-(3-氨基噻唑-4-某基)-2-甲氧基亞胺基乙酸和7-氨基-3-(1-丁基-1-吡咯烷鎓)甲基-3-頭孢霉菌素-4-羧酸鹽來制備該化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)＝9.58(1H，d，J＝9H2，NH);7.21(1H，bs，NH2);6.71(1H，S，噻唑);5.62(1H，dd，J＝9H2，J＝5H2，H-7-內(nèi)酰胺);5.10(1H，d，J＝5H2，H-6-內(nèi)酰胺);5.05(1H，d，J＝13H2，CH2-吡咯烷);3.86(3H，S，OCH3);3.82(2H，m，CH2-吡咯烷，S-CH2);3.30(5H，m，S-CH2，吡咯烷);1.70(2H，m，-CH2-7;1.27(2H，m，-CH2);和0.90(3H，t，J＝7H2，CH3)。
實(shí)施例233-〔1-(3-羥丙基)-1-吡咯烷鎓〕甲基-7β-苯乙酰胺-3-頭孢霉菌素-4-羧酸鹽用類似于實(shí)施例6的方法由3-乙酸基甲基-7β-苯乙酰胺-3-頭孢霉菌素-4-羧酸和N-(3-羥丙基)-吡咯烷來制備該化合物。
1H-NMR(D6-DMSO)δ(ppm)＝9.16(1H，d，J＝9H2，NH);7.30(5H，芳族;5.58(1H，dd，J＝9H2，J＝5H2，H-7-內(nèi)酰胺);5.08(1H，d，J＝5H2，H-6-內(nèi)酰胺);5.03(1H，d，J＝13H2，CH3-吡咯烷);3.88(1H，d，J＝13H2，CH2-吡咯烷);3.84(1H，d，J＝18H2，S-CH2);2.90-3.60(11H2，m);和1.80～2.10(6H，m)。
實(shí)施例247-氨基-3-〔1-(3-羥丙基)-1-吡咯烷鎓〕甲基-3-頭孢霉菌素-4-羧酸鹽用類似于實(shí)施例7的方法由3-〔1-(3-羥丙基)-1-吡咯烷鎓〕甲基-3-頭孢霉菌素-4-羧酸鹽來制備該化合物。
1H-NMR(D2O)δ(ppm)＝5.31(1H，d，J＝5H2，H-7-內(nèi)酰胺);5.11(1H，d，J＝5H2，H-6-內(nèi)酰胺);4.63(1H，d，J＝13H2，CH2-吡咯烷);3.96(1H，d，J＝13H2CH2-吡咯烷);3.88(1H，d，J＝18H2，S-CH2);3.40-3.60(9H，m);2.08(4H，m，吡咯烷);和1.92(2H，m，-CH2-)。
實(shí)施例257β-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-某基)-2-甲氧基亞胺基乙酰胺〕-3-〔1-(3-羥丙基)-1-吡咯烷鎓〕甲基-3-頭孢霉菌素-4-羧酸鹽用類似于實(shí)施例3的方法由(Z)-2-(3-氨基噻唑-4-某基〕-2-甲氧基亞胺基乙酸和7-氨基-3-〔1-(3-羥丙基)-1-吡咯烷鎓〕-甲基-3-頭孢霉菌素-4-羧酸鹽來制備該化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)＝9.59(1H，d，J＝9H2，NH);7.26(2H，bs，NH2);6.75(1H，S，噻唑);5.08(1H，dd，J＝9H2，J＝5H2，H-7-內(nèi)酰胺);5.13(1H，d，J＝5H2，H-6-內(nèi)酰胺);5.05(1H，d，J＝13H2，CH2-吡咯烷，3.86(3H，S，OCH3);3.84(2H，m，CH2-吡咯烷，S-CH2);3.20-3.60(9H，m，S-CH2，-CH2-N-，-CH2-OH，吡咯烷);和1.88(2H，m，-CH2-)。
實(shí)施例263-｛1-〔2-(2-羥乙氧基)乙基〕-1-吡咯烷鎓｝甲基-7β-苯乙酰胺-3-頭孢霉菌素-4-羧酸鹽用類似于實(shí)施例6的方法由3-乙酸基甲基-7β-苯乙酰胺-3-頭孢霉菌素-4-羧酸和N-〔2-(2-羥乙基)乙基〕-吡咯烷來制備該化合物。
1H-NMR(D6-DMSO)δ(ppm)＝9.15(1H，d，J＝9H2，NH;7.31(5H，m，芳族);5.57(1H，dd，J＝9H2，J＝5H2，H-7-酰胺);5.15(1H，d，J＝13H2，CH2-吡咯烷);5.08(1H，d，J＝5H2，H-6-內(nèi)酰胺);3.09(1H，d，J＝13H2O，CH2-吡咯烷);2.90-3.90(14H，m);和2.08(4H，m，吡咯烷)。
實(shí)施例277-氨基-3-｛1-〔2-(2-羥乙基)乙基〕-1-吡咯烷鎓｝甲基-3-頭孢霉菌素-4-羧酸鹽用類似于實(shí)施例7的方法由3-｛1-〔2-(2-羥乙基)乙基〕-1-吡咯烷鎓｝甲基-7β-苯乙酰胺-3-頭孢霉菌素-4-羧酸鹽來制備該化合物。
1H-NMR(D2O)δ(ppm)＝5.25(1H，d，J＝5H2，H-7-內(nèi)酰胺);5.07(1H，d，J＝5H2，H-6-內(nèi)酰胺);4.65(1H，d，J＝13H2，CH2-吡咯烷);3.82(1H，d，J＝18H2，S-CH2);3.30-3.80(9H，m);和2.05(4H，m，吡咯烷)。
實(shí)施例287β-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-某基)-2-甲氧基亞胺基乙酰胺〕-3-｛1-〔2-(2-羥乙氧基)乙基〕1-吡咯烷鎓｝甲基-3-頭孢霉菌素-4-羧酸鹽用類似實(shí)施例3的方法由(Z)-2-(3-氨基噻唑-4-某基)-2-甲氧基亞胺基乙酸和7-氨基-3-｛1-〔2-(2-羥乙氧基)乙基〕-1-吡咯烷鎓｝甲基-3-頭孢霉菌素-4-羧酸鹽來制備該化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)＝9.60(1H，d，J＝9H2，NH);7.27(2H，bs，NH2);6.74(1H，S，噻唑);5.67(1H，dd，J＝9H2，J＝5H2，H-7-內(nèi)酰胺);5.16(1H，d，J＝13H2，CH2-吡咯烷);5.14(1H，d，J＝5H2，H-6-內(nèi)酰胺);3.98(1H，d，J＝13H2，CH2-吡咯烷);3.84(3H，S，OCH3);3.80(3H，m);3.30-3.60(11H，m);和2.05(4H，m，吡咯烷)。
實(shí)施例293-〔1-(2-羥基-2-苯乙基)1-吡咯烷鎓〕甲基-7β-苯乙酰胺-3-頭孢霉菌素-4-羧酸鹽用類似于實(shí)施例6的方法由3-乙酸基甲基-7β-苯乙酰胺-3-頭孢霉菌素-4-羧酸和DL-N-(2-羥基-2-苯乙基)-吡咯烷來制備該化合物，所得到的是二個非對映異構(gòu)體的混合物。
1H-NMR(D6-DMSO)δ(ppm)＝9.14(1H，d，J＝9H2，NH);7.20-7.60(10H，m，芳族);5.58(1H，m，H-7-內(nèi)酰胺);5.33(1H，m，CH-OH);5.19(1H，m，CH2-吡咯烷);5.07(1H，d，J＝5H2，H-6-內(nèi)酰胺);4.36和4.21(1H，d，J＝13H2，CH2-吡咯烷);3.10-3.90(10H，m);和2.10(4H，m，吡咯烷)。
實(shí)施例307-氨基-3-〔1-(2-羥基-2-苯乙基)-1-吡咯烷鎓〕-甲基-3-頭孢霉菌素-4-羧酸鹽用類似實(shí)施例7的方法由3-〔1-(2-羥基-2-苯乙基)-1-吡咯烷鎓〕-甲基-3-頭孢霉菌素-4-羧酸鹽來制備該化合物(二種非對映異構(gòu)體的混合物)。
1H-NMR(D2O)δ(ppm)＝7.40(5H，bs，芳族);5.30(2H，m，H-7-內(nèi)酰胺，CH-OH);5.14(1H，m，H-6-內(nèi)酰胺);4.82(1H，m，CH2-吡咯烷);4.55和4.37(1H，d，J＝13H2，CH2-吡咯烷);3.30-4.00(8H，m);和2.16(4H，bs，吡咯烷)。
實(shí)施例317β-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-某基)-2-甲氧基亞胺基乙酰胺〕-3-〔1-(2-羥基-2-苯乙基)-1-吡咯烷鎓〕甲基-3-頭孢霉菌素-4-羧酸鹽用類似于實(shí)施例3的方法由(Z)-2-(3-氨基噻唑-4-某基)-2-甲氧基亞胺基乙酸和7-氨基-3-〔1-(2-羥基-2-苯乙基)-1-吡咯烷鎓〕甲基-3-頭孢霉菌素-4-羧酸鹽來制備該化合物(二種非對映異構(gòu)體的混合物)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)＝9.58(1H，d，J＝9H2，NH);7.30-7.50(5H，m，芳族);7.22(2H，bs，NH2);6.72和6.73(1H，S，噻唑);5.63(1H，m，H-7-內(nèi)酰胺);5.08-5.30(3H，CH-OH，CH2-吡咯烷，H-6-內(nèi)酰胺);4.29和4.13(1H，d，J＝13H2，CH2-吡咯烷);3.82(3H，S，OCH3);3.20-3.80(8H，m，和2.05(4H，m，吡咯烷)。
權(quán)利要求
1.制備通式1的頭孢霉菌素和它們在藥物上適用的鹽之方法其中
R1表示C1-C6烷基，可以是直鏈，支鏈，或脂環(huán)，和不飽和，和由羧基取代的取代物。R2表示C1-C6烷基，可以是直鏈，支鏈或脂環(huán)，不飽和，和取代或不取代的，但是不表示未被取代的甲基。
的基，其中R3和R2已由上述給出定義，該方法其特征在于可將一般式為(Ⅱ)的化合物
其中R1具有上述給出的含義，式中的NH2基可以是保護(hù)的或不保護(hù)的，在羧基生成酸酐混合物，轉(zhuǎn)變成鹵代酸，或轉(zhuǎn)化成活性的脂之后，與化合物(Ⅲ)反應(yīng)
(Ⅲ)式中R2和NY具有上述指明的含義，并且，如果適當(dāng)，保護(hù)基團(tuán)被消去，制備所需要的鹽，或從鹽制備游離的酸。
2.按權(quán)利要求
1所述制備頭孢霉菌素的方法，其中R2和
已為上述指明，并且R2表示C1-C6烷基，可以是直鏈，支鏈，脂環(huán)，和不飽和，可以是一取代物或多取代物，最好好是單取代物取代基是羥基，C1-C4烷氧基羰基，C1-C4烷基羰基，氨基甲酰，硫基，氰基，硝基，氨基，鹵基，C1-C4烷基，和二烷基胺，C1-C4烷氧基，C1-C4硫代烷基，C1-C4烷基亞硫酰基，和C1-C4的烷基磺酰基，其附帶條件是R2不能是未被取代的甲基。
3.按權(quán)利要求
1所述制備頭孢霉菌素的方法，其中，R2表示C1-C4的烷基，可以是直鏈，支鏈，脂環(huán)，不飽和，和被取代的，取代基為羥基，羧基，C1-C4烷氧基羰基，C1-C4烷基羰基，氨基甲酰，C1-C4烷氧基，鹵基，氨基，其附帶條件是R2不能是未取代的甲基。
4.按權(quán)利要求
1所述制備頭孢霉菌素的方法其中R1表示C1-C3烷基和R2表示取代或不取代的C1-C4烷基如特別是乙基，丙基，異丙基，環(huán)丙基，羧乙基，氯乙基，甲氧基甲基，甲氧基乙基，乙烯基，烯丙基，羧基乙基或氨基乙基。
5.按權(quán)利要求
1，2或3中任何一項(xiàng)所述制備的方法，其中R1表示一個甲基
6.按照權(quán)利要求
1～5中任何一項(xiàng)所述的制備方法，其中得到的藥物至少含有一種化合物。
7.按照權(quán)利要求
1～5中任何一項(xiàng)所述制備化合物的方法，其中制得的混合物具有治療疾病的用途。
8.按照權(quán)利要求
1～5中任何一項(xiàng)所述制備化合物的方法，其中制得的化合物具有予防傳染病的用途。
9.按照權(quán)利要求
1～5中任何一項(xiàng)所述制備化合物的方法，其中制得的化合物具有制備藥劑的用途。
專利摘要
新型頭孢霉菌素分子式(I)，式(I)中RR
文檔編號C07D501/46GK85101711SQ85101711
公開日1987年1月31日 申請日期1985年4月1日
發(fā)明者羅爾夫·安格柏爾, 邁克爾·鮑伯格, 卡爾·梅茨格, 漢斯·喬基姆 申請人:拜爾股份公司導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan