專利名稱:腦啡肽酶抑制劑的制作方法
本發(fā)明是分子式(1)這類新的巰基烷酰基和?；鶐€基烷?；衔锛捌渌幬稃}，這些化合物及其藥物鹽可用作止痛劑。
R4是羥基，低分子烷氧基，
n是1到15;
P是1到4;
m是0或1到4;
R6是1到4個(gè)碳原子的烷基，1到4個(gè)碳原子的烷氧基，1到4個(gè)碳原子的硫代烷基，OH，Cl，Br，F(xiàn)，氨基，1到4個(gè)碳原子的烷基取代氨基，1到4個(gè)碳原子的二烷基取代氨基，硝基或三氟甲基;
r是由1到3，只有R6是羥基，甲基，甲氧基，Cl或F時(shí)，r才大于1;
R10是氫，低分子烷基，環(huán)烷基或苯基;
R11是氫，低分子烷基，低分子烷氧基或苯基;
R7和R8是分別為如下基團(tuán)之一，氫，低分子烷基，
或R7和R8與氮原子聯(lián)結(jié)形成如下的環(huán)狀分子
這里9是0或1，A是CH-R9，O或N-R9，R9是氫或1到4個(gè)碳原子的低分子烷基。
上述的低分子烷基是指1到7個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，例如，甲基，乙基，丙基，異丙基，異丁基，丁基，特丁基，戊基，異戊基等，以1到4個(gè)碳原子的低分子烷基為好，其中以甲基，乙基最好。同理，低分子烷氧基和低分子硫代烷基是指在氧和硫原子上聯(lián)結(jié)有上述低分子烷基。
環(huán)烷基是指3到7個(gè)碳原子的飽和環(huán)烷基，以環(huán)戊基，環(huán)己基和環(huán)庚基為好。
，表示亞甲基鏈橋和碳原子連接。
Greenberg等人在U.S.Pat4401677中敘述了各種巰基烷酰α-氨基酸由于有抑制腦啡肽酶的作用可用作止痛劑。
Ondetti等人在U.S.Pat4053651中敘述了各種巰基烷酰和?；鶐€基烷酰α-氨基酸由于有抑制血管緊張肽轉(zhuǎn)化酶的作用可用作降壓藥。
Roques等人(自然Vol.288，NoV.1980.P286-288)敘述了〔(D.L)-3-巰基-2-苯基丙醇基〕甘氨酸，以毫微克分子濃度在玻璃器內(nèi)、腦腔內(nèi)以及全身給藥后，對(duì)腦啡肽酶是一種抑制劑。
Roques等人在歐洲專利38758中敘述了包括巰基烷酰和酰基巰基烷酰衍生物的各種α-氨基酸具有對(duì)腦啡肽酶的抑制作用。
Mumford等人(生物化學(xué)和生物物理研究委員會(huì)Vol.109，No.4，1982，P1303-1309)敘述了各種末端帶有β-丙氨酸端基的N-羧基-甲基二肽具有對(duì)腦啡肽酶的抑制作用。
Berger等人在歐洲專利54862中敘述了腦啡肽酶抑制肽的分子式如下
這里R2是羧酸、磷酸及其酯，Y和O或1到3。
Cushman等人(生物化學(xué)，Vol.16，NO.25，1977，P5484-5491)敘述了各種羧基烷酰和巰基烷酰氨基酸用作血管緊張肽酶的抑制劑。所敘述的化合物之一是
Sundeen等人在u.S.Pat4235885和4297275中包括巰基烷?；王；鶐€基烷?；惢衔锏牟溉閯?dòng)物梭菌肽酶A抑制劑，分子式為
這里m是0或1到9，R3包括氫，R4包括羥基和氨基。
Sundeen等人在U.S.Pat4327111中敘述了包括巰基烷酰和?；鶐€基烷?；衔镒鞑溉閯?dòng)物梭菌肽酶A抑制劑，分子式為
這里R4是氫，烷基或芳基，n是1到20，R3是3到8個(gè)碳原子的烷基，3到7個(gè)碳原子的環(huán)烷基，芳基，芳基烷基。
本發(fā)明的化合物〔分子式(1)〕可以通過(guò)分子式(Ⅱ)的胺基化合物酰基化來(lái)制備。
酸及其化學(xué)等效物的分子式為
上述兩種化合物?；磻?yīng)產(chǎn)生分子式(Ⅰ)的?；鶐€基烷酰基化合物，即R1是
。用一般的水解方法處理?；鶐€基烷酰基化合物即產(chǎn)生分子式(Ⅰ)相應(yīng)的巰基烷?；衔?，即R1是氫。
這一?；磻?yīng)當(dāng)存在如下物質(zhì)時(shí)會(huì)受到影響，例如，a)二環(huán)己基羰基二亞胺及其類似物;b)分子式(Ⅲ)的酸類化合物，這類化合物當(dāng)其變成混合酐、對(duì)稱酐、酰氯、活潑酯時(shí)，活性可能更高;c)伍德瓦德試劑K;d)n-乙氧基羧基-2-乙氧基-1.2-二氫喹啉及其類似物。為了回顧?；磻?yīng)的方法，請(qǐng)看Methoden“有機(jī)化學(xué)”，Vol.XV，第Ⅱ部分，第1頁(yè)及后述部分，(1974)。對(duì)分子式(Ⅲ)的化合物，最好使用酰鹵，特別是酰氯進(jìn)行酰化反應(yīng)。
對(duì)于分子式(Ⅰ)中，R1是氫，R4是低分子烷氧基或有各種取代基的低分子烷氧基這樣的產(chǎn)物，可以通過(guò)R1是
，R4是羥基的化合物，在有二環(huán)己基羰基二亞胺或二甲胺基吡啶，以及適當(dāng)?shù)拇歼x擇性皂化來(lái)制備。
對(duì)于分子式(Ⅰ)中，R1是
，R4是羥基這樣的產(chǎn)物，可以通過(guò)R1是氫，R4是羥基的化合物用酰鹵?；瘉?lái)制備。
對(duì)于分子式(Ⅰ)中，R4是
這樣的化合物，可以使用酰氨基在適當(dāng)位置的胺基化合物〔分子式(Ⅱ)〕來(lái)制備。另外，當(dāng)R7和R8是氫時(shí)，分子式(Ⅱ)化合物的中間體可使用羧酸酯(即R4是低分子烷氧基)來(lái)完成?；磻?yīng)，酰基巰基烷?；彼岷图状及比芤悍磻?yīng)即可得所需產(chǎn)物。當(dāng)R7和R8不同是氫時(shí)，對(duì)于R1是
，R4是羥基的分子式(Ⅰ)化合物，在二環(huán)己基羰基二亞胺的存在下，能和分子式(Ⅳ)的氨基化合物反應(yīng)。
上述制備的分子式(Ⅰ)化合物(R1是氫)，通過(guò)水解可以脫除
。
對(duì)于分子式(Ⅰ)化合物中，R4是
的酯類產(chǎn)物，可以使用分子式(Ⅱ)的氨基化合物來(lái)制備。這樣的產(chǎn)物里酯基有適當(dāng)?shù)奈恢?。另外，可以用R4是羥基，R1是
的分子式(Ⅰ)化合物和等克分子的
(Ⅴ)化合物反應(yīng)來(lái)制備酯類產(chǎn)物，這里的L是離去的基團(tuán)，L可以是Cl Br，甲苯磺酰基等。選擇性脫除
基團(tuán)得到的產(chǎn)物里R1是氫。
分子式(Ⅱ)的氨基中間體有成熟的制備工藝，也可采用α-氨基酸，按Ondetti等人敘述的方法來(lái)制備(“藥物化學(xué)”Vol.18，NO.7，P761-763，1975)。
分子式(Ⅲ)這類?；鶐€基羧酸中間體可按各種專利和參考文獻(xiàn)介紹的方法來(lái)制備，例如，Ondetti等人的專利U.S.Pat4053651和4105776，Sundeen的專利U.S.Pat4235885和4327111。
分子式(1)較好的化合物是這些
這里m是1或2，R6是甲基，甲氧基，Cl，F(xiàn)，氨基，硝基或羥基，以苯基為最好。
R3是氫，1到4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，
這里m是1或2，R6是甲基，甲氧基，Cl，F(xiàn)，OH，氨基或硝基。
R4是羥基，甲氧基，
其中，R10是氫，1到4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，環(huán)烷基，R11是1到4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，R4以羥基為最好。
n是1到9，以3到6為最好。
分子式(1)的化合物有1個(gè)或2個(gè)不對(duì)稱中心，當(dāng)R3不是氫時(shí)，有2個(gè)不對(duì)稱中心。分子式(1)的化合物以主體異構(gòu)的形式存在或以外消旋混合物的形式存在。本發(fā)明的方法可用于所有這些結(jié)構(gòu)形式。上述合成方法可用于外消旋混合物或單個(gè)異構(gòu)體。
當(dāng)S4為羥基時(shí)，分子式(1)的化合物和各種無(wú)機(jī)或有機(jī)堿形成堿式鹽。在本發(fā)明的方法范圍內(nèi)分子式(1)化合物這類藥物鹽是有用的。這些藥物鹽包括堿金屬鹽，如鈉鹽、鉀鹽、堿土金屬鹽，如鈣鹽或鎂鹽，以及由氨基酸(如精氨酸、賴氨酸等)得到的鹽。這些鹽是由R4為羥基的酸式化合物和等當(dāng)量的堿離子在介質(zhì)中反應(yīng)而得，這些鹽在水中沉淀，然后在低溫下干燥。
另外，含有氨基的分子式(1)化合物和各無(wú)機(jī)、有機(jī)酸反應(yīng)形成酸式鹽。這些藥物鹽包括，例如，鹵酸鹽(鹽酸鹽、氫溴酸鹽)、硫酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、芳基磺酸鹽(樟腦磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽等)，以及檸檬酸鹽、維生素C鹽、馬來(lái)酸鹽、反丁烯二酸鹽、醋酸鹽、酒石酸鹽、水楊酸鹽等等。酸式鹽的分離通常是將其沉淀在不溶解的介質(zhì)中來(lái)完成的。通過(guò)季銨化試劑反應(yīng)可以生成季銨鹽，藥物制備使用的季銨化試劑有低分子鹵代烴，例如，氯甲烷、溴甲烷、氯乙烷等，單環(huán)芳烴(有較小烷基)的鹵化物和硫酸酯，例如，氯芐、硫酸芐酯等，這種鹽是通過(guò)堿和鹵代烴、硫酸酯等反應(yīng)得到的。
分子式(1)化合物有抑制哺乳動(dòng)物腦啡肽酶活動(dòng)的功能，所以，這類化合物可用作止痛劑。盡管本發(fā)明的范圍不受專門理論和機(jī)制的限制，但是，有人認(rèn)為內(nèi)生鴉片制劑五肽是包括中樞痛覺神經(jīng)在內(nèi)的傳遞物，這里所說(shuō)的內(nèi)生鴉片制劑五肽為五-甲硫氨酸-腦啉肽(酪氨酰-甘氨酰-甘氨酰-苯丙氨酰基-甲硫氨酸)和五-亮氨酸-腦啡肽(酪氨酰-甘氨酰-甘氨酰-苯丙氨?；?亮氨酸)，(Hughes等人，“自然”Vol258，1975.12，577-579頁(yè))。有人還認(rèn)為，內(nèi)生鴉片制劑酶通過(guò)腦神經(jīng)末稍釋放出的腦啡肽酶斷開甘氨酰-苯丙氨酰基肽鍵而失去活性(Malfroy等人，“自然”Vol276，1978、12，523-526頁(yè))。腦啡肽酶特殊的抑制作用增強(qiáng)了內(nèi)生腦啡肽從腦局部地方釋放(Patey等人，“科學(xué)”Vol.22，1981、6，1153-1155頁(yè))。相反，老鼠痛覺的喪失是由鴉片制劑對(duì)抗物納洛酮引起的(Roques等人，向上)。除了止痛作用而外，鎮(zhèn)咳、止瀉的藥物效果可能是人體自生鴉片制劑從中心位置及周圍釋放的延伸作用導(dǎo)致的。
在哺乳動(dòng)物里，使疼痛減輕的施藥配方包括分子式(Ⅰ)這類化合物單一的或復(fù)合成分，以及藥物鹽。得到預(yù)期止痛作用的劑量為每公斤體重每天約0.1到100毫克，最好是每公斤體重每天1到25毫克。這樣的配方除皮下引入的方式外，以口服為好。
尤其是，分子式(1)化合物對(duì)腦啡肽酶具有有效的抑制作用，而對(duì)高血壓骯轉(zhuǎn)化酶的抑制作用遠(yuǎn)比前面Ondetti等人和Greenberg等人所說(shuō)的相應(yīng)的α-氨基酸化合物低得多，因此，分子式(1)化合物施藥后將會(huì)產(chǎn)生選擇性的止痛效果，而前述的α-氨基酸化合物是不可能的。
分子式(1)化合物可以用作腦啡肽酶抑制劑以減輕疼痛，施藥方式為口服以片劑、膠囊或酒劑;胃腸外給藥以無(wú)菌溶液或懸浮液。約10到500毫克的分子式(1)化合物、混合物或藥物鹽與生理檢驗(yàn)合格的介質(zhì)、載體、賦形劑、粘合劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、食用香料等按單位劑量調(diào)制，調(diào)制成的藥還必須進(jìn)行藥理檢驗(yàn)合格，在這些配方或制備的藥物中有效成分的數(shù)量是獲得相應(yīng)劑量范圍的數(shù)量。
在片劑、膠囊中可以使用的輔助料為粘合劑如黃蕃膠、阿拉伯膠、玉米淀粉或動(dòng)物膠;賦形劑如磷酸二鈣;崩解劑如馬鈴薯淀粉、藻酸等;潤(rùn)滑劑如硬脂酸鎂;香化劑如蔗糖、乳糖或糖精;增香劑如薄荷、冬青油或櫻桃。當(dāng)配制膠囊時(shí)，除上述物外，還應(yīng)該有液體載體如脂肪油。很多材料可以用作藥物的外膜或用于改變藥物的物理狀態(tài)，例如，對(duì)于片劑可用紫膠、蔗糖或兩者的混合物作外膜。漿劑或酒劑包括a)有效藥物成分，b)蔗糖作香化劑，c)(Parabens)巴拉比作為防腐劑，d)染料和香料如櫻桃、橙子香料。
按通藥物制造的方法，無(wú)菌注射劑的配制是將有效成分溶解或懸浮在如下介質(zhì)里，例如，水(對(duì)于注射劑)、天然植物油(芝麻油、椰子油、花生油、棉子油等)，合成脂肪(油酸乙酯等)。另外，根據(jù)需要還可以加入一些緩沖劑、防腐劑、抗氧劑等。
下述例子是本發(fā)明的具體說(shuō)明。在這些例子里，所有溫度都為攝氏溫度。
例1(±)-3-〔〔2-(巰甲基)-1-氧代-3-苯丙基〕-氨基〕丙酸(a)(±)-3-〔〔2-〔(乙酰硫代)甲基〕-1-氧代-3-苯丙基〕氨基〕丙酸乙酯將(±)-2-〔(乙酰硫代)甲基〕-3-苯基丙酸(0.95克，4.0毫克分子)的乙醚(8毫升)溶液，在裝有干燥管的容器內(nèi)用草酰氯(0.37毫升，4.2毫克分子)處理，隨后小心地加入催化量的二甲基甲酰胺(3滴)，混合物在室溫下攪拌1小時(shí)后，進(jìn)行減壓濃縮。濃縮畢，將四氫呋喃(5毫升)加入到濃縮物中，而后在減壓下抽掉剩余的草酰氯，殘余液體分為兩層(黃和綠)，用二氯甲烷(5毫升)處理后，將可溶的部分傾入滴液漏斗中。在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將這種溶液滴加入冷的(冰/甲醇)β-氨基丙酸乙酯鹽酸鹽(0.61克，4.0毫克分子)和二異丙基乙胺(1.46毫升，8.38毫克分子)的二氯甲烷溶液中，滴加時(shí)間為10分鐘?；旌衔镌跀嚢柘路磻?yīng)3小時(shí)后，過(guò)濾并濃縮生成的漿狀物。濃縮物用乙酸乙酯處理，再一次過(guò)濾，濾液依次用10%的硫酸氫鉀、水、飽和碳酸氫鈉和50%的鹽水(各30毫升)洗滌，然后在無(wú)水硫酸鈉上干燥、減壓下濃縮得黃色粘稠油狀液體(1.20克)，將此油狀物倒入裝有80克硅膠的色譜柱(230-400目)上，用7∶2的己烷/丙酮洗脫。合并含有所需產(chǎn)物的餾分，濃縮得到1.04克的(±)-3-〔〔2-〔(乙酰硫代)甲基〕-1-氧代-3-苯丙基〕氨基〕丙酸乙酯。該產(chǎn)物為近乎無(wú)色的清亮油狀物。
(b)(±)-3-〔〔2-(巰甲基)-1-氧代-3-苯丙基〕氨基〕丙酸首先將從部分(a)中得到產(chǎn)物的甲醇溶液用冰/甲醇浴冷卻，然后在氮?dú)庀掳?N的氫氧化鈉溶液(6.35毫升)滴加到該溶液內(nèi)，滴加時(shí)間為15分鐘。當(dāng)混合物的溫度升到室溫后再攪拌反應(yīng)3小時(shí)(TLC表明反應(yīng)不完全)。為使反應(yīng)完全，在上述混合物內(nèi)再加入1N的氫氧化鈉3.0毫升(一次加入)并在室溫下攪拌反應(yīng)3小時(shí)。反應(yīng)完畢，在減壓下，使所得混合物濃縮到其體積的一半后，加水(50毫升)和乙酸乙酯(30毫升)，使殘余物在水層和乙酸乙酯層中均有分配。水層同乙酸乙酯(30毫升)萃取后，用濃鹽酸把PH調(diào)整到2左右，然后再用乙酸乙酯抽提(三次，每次20毫升)。合并所有有機(jī)相，用水和鹽水(各30毫升)洗滌后，再經(jīng)干燥(Na2SO4)和減壓濃縮得0.71克的(±)-3-〔〔2-(巰甲基)-氧代-3-苯丙基〕氨基丙酯。該產(chǎn)物為白色固體，熔點(diǎn)76-82℃，TLC(硅膠，甲苯/乙酸，(4∶1))分析，Rf＝0.37，0.07處有小斑點(diǎn)。
分析C13H17NO3S的計(jì)算值C，58.40;H，6.41;S，11.99;N，5.24。
實(shí)驗(yàn)值為C，58.17;H，6.34;S，11.85;N，5.15。
例2(±)-4-〔〔2-(巰甲基)-1-氧代-3-苯丙基〕氨基〕丁酸(a)4-氨基丁酸甲酯鹽酸鹽將亞硫酰氯(5.86毫升，80.0毫克分子)在通氮下滴加到帶有機(jī)械攪拌的、冷的(-10℃)4-氨基丁酸(4.12克，40毫克分子)的甲醇懸浮液中，滴加速率以使反應(yīng)溫度保持在-5-10℃之間為宜。滴加完畢，混合物攪拌過(guò)夜，反應(yīng)溫度隨之升至室溫。在減壓下使反應(yīng)混合物濃縮，得灰白色的結(jié)晶，該結(jié)晶物在乙醚中研磨二次，而后真空干燥得到6.25克的近乎純白色固體的4-氨基丁酸甲酯鹽酸鹽。熔點(diǎn)118.5-122℃(在90℃軟化)。
(b)(±)-4-〔〔2-〔(乙酰硫代)甲基〕-1-氧代-3-苯丙基〕-氨基〕丁酸甲酯。
在通氮下，將草酰氯(0.37毫升，4.2毫克分子)加到(±)-2-〔(乙酰硫代)甲基〕-3-苯基丙酸(0.95克，4.0毫克分子)的乙醚溶液(8毫升)中，混合物小心地用催化量的二甲基甲酰胺(3滴)處理后，在室溫下攪拌反應(yīng)1小時(shí)。反應(yīng)完畢，混合物經(jīng)減壓濃縮后，用四氫呋喃(10毫升)處理，隨后再一次濃縮以除去過(guò)量的草酰氯。殘余物接著用二氯甲烷(5毫升)處理，可溶性部份轉(zhuǎn)入滴液漏斗中，而后在氮?dú)獗Ｗo(hù)和-5℃下，滴加入攪拌著的4-氨基丁酸甲酯鹽酸鹽(0.68克，4.4毫克分子)和二異丙基乙胺(1.6毫升，4.4毫克分子)的二氯甲烷(10毫升)溶液中，在冷的條件下攪拌反應(yīng)3小時(shí)。反應(yīng)畢，在減壓下濃縮此黃色溶液。濃縮物用乙酸乙酯(60毫升)處理后，濾去二異丙基乙胺鹽酸鹽。過(guò)濾后的濾液依次用10%的硫酸氫鉀、水、50%的飽和碳酸氫鈉和5.0%的鹽水(各30毫升)洗滌、再經(jīng)干燥(Na2SO4)、濃縮后得一淺棕色固體(1.30克)。將此固體吸附到少量的硅膠(230-400目)上，經(jīng)干燥后，加到80克的同類硅膠的色譜柱內(nèi)，用5∶2的己烷/丙酮洗脫，得到1.09克的白色固體，此固體為(±)-4-〔〔2-(乙酰硫代)甲基〕-1-氧代-3-苯丙基〕氨基〕丁酸甲酯，熔點(diǎn)81-82℃。
(c)(±)-4-〔〔2-(巰甲基)-1-氧代-3-苯丙基〕氨基〕丁酸將從部分(b)中得到的產(chǎn)物(0.6克，1.8毫克分子)的甲醇(5毫升)溶液，在冰浴和氮?dú)獗Ｗo(hù)下冷卻。然后在10分鐘內(nèi)1N的氫氧化鈉(5.4毫升，3當(dāng)量)滴加入該溶液中，混合物在冷的條件下攪拌反應(yīng)3小時(shí)后，在減壓下濃縮到其體積的 1/2 左右。濃縮后的剩余物用水稀釋，再經(jīng)氯仿洗滌(兩次，各15毫升)、濃鹽酸酸化到PH為1.5左右后，得一白色懸浮物。該懸浮物用乙酸乙酯萃取三次(每次15毫升)，然后合并所有萃取液，用水、鹽水(各15毫升)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥和減壓濃縮后得到0.48克的(±)-4-〔〔2-(巰甲基)-1-氧代-3-苯丙基〕氨基〕丁酸。該產(chǎn)物為白色固體;熔點(diǎn)94.5-101℃，TLC(硅膠，苯/丙酮，4∶1)分析，Rf＝0.41。
C14H19NO3S的計(jì)算值為C，59.76;H，6.81;N，4.98;S，11.40。
實(shí)驗(yàn)值為C，59.81;H，6.81;N，4.96;S，11.37。
例3(S)-3-〔〔2-(巰甲基)-1-氧代-3-苯丙基〕-氨基〕苯基丁酸(異構(gòu)體A)(a)(S)-4-苯基-3-〔〔(苯基甲氧基)羰基〕氨基〕丁酸甲酯按照Penke等所述的方法(Helv.Chim Acta，Vol.53，P.1057-1061，1970)，制備(S)-〔3-重氮-2-氧代-1-(苯甲基)丙基〕-氨基甲酸苯甲酯，隨后用異丙基氯甲酸酯的乙醚溶液制成混合酸酐。易取苯甲酸銀1.0克(4.7毫克分子)和10毫升三乙胺，使之混合而后濾去固體，將一部分濾液(約為0.5毫升)加入到上述重氮化合物(2.0克，6.2毫克分子)的甲醇溶液(20毫升)內(nèi)。此時(shí)有揮發(fā)性的氣體產(chǎn)生，混合物的顏色也隨之變深。待氣泡釋出后(約10分鐘)，用另一部分苯甲酸銀溶液(約0.5毫升)處理該混合物并攪拌反應(yīng)3小時(shí)。反應(yīng)完畢，混合物先用活性碳處理，而后再經(jīng)過(guò)濾、減壓濃縮得一暗黑色焦油狀物。該焦油狀物通過(guò)Florisil色譜柱(乙醚洗脫)后得到1.65克的(S)-4-苯基-3-〔〔(苯基甲氧基)羰基〕氨基〕丁酸甲酯。該產(chǎn)物為淺黃色固體。
(b)(S)-3-氨基-4-苯基丁酸甲酯的對(duì)-甲苯磺酸鹽將(S)-4-苯基-3-〔〔(苯基甲酸氧基)羰基〕氨基〕丁酸甲酯(1.64克，5毫克分子)和對(duì)-甲苯磺酸-水合物(0.95克，1.0當(dāng)量)的95%乙醇溶液在氮?dú)庀掠?0%的鈀/碳催化劑(100毫克)處理?；旌衔镌谡臍鋲合聰嚢璺磻?yīng)1.5小時(shí)，然后過(guò)濾，濃縮得一灰白色的殘余物。將此殘余物在乙腈中重結(jié)晶(熱過(guò)濾)得到1.44克的(S)-3-氨基-4-苯基丁酸甲酯對(duì)-甲苯磺酸鹽，該產(chǎn)物為白色針狀結(jié)晶;熔點(diǎn)168.5-170.5℃，〔α〕27D+7.0°(C＝1.05，甲醇)。
(c)(S)-3-〔〔2-(乙酰硫代)甲基〕-1-氧代-3-苯丙基〕氨基〕苯基丁酸甲酯(異構(gòu)體A)在氬氣下，將草酰氯(1.1當(dāng)量)加入到(±)-2-〔(乙酰硫代)甲基〕-3-苯丙酸(0.92克，3.9毫克分子)的乙醚溶液中，然后小心地用二甲基甲酰胺(2滴)處理該溶液，接著攪拌反應(yīng)45分鐘。所得的混合物在減壓下濃縮后溶于5毫升二氯甲烷中，在氬氣下，將該溶液滴加入冷的(冰/甲醇)(S)-3-氨基-4-苯基丁酸甲酯對(duì)-甲苯磺酸鹽(1.41克，3.84毫克分子)和二異丙基乙胺(1.35毫升，7.75毫克分子)的二氯甲烷(20毫升)的溶液中。混合物攪拌反應(yīng)3小時(shí)，同時(shí)反應(yīng)溫度逐漸升至室溫。反應(yīng)結(jié)束后，濃縮反應(yīng)物，剩余物分配在50%的飽和碳酸氫鈉(100毫升)和乙酸乙酯(3×30毫升)中，合并有機(jī)相，依次用水、10%硫酸氫鉀、鹽水(各50毫升)洗滌，然后干燥(Na2SO4)濃縮，慢慢地在濃縮液中析出1.57克黃色油狀物。將此油狀物加到裝有160克硅膠(230-400目)的色譜柱內(nèi)(樣品予先吸附在少量的同類硅膠上)，用26%的乙酸乙酯/石油醚洗脫。合并僅含有較快洗脫出的異構(gòu)體餾分，蒸去溶劑得到0.702克(S)-3-〔〔2-〔(乙酰硫代)甲基〕-1-氧代-3-苯丙基〕氨基〕苯基丁酸甲酯(異構(gòu)體A)。該產(chǎn)物為白色結(jié)晶固體;熔點(diǎn)，87-88.5℃;〔α〕26n-77.5℃(C＝0.96，氯仿)。
(d)(S)-3-〔〔2-(巰甲基)-1-氧代-3-苯丙基〕氨基〕苯基丁酸(異構(gòu)體B)在氬氣下，用IN的氫氧化鈉(1.87毫升，2.2當(dāng)量)處理從部分(C)得到產(chǎn)物(0.35克，0.85毫克分子)的甲醇溶液，氫氧化鈉溶液的滴加時(shí)間為10分鐘。2小時(shí)后，加入另一份1N的氫氧化鈉(0.7毫升)，隨后用足量的甲醇溶解混合物中的沉淀。上述混合物在室溫下反應(yīng)7小時(shí)后，減壓蒸去甲醇;剩余物先用水稀釋，接著加入2N的氫氧化鈉使固體溶解。上述水層用乙酸乙酯(2×30毫升)和己烷抽提后用濃鹽酸酸化到PH為1.0左右，酸化后的水層再用乙酸乙酯抽提三次(每次20毫升)。合并所有有機(jī)相，用水和鹽水洗滌(各30毫升)、再經(jīng)干燥(Na2SO4)和減壓濃縮后得到0.23克的(S)-3-〔〔2-(巰甲基)-1-氧代-3-苯丙基〕氨基〕-苯基丁酸(異構(gòu)體A)。該產(chǎn)物為白色固體，熔點(diǎn)149-151.5℃，〔α〕26D+40.3℃(C＝1.00，甲醇)。TLC(硅膠，7∶1苯/乙酸)分析，Rf＝0.40。
分析C20H23NO3S的計(jì)算值為C，67.20;H，64.9;N，3.92;S，8.97實(shí)驗(yàn)值為C，66.86;H，6.45;N，3.93;S，8.71
例4(S)-3-〔〔2-(巰甲基)-1-氧代-3-苯丙基〕-氨基〕-苯基丁酸(異構(gòu)體B)(a)(S)-3-〔〔2-〔乙酰硫代〕甲基〕-1-氧代-3-苯丙基〕氨基〕苯基丁酸甲酯(異構(gòu)體B)按照例3(C)的方法，合并含有從色譜柱中較慢洗脫出的異構(gòu)體餾分，濃縮后得到0.67克的(S)-3-〔〔2-〔(乙酰硫代)甲基〕-1-氧代-3-苯丙基〕-氨基〕苯基丁酸甲酯(異構(gòu)體B)，產(chǎn)物為白色固體，熔點(diǎn)，93.5-95℃;〔α〕26D+55.4(C＝1.00，氯仿)。
(b)(S)-3-〔〔2-(巰甲基)-1-氧代-3-苯丙基〕氨基〕苯基丁酸(異構(gòu)體B)在氬氣下，將氫氧化鈉(0.102克，3當(dāng)量)的20%水、甲醇(1.5毫升)溶液滴加到攪拌的從部分(a)得到產(chǎn)物(0.35克，0.85毫克分子)的甲醇溶液中，混合物在室溫下攪拌反應(yīng)6小時(shí)，TLC表明反應(yīng)不完全，所以又取一份氫氧化鈉(0.85毫升，1N的氫氧化鈉水溶液)加到反應(yīng)混合物中，該混合物在冰箱內(nèi)貯存過(guò)夜，第二天，在減壓下除去甲醇。剩余物分配在水(40毫升)和乙酸乙酯(2×25毫升)中，水層用濃鹽酸酸化到PH為1左右后再用乙酸乙酯(3×20毫升)抽提。合并所用抽提液，用水和鹽水(各30毫升)洗滌后，再經(jīng)干燥(Na2SO4)和減壓濃縮后得到0.30克的(S)-3-〔〔2-(巰甲基)-1-氧代-3-苯丙基〕氨基〕苯基丁酸(異構(gòu)體B)。產(chǎn)物為白色固體;熔點(diǎn)，148°-150℃?！拨痢?6D-28.6℃(C＝1.07，甲醇)。TLC(硅膠，7∶1苯/乙酸)分析，Rf＝0.34。
分析C20H23NO3S的計(jì)算值為C，67.20;H，6.49;N，3.92;S，8.97實(shí)驗(yàn)值為C，66.95;H，6.53;N，3.82;S，8.82例5(±)-5-〔〔2-(巰甲基)-1-氧代-3-苯丙基〕-氨基〕戊酸(a)5-氨基戊酸甲酯鹽酸鹽在攪拌下將亞硫酰氯(2.93毫升，4.0毫克分子)滴加入冷的5-氨基戊酸(2.34克，2.0毫克分子)的甲醇懸浮液中，滴加速度以維持反應(yīng)溫度在-5℃--10℃之間為宜。亞硫酰氯全部加入后，混合物慢慢升至室溫并攪拌過(guò)夜。第二天，在減壓下濃縮得到一白色結(jié)晶，該結(jié)晶在乙醚中研磨兩次給出2.68克的5-氨基戊酸甲酯鹽酸鹽。該產(chǎn)物為白色固體，熔點(diǎn)132-137℃(在86℃軟化)。
(b)(±)-5-〔〔2-(乙酰硫代)甲基〕-1-氧代-3-苯丙基〕氨基〕戊酸甲酯將草酰氯(0.45毫升，5.2毫克分子)加到(±)-2-〔(乙酰硫代)甲基〕-3-苯基丙酸(1.19克，5毫克分子)的乙醚溶液(10毫升)中，小心地用催化量的二甲基甲酰胺(3滴)處理上述混合物并接著在室溫下攪拌反應(yīng)1小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，混合物經(jīng)減壓濃縮后得一油狀物，將此油狀物溶于四氫呋喃后再次減壓濃縮。使?jié)饪s物溶于二氯甲烷中并將此溶液滴加入攪拌著的，冷的(-5℃)5-氨基戊酸甲酯鹽酸鹽(0.91克，5.4毫克分子)和二異丙基乙胺(1.96毫升，11.25毫克分子)的二氯甲烷(11毫升)溶液中，滴加時(shí)間為10分鐘?；旌衔镌?5℃下攪拌反應(yīng)2.5小時(shí)后升至室溫，并在此溫度下攪拌過(guò)夜。反應(yīng)結(jié)束，混合物在減壓下濃縮，濃縮物溶于乙酸乙酯(60毫升)后濾去二異丙基乙胺鹽酸鹽。得到的濾液依次用10%的硫酸氫鉀，水，50%的飽和碳酸氫鈉和50%的鹽水洗滌(各為3×20毫升)，有機(jī)層經(jīng)干燥(Na2SO4)，濃縮后得一略帶黃色的油狀物(1.49克)。將此油狀物加入裝有115克硅膠(230-400目)的色譜柱內(nèi)，用5∶2的己烷/丙酮洗脫，得1.41克的(±)-5-〔〔2-〔(乙酰硫代)甲基〕1-氧代-3-苯丙基〕氨基〕戊酸甲酯。該產(chǎn)物為無(wú)色油狀物。
(c)(±)-5-〔〔2-(巰甲基)-1-氧代-3-苯丙基〕氨基〕戊酸。
在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將1N的氫氧化鈉(12.9毫升，3.8當(dāng)量)加入到用冰浴冷卻的、從部分(b)得到產(chǎn)物(1.20克，3.41毫克分子)的甲醇(13毫升)溶液中，滴加時(shí)間為10分鐘，混合物在0℃下攪拌反應(yīng)10分鐘后使溫度升至室溫并繼續(xù)攪拌反應(yīng)3小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束，混合物在減壓下濃縮到其體積的一半。濃縮物用水(40毫升)稀釋，氯仿(2×20毫升)洗滌后，再用濃鹽酸把水層酸化至PH為1.5左右，此時(shí)有白色懸浮液產(chǎn)生，得到的白色懸浮液用乙酸乙酯(3×15毫升)抽提，合并所有有機(jī)層，用水、鹽水(各10毫升)洗滌后，再經(jīng)干燥(Na2SO4)，濃縮后得一白色蠟狀固體(0.82克)。將此固體溶于乙酸乙酯中，而后過(guò)濾，濃縮。濃縮物在乙醚中研磨后得白色固體狀的(±)-5-〔〔2-(巰甲基)-1-氧代-3-苯丙基〕氨基〕戊酸;熔點(diǎn)，78-79℃。TLC(硅膠，4∶1苯/乙酸)分析，Rf＝0.30(稍有拖尾)。
分析C15H21NO3S的計(jì)算值為C，60.99;H，7.17;N，4.74;S，10.85實(shí)驗(yàn)值為C，60.80;H，7.15;N，4.62;S，10.73例6(±)-6-〔〔2-(巰甲基)-1-氧代-3-苯丙基〕氨基〕己酸(a)6-氨基己酸甲酯鹽酸鹽在攪拌下，將亞硫酰氯(2.93毫升，40毫克分子)滴加到冷的6-氨基己酸(2.62克，20毫克分子)的甲醇懸浮液中，滴加速率以使反應(yīng)速度保持在-5--10℃之間為宜。亞硫酰氯全部加入后，讓混合物升至室溫繼續(xù)攪拌反應(yīng)4小時(shí)，然后在減壓下將此混合物濃縮得一白色固體。該固體在乙醚中研磨兩次后獲得3.53克的6-氨基己酸甲酯鹽酸鹽。該產(chǎn)物為白色固體;熔點(diǎn)114-118℃(高于109℃軟化)。
(b)(±)-6-〔〔2-(乙酰硫代)甲基〕-1-氧代-3-苯丙基〕氨基〕己酸甲酯將草酰氯(0.45毫升，5.2毫克分子)加到(±)-2-〔(乙酰硫代)甲基〕-3-苯基丙酸(1.19克，5毫克分子)的乙醚(10毫升)溶液中，小心地用催化量(3滴)的二甲基甲酰胺處理上述混合物，然后在室溫下攪拌反應(yīng)1小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后混合物在減壓下濃縮得-油狀物，將此油狀物溶于四氫呋喃中，隨后在減壓下再次濃縮。使?jié)饪s物溶于二氯甲烷中，而后將此溶液滴加到攪拌著的冷的6-氨基己酸甲酯鹽酸鹽(0.98克，5.4毫克分子)和二異丙基乙胺(1.96毫升，11.25毫克分子)的二氯甲烷(11毫升)溶液中，滴加時(shí)間為10分鐘。該混合物在-5℃下攪拌反應(yīng)2.5小時(shí)后升至室溫，并在此溫度下再攪拌2小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束，使混合物在減壓下濃縮。剩余物溶于乙酸乙酯(60毫升)后，濾去二異丙基乙胺鹽酸鹽，得到的濾液依次用10%的硫酸氫鈉，水，50%的飽和碳酸氫鈉和50%的鹽水(各為三次，每次20毫升)洗滌，上述有機(jī)層再經(jīng)干燥(Na2SO4)和濃縮后得到1.64克的(±)-6-〔〔2-(乙酰硫代)甲基〕-1-氧代-3-苯丙基〕氨基〕己酸甲酯。該產(chǎn)物為略帶黃色的固體;熔點(diǎn)50-54℃(高于39℃結(jié)塊)。
(c)(±)-6-〔〔2-(巰甲基)-1-氧代-3-苯丙基〕氨基〕己酸在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將1N的氫氧化鈉(12毫升，3當(dāng)量)加入到冰浴冷卻的從部分(b)得到產(chǎn)物(1.46克，3.99毫克分子)的甲醇(12毫升)溶液中，滴加時(shí)間為20分鐘，混合物在0℃下攪拌反應(yīng)10分鐘后升溫至室溫并繼續(xù)攪拌反應(yīng)3小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，混合物在減壓下濃縮到其體積的一半。濃縮物用水(40毫升)稀釋、氯仿洗滌(2×20毫升)后，再用濃鹽酸把水層酸化至PH為1.5左右，此時(shí)有白色懸浮物產(chǎn)生，得到的懸浮物用乙酸乙酯抽提(3×15毫升)，合并有機(jī)相用水和鹽水洗滌(各20毫升)，再經(jīng)干燥(Na2SO4)和濃縮后得一無(wú)色油狀液(1.23克)。將此油狀物加到裝有80克硅膠(230-400目)的色譜柱內(nèi)，用20%的乙酸/甲苯洗脫得一無(wú)色油狀物(0.99克)。這一油狀物再一次在75克的硅膠(230目-400目)色譜柱上，用15%的乙酸/甲苯?jīng)_洗分離，得0.75克的無(wú)色油狀物。最后，用Silic AR CC-4硅膠色譜柱對(duì)兩次色譜分離的油狀物進(jìn)行分離，用氯仿和梯度增加乙酸乙酯的氯仿溶液(乙酸乙酯從10%-40%)洗脫得一白色固體。該固體在己烷/乙醚中研磨后得到0.456克的(±)-6-〔〔2-(巰甲基)-1-氧代-3-苯丙基〕氨基〕己酸。該產(chǎn)物為白色固體;熔點(diǎn)58-60℃。TLC(硅膠，4∶1甲苯/己酸)分析，Rf＝0.26(稍有拖尾)。
分析C16H23NO3S·0·18H2O的計(jì)算值為C，61.46;H，7.53;N，4.48;S，10.25實(shí)驗(yàn)值為C，61.46;H，7.47;N，4.40;S，10.14例7(±)-5-〔〔2-(巰甲基)-1-氧代-苯丙基〕-氨基〕戊酸甲酯將(±)-5-〔〔2-〔(乙酰硫代)甲基〕-1-氧代-3-苯丙基〕氨基〕戊酸甲酯(1.93克，5.5毫克分子)的甲醇(10毫升)溶液在氮?dú)獗Ｗo(hù)下用冰沐冷卻之。接著在0℃下，10分鐘內(nèi)將1N的氫氧化鈉(5.5毫升，1.0當(dāng)量)滴加入上述溶液中?；旌衔镌?℃下攪拌反應(yīng)10分鐘后升至室并再攪拌反應(yīng)1小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束，在減壓下將混合物濃縮至其體積的一半，濃縮物用水稀釋(20毫升)后，用乙酸乙酯抽提三次(每次15毫升)。合并有機(jī)相用水和鹽水(各15毫升)洗滌，然后再經(jīng)干燥(Na2SO4)和減壓濃縮后得1.68克的無(wú)色油狀物。將此油狀物加到125克的Merck硅膠(230-400目)色譜柱上，用己烷/丙酮(5∶3)洗脫后得到1.34克的(±)-5-〔〔2-(巰甲基)-1-氧代-3-苯丙基〕氨基〕戊酸甲酯。產(chǎn)物為白色固體;熔點(diǎn)39-41℃。TLC(硅膠，5∶3己烷/丙酮)分析，Rf＝0.29(稍有拖尾)。
分析C16H23NO3S的計(jì)算值為C，62.11;H，7.49;N，4.53;S，10.36;SH，10.69實(shí)驗(yàn)值為C，61.86;H，7.54;N，4.50;S，10.21;SH，10.62例8(±)-7-〔〔2-(乙酰硫代)甲基〕-1-氧代-3-苯丙基〕氨基〕庚酸甲酯(a)7-氨基庚酸甲酯鹽酸鹽(1∶1)將亞硫酰氯(1.81毫升，24.8毫克分子)在攪拌下滴加到冷的7-氨基庚酸(1.8克，12.4毫克分子)的甲醇懸浮液中，滴加速度以使反應(yīng)溫度保持在-5--10℃之間為宜。亞硫酰氯全部加入后，使混合物升至室溫并攪拌過(guò)夜。反應(yīng)結(jié)束后，混合物在減壓下濃縮得到一白色固體，將此固體與乙醚一起研磨二次，產(chǎn)生2.38克7-氨基庚酸甲酯鹽酸鹽(1∶1)。產(chǎn)物為白色固體;熔點(diǎn)132-134℃(118℃以上軟化)。
(b)(±)-7-〔〔2-(乙酰硫代)甲基〕-1-氧代-3-苯丙基〕氨基〕庚酸甲酯將草酰氯(0.67毫升，7.69毫克分子)加到3-乙酰硫代-2-芐基-丙酸(1.83克，7.67毫克分子)的乙醚溶液內(nèi)。用催化量(2滴)的二甲基甲酰胺小心地處理混合物，然后在室溫下攪拌1小時(shí)。反應(yīng)完畢，混合物在減壓下濃縮得到-油狀物，將此油狀物溶于四氫呋喃(15毫升)并在減壓下再次濃縮。得到的剩余物先溶于二氯甲烷(15毫升)中，而后將此溶液在10分鐘內(nèi)滴加到冷的(-5℃)攪拌著的7-氨基庚酸甲酯鹽酸鹽和(1∶1)(1.50克，7.67毫克分子)和二異丙基乙胺(2.68毫升，7.67毫克分子)的二氯甲烷(15毫升)溶液內(nèi)，混合物在-5℃下攪拌反應(yīng)2.5小時(shí)后升至室溫并攪拌過(guò)夜。反應(yīng)結(jié)束，讓反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，濃縮物先溶于乙酸乙酯(100毫升)中，而后濾去二異丙基乙胺鹽酸鹽。濾液依次用10%的硫酸氫鉀、水、5%的飽和碳酸氫鈉，水和50%的鹽水洗滌(各為3×30毫升)。有機(jī)相經(jīng)干燥(Na2SO4)和濃縮后得2.60克白色固體，該固體在己烷/乙酸乙酯中重結(jié)晶得到2.48克的(±)-7-〔〔2-〔(乙酰硫代)甲基〕-1-氧代-3-苯丙基〕-氨基〕庚酸甲酯。該產(chǎn)物為白色固體;熔點(diǎn)84-85℃(高于51℃軟化)，TLC(硅膠，乙酸乙酯/己烷2∶1)分析，Rf＝0.45。
分析C20H29NO4S的計(jì)算值C，63.30;H，7.70;N，3.69;S，8.45
實(shí)驗(yàn)值為C，63.01;H，7.57;N，3.51;S，8.40例9(±)-7-〔〔2-(巰甲基)-1-氧代-3-苯丙基〕氨基〕庚酸在加熱下，使(±)-7-〔〔2-(乙酰硫代)甲基〕-1-氧代-苯丙基〕氨基〕庚酸甲酯(1.65克，4.3毫克分子)溶于甲醇(20毫升)中，然后在氮?dú)獗Ｗo(hù)下用冰浴冷卻，接著在10分鐘內(nèi)將1N的氫氧化鈉(13毫升，約3當(dāng)量)滴加入此溶液內(nèi)。混合物在0℃下攪拌10分鐘，隨后升至室溫并繼續(xù)攪拌反應(yīng)3小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束，在減壓下蒸去反應(yīng)混合物中的所有甲醇，剩余物用水(40毫升)稀釋后用氯仿(2×20毫升)洗滌，水層用濃鹽酸酸化到PH為1.5左右，得到白色的懸浮液。用乙酸乙酯(3×15毫升)萃取該懸浮液后，合并所有的萃取液，用水和鹽水(各20毫升)洗滌，而后再經(jīng)干燥(Na2SO4)和濃縮得到1.32克的白色固體。將此固體加到裝有90克Merck硅膠(230-400目)的色譜柱內(nèi)，用甲苯/乙酸(7∶1)洗脫，得到1.14克的白色固體。所得固體再次加到硅膠(SiliCARCC-4)色譜柱內(nèi)，用氯仿和梯度遞增的乙酸乙酯氯仿溶液(乙酸乙酯為10%-55%)洗脫獲得1.05克的(±)-7-〔〔2-(巰甲基)-1-氧代-3-苯丙基〕氨基〕庚酸。該產(chǎn)物為白色固體;熔點(diǎn)71-73℃(高于60℃軟化);TLC(硅膠，苯/乙酸4∶1)分析，Rf＝0.36(0.27痕跡)。
分析C17H25NO3S的計(jì)算值為C，63.13;H，7.79;N，4.30;S，9.91;SH，10.22實(shí)驗(yàn)值為C，63.36;H，7.91;N，4.21;S，9.57;SH，9.89例10(±)-7-〔〔2-(巰甲基)-1-氧代-3-苯丙基〕氨基〕庚酸甲酯在加熱下，使(±)-7-〔〔2-(乙酰硫代)甲基〕-1-氧代-3-苯丙基〕氨基〕庚酸甲酯(1.43克，3.77毫克分子)溶于甲醇(30毫升)中，然后在通氮下用冰浴冷卻，接著在10分鐘內(nèi)將1N的氫氧化鈉(3.77毫升，1.0當(dāng)量)滴加到此溶液內(nèi)。混合物在0℃下攪拌反應(yīng)10分鐘，隨后將溫度升至室溫并繼續(xù)攪拌反應(yīng)3小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束，在減壓下蒸去反應(yīng)混合物中的甲醇，剩余物用水(20毫升)稀釋后，用乙酸乙酯萃取(3×15毫升)。所有的有機(jī)層經(jīng)合并后，用水和鹽水(各15毫升)洗滌、無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮產(chǎn)生1.26克的白色固體。該固體用1∶1的甲醇∶水混合溶劑溶解后，用濃鹽酸把PH值調(diào)整到1.0左右，調(diào)整完畢，將80毫克的鋅粉加入到該溶液中，然后在室溫下攪拌反應(yīng)30分鐘。反應(yīng)結(jié)束，濾掉剩余的鋅粉，濾液在減壓下濃縮以除去所有的甲醇。濃縮剩余物用水(20毫升)稀釋后，即用乙酸乙酯(3×25毫升)萃取。合并所有的有機(jī)層依次用5%的碳酸氫鈉，水和鹽水(各為2×20毫升)洗滌，然后再經(jīng)干燥(Na2SO4)和濃縮得到1.23克的白色固體。將此固體加到裝有50克Merck硅膠(230-400目)的Flash色譜柱上，用乙酸乙酯洗脫得到980毫克的白色固體。用甲醇使此固體溶解，而后用微型纖維漏斗過(guò)濾，濾液再經(jīng)減壓濃縮后得到熔點(diǎn)為68-70℃的(±)-7-〔〔2-(巰甲基)-1-氧代-3-苯丙基〕氨基〕庚酸甲酯。TLC(硅膠，苯/乙酸4∶1)分析，Rf＝0.44。
分析C18H27NO3S的計(jì)算值為C，64.06;H，8.06;N，4.15;S，9.50;SH，9.80實(shí)驗(yàn)值為C，64.33;H，8.14;N，3.99;S，9.45;SH，9.79例11(±)-8-〔〔2-(巰甲基)-1-氧代-3-苯丙基〕氨基〕辛酸(a)8-氨基辛酸甲酯鹽酸鹽在攪拌下將亞硫酰氯(2.93毫升，40毫克分子)滴加到冷的8-氨基辛酸(3.18克，20毫克分子)的甲醇懸浮液中，滴加速率以使反應(yīng)溫度保持在-5--10℃之間為宜。亞硫酰氯全部加入后，使混合物升至室溫并攪拌過(guò)夜。反應(yīng)畢，混合物在減壓下濃縮，得到一白色固體，該固體在乙醚中研磨二次得到3.98克的8-氨基辛酸甲酯鹽酸鹽(1∶1)。該產(chǎn)物為白色液體;熔點(diǎn)130-132℃。
(b)(±)-8-〔〔2-〔乙酰硫代〕甲基〕-1-氧代-3-苯丙基〕氨基〕辛酸甲酯將草酰氯(0.45毫升，5.2毫克分子)加到3-乙酰硫代-2-芐基丙酸(1.19克，5毫克分子)的乙醚(10毫升)溶液中，用催化量(3滴)的二甲基甲酰胺小心地處理該溶液后，混合物在室溫下攪拌反應(yīng)1小時(shí)。反應(yīng)完畢，混合物在減壓下濃縮產(chǎn)生一個(gè)油狀物，將此油狀物溶于四氫呋喃(10毫升)中，而后在減壓下再次濃縮。得到的濃縮物先溶于6毫升的二氯甲烷中，接著在10分鐘內(nèi)將此溶液滴加到冷的(-5℃)，攪拌著的8-氨基辛酸甲酯鹽酸鹽(1∶1)(1.06克，5.1毫克分子)和二異丙基乙胺(1.96毫升，11.25毫克分子)的二氯甲烷(11毫升)的溶液內(nèi)?；旌衔镌?5℃下攪拌2.5小時(shí)，然后升至室溫并攪拌過(guò)夜。反應(yīng)結(jié)束，將混合物在減壓下濃縮，得到的濃縮物先溶于乙酸乙酯(60毫升)中，然后過(guò)濾除去二異丙基乙胺鹽酸鹽，濾液依次用10%的硫酸氫鉀，水，5%的飽和碳酸氫鈉，水和50%的鹽水(各為3×20毫升)洗滌。有機(jī)層經(jīng)干燥(Na2SO4)和濃縮后得到2.01克的淺黃色固體。將該固體溶于乙酸乙酯并吸附在少量的Merck硅膠(230-400目)上后，即加入到裝有約125克同類硅膠的色譜柱上，隨后用己烷/乙酸乙酯(1∶1)洗脫，得到1.69克的(±)-8-〔〔2-(乙酰硫代)甲基〕-1-氧代-3-苯丙基〕氨基〕辛酸甲酯鹽酸鹽。該產(chǎn)物為白色固體;熔點(diǎn)44-45℃。
(c)(±)-8-〔〔2-(巰甲基)-1-氧代-3-苯丙基〕氨基〕辛酸將從部分(b)中得到的甲酯(1.69克，4.3毫克分子)溶于甲醇(13毫升)中，然后在通氮下置于冰浴內(nèi)冷卻，待冷至適宜溫度，即在10分鐘內(nèi)把1N的氫氧化鈉(13毫升，約3當(dāng)量)滴加入溶液內(nèi)，混合物在0℃下攪拌反應(yīng)10分鐘后，即升至室溫并在此溫度下繼續(xù)攪拌4小時(shí)。反應(yīng)完畢，在該溶液內(nèi)充入氬氣并置入冰箱內(nèi)貯存過(guò)夜(在攪拌3.5小時(shí)后有白色沉淀物形成)。將甲醇加入該溶液內(nèi)，而后在減壓下濃縮除去所有的甲醇。濃縮物用水(40毫升)稀釋后，再用氯仿(2×20毫升)洗滌。洗滌后的水相用濃縮鹽酸酸化到PH為1.5左右即生成白色的懸浮物，用乙酸乙酯萃取該懸浮液三次(每次15毫升)。合并所有的萃取液用水和鹽水(各20毫升)洗滌，然后再經(jīng)干燥(Na2SO4)和濃縮得720毫克的白色固體。前面分出的氯仿洗滌層用1N的氫氧化鈉(2×15毫升)萃取，水層萃取液經(jīng)酸化后合并在前面的酸化水層內(nèi)繼續(xù)再用乙酸乙酯(2×20毫升)萃取。乙酸乙酯萃取液經(jīng)水、鹽水洗滌、干燥和濃縮后又得到380毫克的白色固體，合并這兩部分固體得到1.10克的(±)-8-〔〔2-(巰基甲基)-1-氧代-3-苯丙基〕氨基〕辛酸;熔點(diǎn)81-83℃(高于68℃軟化)。TLC(硅膠，苯/乙酸4∶1)分析Rf＝0.42。
分析C18H27NO3S的計(jì)算值為C，64.06;H，8.06;N，4.15;S，9.50;SH，9.80實(shí)驗(yàn)值為C，63.77;H，7.84;N，4.12;S，9.18;SH，9.66例12(±)-11-〔〔2-(巰甲基)-1-氧代-3-苯丙基〕氨基〕+一烷酸(a)11-氨基+一烷酸甲酯鹽酸鹽(1∶1)在攪拌下將亞硫酰氯(5.84毫升，8.0毫克分子)滴加到冷的11-氨基+一烷酸(8.05克，40毫克分子)的甲醇(50毫升)懸浮液內(nèi)，滴加速度以使反應(yīng)溫度保持在-5--10℃之間為宜。亞硫酰氯，全部加入后，讓混合物升至室溫，此時(shí)有白色沉淀生成，為此在混合物內(nèi)再加入50毫升甲醇以使沉淀溶解，而后在室溫下攪拌過(guò)夜。反應(yīng)結(jié)束后，在減壓下使混合物濃縮得到一白色固體，該固體在乙醚中研磨兩次得到7.26克的11-氨基+一烷酸甲酯鹽酸鹽(1∶1);熔點(diǎn)155-158℃。
(b)(±)-11-〔〔2-(乙酰硫代)甲基〕-1-氧代-3-苯丙基〕氨基〕+一烷酸甲酯。
將草酰氯(0.54毫升，6.2毫克分子)加到3-乙酰硫代-2-芐基丙酸(1.43克，6毫克分子)的乙醚(10毫升)溶液中，該混合物小心地用催化量(3滴)的二甲基甲酰胺處理后，在室溫下攪拌反應(yīng)1小時(shí)。反應(yīng)畢，混合物在減壓下濃縮得一油狀物，將此油狀物溶于四氫呋喃(10毫升)，然后再次減壓濃縮。得到的濃縮物溶于6毫升的二氯甲烷中并隨后在10分鐘內(nèi)滴加到冷的(-5℃)攪拌著的11-氨基+一烷酸甲酯鹽酸鹽(1∶1)(1.61克，6.4毫克分子和二異丙基乙胺(2.23毫升，12.8毫克分子的二氯甲烷溶液內(nèi)，混合物在-5℃下攪拌反應(yīng)2.5小時(shí)后升至室溫，并在此溫度下攪拌過(guò)夜。反應(yīng)結(jié)束后，混合物在減壓下濃縮，濃縮物溶于100毫升的乙酸乙酯中并乘勢(shì)濾去不溶的二異丙基乙胺鹽酸鹽。濾出的濾液依次用10%的硫酸氫鉀，水，5%的碳酸氫鈉，水和，50%的鹽水(各3×30毫升)洗滌。有機(jī)層經(jīng)干燥(Na2SO4)、濃縮后得到2.5克的(±)-11-〔〔2-(乙酰硫代)甲基〕-1-氧代-3-苯丙基〕氨基〕+一烷酸甲酯。產(chǎn)物為淺黃色固體;熔點(diǎn)64-66℃。
(c)從部分(b)中得到的甲酯(2.5克，5.74毫克分子)溶于甲醇(25毫升)中后，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下用冰浴冷卻。待冷至適宜溫度，將1N的氫氧化鈉(23毫升，約3當(dāng)量)在10分鐘內(nèi)滴加入上述溶液中。當(dāng)全部氫氧化鈉加入后，溶液開始變混。將此混合物在0℃下攪拌反應(yīng)10分鐘，而后升至室溫再攪拌3小時(shí)。反應(yīng)完畢，混合物在減壓下濃縮以除去所有的甲醇。得到的濃縮物用水(40毫升)稀釋后，即用氯仿(2×20毫升)萃取。分出氯仿層用1N的氫氧化鈉(3×20毫升)萃取。合并所有的水層用濃鹽酸酸化至PH為1.5左右，得到白色的懸浮液，用乙酸乙酯萃取該懸浮液三次(每次40毫升)。合并所有的乙酸乙酯萃取液，用水和鹽水(各40毫升)洗滌，再經(jīng)干燥(Na2SO4)，濃縮后得2.09克的淺黃固體。將此固體在己烷、乙酸和乙醚的混合溶劑中重結(jié)晶得到一不純的結(jié)晶，為了純化此結(jié)晶物，首先將它溶于乙酸乙酯中，而后吸附在少量的硅膠(SiliCARCC-4)上，接著將它們加到同類硅膠的色譜柱上用氯仿和梯度遞增的乙酸乙酯氯仿溶液(乙酸乙酯從10%-40%)洗脫得到1.77克的(±)-11-〔〔2-(巰甲基)-1-氧代-3-苯丙基〕氨基〕+一烷酸。該產(chǎn)物為白色固體;熔點(diǎn)104-105℃。TLC(硅膠，苯/乙酸4∶1)分析，Rf＝0.51。
分析C21H33NO3S的計(jì)算值為C，66.45;H，8.76;N，3.69;S，8.45;SH，8.71實(shí)驗(yàn)值為C，66.12;H，8.75;N，3.65;S，8.45;SH，8.67
例13(±)-5-〔〔2-(巰甲基)-1-氧代-3-苯丙基〕氨基〕戊胺(a)5-〔〔(1，1-二甲基乙氧基)羰基〕氨基〕戊酸在攪拌下，將氫氧化鈉(1.0克，25毫克分子)加入到5-氨基戊酸(2.93克，25毫克分子)的叔-丁醇/水(7.5毫升，叔丁醇∶水＝2∶1)溶液內(nèi)，為了增加溶解作用，另外再加入9毫升的叔丁醇∶水(2∶1)混合溶劑，待反應(yīng)物全部溶解后，在1小時(shí)內(nèi)把二-叔丁基碳酸氫酯(6.0克，27.5毫克分子)分成幾分加入到上述溶液內(nèi)，接著再加入5毫升的叔丁醇，上述試劑全部加入后，產(chǎn)生-粘稠的白色漿狀物，讓此漿狀物繼續(xù)攪拌3.5天。反應(yīng)結(jié)束后，用水(15毫升)稀釋反應(yīng)混合物后再用己烷萃取(3×15毫升)。萃取后的水層用硫酸氫鉀(3.5克溶于25毫升水中)酸化后，用乙酸乙酯抽提水層(1×25毫升，2×15毫升)。抽提完畢，乙酸乙酯層用水和鹽水洗滌，再經(jīng)干燥(Na2SO4)和蒸去溶劑后，慢慢析出5.38克的無(wú)色油狀物。此油狀物在己烷-乙酸乙酯中研磨得到4.29克的5-〔〔(1，1-二甲基乙氧基)羰基〕氨基〕戊酸。該產(chǎn)物為白色晶狀固體;熔點(diǎn)47-50.5℃。
(b)5-〔〔(1，1-二甲基乙氧基)羰基〕氨基〕戊胺將異丁基氯甲酸酯(1.55毫升，12毫克分子)的四氫呋喃(5毫升)溶液，在約5分鐘內(nèi)滴加到-15℃的激烈攪拌的5-〔〔(1，1-二甲基乙氧基)羰基〕氨基〕戊酸(2.61克，12毫克分子)和N-甲基嗎啡啉(1.32毫升，12毫克分子)的四氫呋喃(15毫升)溶液中，滴加速度以使反應(yīng)溫度保持在-25°--15℃之間為宜。反應(yīng)混合物攪拌12分鐘，然后在30分鐘內(nèi)再滴加入10毫升的氨-甲醇(在0℃飽和)溶液，滴加溫度為-15℃左右。反應(yīng)混合物在冷的條件下再攪拌30分鐘，然后升至室溫并攪拌過(guò)夜。反應(yīng)結(jié)束后，得到的白色粘稠懸浮液用水稀釋，而后在減壓下抽去有機(jī)溶劑，剩余物用乙酸乙酯萃取(150毫升)，乙酸乙酯萃取液依次用水、10%的硫酸氫鉀、水和鹽水洗滌，然后再經(jīng)干燥(Na2SO4)和蒸去溶劑后得到1.54克的白色固體產(chǎn)品;熔點(diǎn)135-138.5℃。
因?yàn)槭章瘦^低，原先的水相抽余液經(jīng)濃縮到其體積的一半后，再用乙酸乙酯萃取(1×75毫升，3×25毫升)，乙酸乙酯萃取液經(jīng)水、鹽水(各2×20毫升)洗滌、干燥(Na2SO4)和濃縮后又得0.56克的白色固體。這樣就使產(chǎn)品的總量達(dá)到2.1克。取一小部分上述產(chǎn)品在乙酸乙酯中重結(jié)晶得到分析純的5-〔〔(1，1-二甲基乙氧基)羰基〕氨基〕戊胺;熔點(diǎn)138°-140℃。
(c)5-氨基戊胺鹽酸鹽將由5-〔〔(1，1-二甲氧基)羰基〕氨基〕戊胺(1.77克，8.18毫克分子)和1.3N氯化氫的醋酸所組成的溶液中，溶液在室溫下靜置45分鐘后，在減壓下蒸去溶劑得一油狀物。將此油狀物在乙醚中研磨產(chǎn)生一個(gè)硬的膠質(zhì)，在此膠質(zhì)中再加入約2毫升的甲醇再次研磨，得一很細(xì)的白色粉末。收集產(chǎn)物獲得1.18克的5-氨基戊胺鹽酸鹽(1∶1)。
(d)(±)-5-〔〔2-〔(乙酰硫代)甲基〕-1-氧代-3-苯丙基〕氨基〕戊胺將一滴二甲基甲酰胺滴加到3-乙酰硫代-2-芐基丙酸(1.43克，6毫克分子)和草酰氯(0.58毫升，6.6毫克分子)的乙醚(12毫升)溶液中，混合物于室溫下攪拌反應(yīng)1小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束，在減壓下使混合物濃縮，將濃縮物二次溶解于四氫呋喃(5-10毫升)中，而后蒸發(fā)除去微量的草酰氯，最后讓混合物在真空(用真空泵減壓)下蒸發(fā)10分鐘。將蒸發(fā)后的草酰氯溶于7.5毫升二氯甲烷中，而后在5-10℃下于5小時(shí)內(nèi)滴加到5-氨基戊胺鹽酸鹽(1∶1)(916毫克，6毫克分子)和二異丙基乙胺(2.09毫升，12毫克分子)的二氯甲烷(15毫升)溶液中，混合物在冷卻溫度下攪拌1小時(shí)后，升至室溫再攪拌2小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束，蒸去溶劑，將剩余物溶于乙酸乙酯中(200毫升)，而后依用水、5%的碳酸氫鈉、水、10%的硫酸氫鉀，水和熱水(各為2×20毫升)洗滌，有機(jī)層再經(jīng)干燥(Na2SO4)和減壓濃縮后得到1.44克的白色固體，該固體在乙酸乙酯-己烷中重結(jié)晶兩次，得到0.86克(±)-5-〔〔2-〔(乙酰硫代)甲基〕-1-氧代-3-苯丙基〕-氨基〕-戊胺。
(e)(±)-5-〔〔2-(巰甲基)-1-氧代-苯丙基〕-氨基〕-戊胺將1N的氫氧化鈉(2.53毫升，1當(dāng)量)在0-5℃下于5分鐘內(nèi)滴加到(±)-5-〔〔2-〔(乙酰硫代)甲基〕-1-氧代-3-苯丙基〕-氨基〕-戊胺(0.85克，2.53毫克分子)的甲醇(5毫升)溶液中，混合物在除去冰浴后繼續(xù)攪拌反應(yīng)1小時(shí)。反應(yīng)完畢，蒸去混合物中的大部分甲醇，剩余物用水稀釋(約7毫升)后，再以1N的鹽酸把溶液的PH值調(diào)節(jié)到7.0，分出不溶的固體，用乙酸乙酯(10毫升，然后3×20毫升)之。合并有機(jī)萃取液，用鹽水洗滌、無(wú)水Na2SO4干燥和減壓濃縮得到0.75克的白色固體;熔點(diǎn)112-122℃。從甲醇-水重結(jié)晶的產(chǎn)物;熔點(diǎn)122.5-125℃。將該固體與母液重新合并，經(jīng)濃縮后，加到密封在氯仿中的硅膠(SiliCAR CC-4)色譜柱上，先用10%的乙酸乙酯-氯仿溶液洗脫，然后梯度增加沖洗劑的極性，直到全部為乙酸乙酯，最后再用10%的甲醇-乙酸乙酯溶液洗脫，得到0.50克的(±)-5-〔〔2-(巰甲基)-1-氧代-3-苯丙基〕氨基〕戊胺。該產(chǎn)物為白色固體;熔點(diǎn)127-128.5℃。TLC(硅膠，苯/乙酸，7∶3)Rf＝0.25略帶拖尾。
分析結(jié)果C15H22N2O2S的計(jì)算值為C，61.19;H，7.53，N，9.51;S，10.89;SH，11.23實(shí)驗(yàn)值為C，60.88;H，7.64;N，9.28;S，10.83;SH，11.11例14-45按照例1-13的方法，但使用下面第Ⅰ行所示的氨基化合物和第Ⅱ行所示的羧酸(作原料)，第Ⅲ行示出的為制得的?；鶐€基烷酰基化合物，第Ⅳ行示出的為水解產(chǎn)生的巰基烷酰基化合物。
例14-35，38和43-45中，?；鶐€基烷酰基酯的水解根據(jù)所用條件或是產(chǎn)生相應(yīng)的巰基烷?；人?，(如R4是羥基)或是產(chǎn)生相應(yīng)的巰基烷?；人狨?如R4是第Ⅲ行中的酯)。例33中的羥基保護(hù)基和例45中的胺基保護(hù)基隨著反應(yīng)的完成而被除去。
例46(±)-5-〔〔2-(巰甲基)-1-氧代-3-苯基丙基〕氨基〕戊酸鈉鹽將(±)-5-〔〔2-(巰甲基)-1-氧代-3-苯丙基〕氨基〕戊酸(1毫克分子)溶于50毫升水中。而后把20毫升0.1N的碳酸氫鈉水溶液加入到上述溶液中。該混合水溶液經(jīng)低溫真空干燥后，溶于10毫升水中并加到一個(gè)Sephadex G-10硅膠色譜柱(5cm×60cm)上用水洗脫。沖洗完畢，把含有目的產(chǎn)物的餾分合并起來(lái)，進(jìn)行低溫真空干燥，得到(±)-5-〔〔2-(巰甲基)-1-氧代-3-苯丙基〕氨基〕-戊酸，鈉鹽。
例471000片，每片含有100毫克(±)-5-〔〔2-(巰甲基)1-氧代-3-苯丙基〕氨基〕戊酸的藥片，由下面的成分組成(±)-5-〔〔2-(巰甲基)-1-氧代-3-苯丙基〕氨基〕戊酸 100克玉米沉粉 50克明膠 7.5克Avicel(微晶纖維) 25克硬脂酸鎂 2.5克先將(±)-5-〔〔2-(巰甲基)-1-氧代-3-苯丙基〕氨基〕戊酸和玉米沉淀以及明膠的水溶液混合，而后干燥并研磨成細(xì)粉。下一步，使Avicel與上面的粒狀物混合，然后再讓硬脂酸鎂與之混合。將上述混合物壓制成1000片，每片含有100毫克活性組分的藥片。
例1-4及例6-45的化合物可用同法制成。
權(quán)利要求
1.制備如下分子式化合物的工藝
包括可作藥物的鹽。其中R1是氫或
或-(CH2)P-環(huán)烷；
n是1到15；
P是1到4；m是0或1到4；R6是1到4個(gè)碳原子的烷基，1到4個(gè)碳原子的烷氧基，1到4個(gè)碳原子的烷基硫代，羥基，cl，Br，F(xiàn)，氨基，1到4個(gè)碳原子的烷基取代氨基，1到4個(gè)碳原子的二烷基取代氨基，硝基，三氟甲基；r是由1到3，只有R6是羥基，甲基，甲氧基，cl或F時(shí)，r才大于1；R10是氫，低分子烷基，環(huán)烷基或苯基；R11是氫，低分子烷基，低分子烷氧基或苯基；R7和R8是分別為如下基團(tuán)之一，氫，低分子烷基，
或R7和R8與氮原子聯(lián)結(jié)形成如下的環(huán)狀分子，
這里q是0或1，A是CH-R9，O或N-R9，R9是氫或1到4個(gè)碳原子的低分子烷基，還包括分子式如下的酰基化的氨基化合物
這類化合物和分子式如下的酸類化合物或化學(xué)等效物反應(yīng)
生成分子式如下的化合物
這里R1是
水解這個(gè)?；鶐€基烷?；衔锞涂梢陨煞肿邮饺缦碌南鄳?yīng)的巰基烷?；衔?br>這里R1是氫。
專利摘要
新的一類巰基烷?；蝓；鶐€基烷?；衔锞哂幸种颇X啡肽酶的作用，可用作止痛劑。分子式為分子式里的R
文檔編號(hào)A61K31/19GK85101902SQ85101902
公開日1987年1月17日 申請(qǐng)日期1985年4月1日
發(fā)明者N·G·弟拉尼, E·M·格爾登, M·A·恩德底 申請(qǐng)人:E·R·斯奎布父子公司導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan