專利名稱:6，6亞乙基-15，16亞甲基-3氧代-17α-4孕烯-21，17羰內(nèi)酯及含有它的藥劑的生產(chǎn)方法
本發(fā)明涉及化學(xué)通式為Ⅰ的6，6亞乙基-15，16亞甲基3-氧代-17α-4孕烯-21，17羰內(nèi)酯，它的生產(chǎn)方法以及含有權(quán)項(xiàng)中所述的化合物的藥劑。
化學(xué)通式為Ⅰ的新化合物，除了具有高的對(duì)抗醛固酮的作用外，還具有強(qiáng)的孕激素作用。抗醛固酮作用和孕激素作用的結(jié)合在已知的合成炔-去甲睪丸酮系列或羥孕酮系列中未被發(fā)現(xiàn)，僅在天然的孕激素中，在黃體酮中所發(fā)現(xiàn)。而新的化合物具有黃體酮樣的功能特征，否則，在把它作為避孕藥應(yīng)用時(shí)，會(huì)出現(xiàn)如血壓上升和水腫這樣的付作用。
當(dāng)人們把在6位中的亞乙基換成6β，7β亞甲基時(shí)得到一個(gè)化合物，它同時(shí)顯示了抗醛固酮作用和孕激素作用，但是孕激素作用不是那么明顯(德國專利公開3022337)。
通式Ⅰ的新化合物在抗醛固酮試驗(yàn)中顯示了比螺旋內(nèi)酯甾酮強(qiáng)五倍的作用。
在測定孕激素作用的改進(jìn)Clauberg試驗(yàn)中，本發(fā)明的化合物在皮下使用后以0.03mg的量顯示陽性結(jié)果。
在鼠的授孕試驗(yàn)中，為了得到一個(gè)陽性的效果，所需最小量為0.1mg。
通式1的化合物可以在制劑中單獨(dú)地或與雌激素組合用于避孕。根據(jù)本發(fā)明該新的化合物，特別適合于有避孕愿望的婦女，以及由于本身的危險(xiǎn)因素，血壓有可能升高的婦女如體重過重及吸煙者。由于該物質(zhì)所具有的與天然的黃體酮可比擬的特征，它也可以使用于屬于沒有危險(xiǎn)因素的婦女，并且，相對(duì)于已知的制劑提高了主觀舒適感和吸收性。
在避孕制劑中，本發(fā)明化合物的劑量以每天0.5至5mg為佳。
在避孕制劑中，孕激素和雌激素的有效成份最好同時(shí)給于口服應(yīng)用，每天劑量最好一次給藥。
雌激素要以相當(dāng)于0.03至0.05mg的炔雌醇的量給予。
如通式Ⅰ的新化合物也可以投入到制劑中治療婦科失調(diào)，由于該化合物良好的效能，特別適合于治療經(jīng)前期病痛如頭痛，抑郁性情緒惡劣水潴留和乳房痛。在治療經(jīng)前期病痛時(shí)每日劑量約為1至20mg。
以此新化合物為主的藥劑的制備是以已知的方法實(shí)現(xiàn)的，即把該有效物質(zhì)，或與雌激素的組合物，與藥典中規(guī)定的常用惰性材料，稀釋劑，需要的話還有矯味劑等制成為所需要的應(yīng)用形式。
較好的口服應(yīng)用是片劑、糖衣片、膠囊、丸、懸浮液或溶液。
對(duì)于非腸道使用，特別以油溶液為適合，例如在芝麻油、蓖麻油和棉籽油中的溶液。為了提高溶解度，可以加入助溶劑，例如苯甲酸芐酯或苯甲醇。
本發(fā)明的化合物的生產(chǎn)是根據(jù)權(quán)利要求
9來完成的。
首先△4-3酮用一個(gè)仲堿轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的△3.5-3胺。
作為仲堿，例如二乙胺、苯胺、吡咯烷和嗎啉是合適的。
為了導(dǎo)入6α-羥甲基基團(tuán)，把△3.5-3胺在醇溶液中用甲醛處理。
在二噁烷中，用鹽酸水解6α-羥甲基化合物成為6-亞甲基化合物。水解也可以按這樣的方式完成，即先導(dǎo)入一個(gè)離去基團(tuán)，然后再分解。
作為離去基團(tuán)，如甲磺酰酯和苯甲酸酯是適宜的。
6-亞甲基化合物成為6，6亞乙基化合物是用二甲基氧化锍甲基化物來實(shí)現(xiàn)的。此外，使6-亞甲基族化合物成為一個(gè)含有氫氧化鈉的礦物油、三甲基氧化锍碘化物和二甲基氧化锍的懸浮液，或者成為一個(gè)含有三甲基氧化锍碘化物和在二甲基氧化锍中含氫氧化鈉的溶液。反應(yīng)是在20°-40℃，15至60分鐘后完成的。
需要的話接著△′-雙鍵的導(dǎo)入是按已知的方法，并可以用化學(xué)的或微生物的途徑完成。
合宜的化學(xué)脫氫劑是例如二氧化硒，2，3二氯-5，6二氰苯醌、氯醌、三醋酸鉈或四醋酸鉛。
適于1，2-脫氫的微生物如裂殖菌綱，特別是真菌桿菌屬，例如A.simPlex(ATCC6946);桿狀菌，如lentus桿狀菌(ATCC13805)和SPhaericus桿菌(ATCC7055);假單胞菌屬，如aeruginosa假單胞菌(IFO 3505);產(chǎn)黃菌屬如flavescens產(chǎn)黃菌(IFO 3058);乳酸桿菌，如brevis乳酸桿菌(IFO 3345)和土壤絲菌屬如OPaca土壤絲菌(ATCC 4276)。
1，2-脫氫以化學(xué)法為好，1，2-二氫甾族化合物在合適的溶劑中與脫氫劑較長時(shí)間地加熱，合適的溶劑有二噁烷、叔丁醇、四氫呋喃、甲苯、苯或者這些溶劑的混合物。
反應(yīng)在幾小時(shí)后完成，推薦用薄層層折來監(jiān)視反應(yīng)，當(dāng)原料轉(zhuǎn)化時(shí)，反應(yīng)就完成。
實(shí)施例1a)4.1克的15β，16β亞甲基-3氧代-17α-4孕烯-21，17羰內(nèi)酮溶于31毫升甲醇所得到的溶液與2.05毫升四氫吡咯迴流加熱15分鐘，在冰浴中冷卻后，吸出析出的沉淀，用少量甲醇反復(fù)洗滌、干燥。得到4.5克熔點(diǎn)234-237℃(在分解下)的15β，16β次甲基-3吡咯烷基-17α-3，5孕二烯-21，17羰內(nèi)酯。
紫外光譜Σ276＝22900b)往4.5克15β，16β亞甲基-3吡咯烷基-17α-3，5孕二烯-21，17羰內(nèi)酯在90毫升乙醇和45毫升苯中溶解的溶液中在室溫下5分鐘內(nèi)滴加4.5毫升37%的甲醛溶液，在30分鐘的反應(yīng)時(shí)間后反應(yīng)液在真空中揮干。殘留物在硅膠上層析，得到成為油狀的6α羥甲基-15β，16β亞甲基3氧代-17α-4孕烯-21，17羰內(nèi)酯3.15克。
紫外光譜Σ241＝14500C)3.15克6α羥甲基-15β，16β亞甲基-3氧代-17α-4孕烯-21，17羰內(nèi)酯在77毫升二噁烷中用9.1毫升5N鹽酸在室溫下攪拌2小時(shí)，然后在反應(yīng)液中加入過量的碳酸氫鈉，過濾除去析出的無機(jī)鹽，濾液用乙醚稀釋并用水洗。在干燥和蒸發(fā)后殘留物在硅膠上層析。在二異丙醚/丙酮重結(jié)晶后，得到熔點(diǎn)為173.1℃的6;15β，16β二亞甲基-3氧代-17α-4孕烯-21，17羰內(nèi)酯1.2克。
紫外光譜Σ261＝11300d)1.41克三甲基氧化锍碘化物與含有239毫克氫氧化鈉(55%的油懸浮油)的21毫升二甲基亞砜(DMSO)在室溫下攪拌1.5小時(shí)。在氬氣氛下在該溶液中加入1.14克6;15β，16β二亞甲基-3氧代-17α-4孕烯-21，17羰內(nèi)酯在室溫下攪拌50分鐘，然后反應(yīng)液在冰水中攪拌，用2N硫酸使之稀酸化，過濾出析出的沉淀并溶解在二氯甲烷中。在干燥和蒸發(fā)后殘留物在硅膠上層析。在二異丙醚/丙酮重結(jié)晶后得到725毫克6，6亞乙基-15β，16β亞甲基-3氧代-17α-4孕烯-21，17羰內(nèi)酯，熔點(diǎn)為184.2℃。
紫外光譜Σ248＝14150實(shí)施例2670毫克6，6亞乙基-15β，16β亞甲基-3氧代-17α-4孕烯-21，17羰內(nèi)酯和670毫克2，3-二氯-5，6二氰-對(duì)苯醌溶解于13.4毫升甲苯所得的溶液在100℃攪拌5小時(shí)。反應(yīng)液然后用乙醚稀釋，用水、碳酸氫鈉和水洗滌，干燥并蒸干，殘留物在硅膠上層析。在從二異丙醚/丙醇中重結(jié)晶后，得到445毫克6，6亞乙基-15β，16β亞甲基-3氧代-17α-1，4孕二烯-21，17羰內(nèi)酯，熔點(diǎn)為199.7℃。
紫外光譜Σ243＝15150實(shí)施例3a)5.9克15α，16α亞甲基-3氧代-17α-4孕烯-21，17羰內(nèi)酯在40毫升甲醇中，用2.95毫升吡咯烷，如實(shí)施例1所描寫的那樣完成反應(yīng)，得到5.9克15α，16α亞甲基-3吡咯烷基-17α-3，5孕二烯-21，17羰內(nèi)酯，熔點(diǎn)為235-237.5℃(分解)。
紫外光譜Σ276＝23300b)5.9克15α，16α亞甲基-3吡咯烷基-17α3，5孕二烯-21，17羰內(nèi)酯在118毫升乙醇和59毫升37%的甲醛溶液如實(shí)施例1所述的那樣轉(zhuǎn)化并完成反應(yīng)，得到3.7克6α羥甲基-15α，16α亞甲基-3氧代-17α-4孕烯-21，17羰內(nèi)酯。
C)3.7克6α羥甲基-15α，16α亞甲基-3氧代-17α-4孕烯-21，17羰內(nèi)酯在90.5毫升二噁烷中和10.7毫升5N鹽酸在室溫下攪拌3.5小時(shí)。然后，如實(shí)施例1所述的那樣，完成反應(yīng)并淨(jìng)化。在從二異丙醚/丙酮中重結(jié)晶后得到2.26克6;15α，16α二亞甲基-3氧代-17α-4孕烯-21，17羰內(nèi)酯，熔點(diǎn)為162.5-163.5℃。
紫外光譜Σ262＝11300d)1.87克6;15α，16α二亞甲基-3氧代-17α-4孕烯-21，17羥內(nèi)酯在35ml DMSO中與2.31克三甲基氧化锍碘化物和393毫克氫氧化鈉(55%的油懸浮液)，如實(shí)施例1中所述的那樣，轉(zhuǎn)化并處理，在從二異丙醚/丙酮中重結(jié)晶后得到1.1克6，6亞乙基-15α，16α亞甲基-3氧代-4孕烯-21，17羰內(nèi)酯，熔點(diǎn)為176.6℃。
紫外光譜Σ247＝13900實(shí)施例4600mg 6，6亞乙基-15α，16α亞甲基-3氧代17α-4孕烯-21，17羰內(nèi)酯在12毫升甲苯中與600mg 2，3二氯-5，6二氰-對(duì)苯醌在80℃攪拌17小時(shí)，然后如實(shí)施例3所述的那樣完成操作并淨(jìng)化。得到520mg 6，6亞乙基-15α，16α亞甲基-3氧代-17α-1，4孕二烯-21，17羰內(nèi)酯，呈油狀。
紫外光譜Σ242＝14600
實(shí)施例5a)5.0克18甲基-15β，16β亞甲基-3氧代19去甲-17α-4孕烯-21，17羰內(nèi)酯在125ml甲醇中與2.5毫升吡咯烷，如實(shí)施例1中所述的那樣反應(yīng)并處理，得到5.0克18甲基-15β，16β亞甲基-3吡咯烷基19去甲-17α-3，5孕二烯-21，17羰內(nèi)酯。
b)5.0克18甲基-15β，16β亞甲基-3，吡咯烷基-19去甲-17α-3，5孕二烯-21，17羰內(nèi)酯在100毫升乙醇和50毫升苯中用5毫升37%的甲醛溶液如實(shí)施例1所述的那樣反應(yīng)及處理。得到2.33克6α羥甲基-18甲基-15β，16β亞甲基-19去甲-17α-4孕烯21，17羰內(nèi)酯2.33克，呈油狀。
紫外光譜Σ239＝13200C)372毫克6α羥甲基-18甲基-15β，16β亞甲基-19去甲-17α-4孕烯-21，17羰內(nèi)酯在3.7毫升吡啶中與572毫克對(duì)甲苯磺酰氯在室溫下攪拌17小時(shí)，然后加0.09毫升水，在室溫下攪拌1小時(shí)，反應(yīng)液再在冰水中攪拌，過濾出析出的沉淀，用水洗并溶解在二氯甲烷中。在干燥和蒸發(fā)后得到465毫克18甲基-15β，16β亞甲基-6α甲苯磺酰羥甲基-19去甲-17α-4孕烯-21，17羰內(nèi)酯，呈油狀。
紫外光譜Σ226＝20600d)在426毫克三甲基氧化锍碘化物溶解于15毫升DMSO的溶液中加入72毫克氫氧化鈉(55%的油懸浮液)并在室溫下攪拌1小時(shí)。在氬氣氛下把300毫克18甲基-15β，16β亞甲基-6α甲苯磺酰羥甲基-19去甲-17α-4孕烯-21，17羰內(nèi)酯加入到該溶液中，攪拌15分鐘并在冰水中沉淀，濾出析出的沉淀，溶解于乙醚中用水洗，干燥并揮干，在制備薄層層析后得到145毫克6，6亞乙基-18甲基-15β，16β亞甲基-3氧代-19去甲-17α-4孕烯-21，17羰內(nèi)酯，熔點(diǎn)為165.4℃。
紫外光譜Σ247＝14650實(shí)施例5a)的原料是按如下方法生產(chǎn)的102克15α羥基-18甲基-4雌烯-3，17二酮溶解于500毫升吡啶的溶液在冰冷卻下加入50.9毫升苯酰氯，并且在冷卻中攪拌1小時(shí)。然后滴加9毫升水并繼續(xù)攪拌1小時(shí)。抽出析出的沉淀，用水洗并干燥。得到146克粗制的15α苯甲酰氧-18甲基-4雌烯-3，17二酮。在146克15α苯甲酰氧-18甲基-4雌烯-3，17二酮溶解于1.46升二氯甲烷的溶液中加入441毫升乙烯二醇，294毫升鄰甲酸三乙酯和7.3克對(duì)甲苯嗍
酸，并在50℃攪拌1小時(shí)。然后加入20毫升吡啶，再用乙醚稀釋并用水洗。在干燥和蒸發(fā)后，得到165克15α苯甲酰氧-3，3亞乙二氧-18甲基-5或5(10)雌烯-17酮。在320克三甲基氧化锍碘化物溶于1.5升DMSO的溶液中加入56.3克粉狀氫氧化鈉，并在室溫中攪拌2.5小時(shí)。在水冷卻下，加入溶解于300毫升DMSO的165克15α苯甲酰氧-3，3亞乙二氧-18甲基-5或5(10)雌烯-17酮，攪拌45分鐘。反應(yīng)液然后在冰水中攪拌，濾出析出的沉淀，溶解在乙醚中，用水洗并干燥。把揮干后獲得的殘留物用硅膠層析。得到呈油狀的3，3亞乙二氧-18甲基-15β，16β亞甲基-5或5(10)雌烯-17酮79.2克。
把62克3，3亞乙二氧-18甲基-15β，16β亞甲基-5或5(10)雌烯-17酮溶解在600毫升四氫呋喃中的溶液冷卻到-10℃，然后在氬氣氛下加入186克甲醇鉀，接著滴加124毫升蒸餾的炔丙醇，反應(yīng)液在冷卻下攪拌45小時(shí)，然后在冰水中攪拌，用稀硫酸酸化并用二氯甲烷萃取。在干燥和蒸發(fā)后殘留物在硅膠上層析，得到23克油狀的3，3亞乙二氧-17α-(3羥基-1丙炔基)-18甲基-15β，16β亞甲基-5或5(10)雌烯-17β醇。
23克3，3亞乙二氧-17α-(3羥基-1丙炔基)-18甲基-15β，16β亞甲基-5或5(10)雌烯-17β醇溶解在150毫升2-丙醇和150毫升四氫呋喃中，在23克阮內(nèi)鎳催化劑的存在下用氫氧化。過濾除去催化劑，濾液蒸干。得到23克成為油狀的殘留物3，3亞乙二氧-17α-(3羥丙基)-18甲基-15β，16β亞甲基-5或5(10)雌烯-17β醇粗制品。
23克3，3亞乙二氧-17α-(3羥丙基)-18甲基-15β，16β亞甲基-5或5(10)雌烯-17β醇在230毫升二甲基甲酰胺(DMF)中與69克重鉻酸吡啶鎓在室溫下攪拌24小時(shí)。反應(yīng)液在醋酸酯中攪拌，抽出所析出的重鉻酸鹽。濾液用水洗滌，在揮干后殘留物在硅膠上層析。得到15克呈油狀的3，3亞乙二氧-18甲亞基-15β，16β亞甲基-19去甲-17α-孕5或5(10)烯-21，17羰內(nèi)酯。
15克3，3亞乙二氧-18甲基-15β，16β亞甲基-19去甲-17α-孕5或5(10)烯-21，17羰內(nèi)酯在150毫升甲醇中與15毫升體積百分濃度為8%的硫酸在室溫下攪拌6小時(shí)。反應(yīng)液用乙醚稀釋，用水洗，干燥，揮干，殘留物在硅膠上層析，在二異丙醚/丙酮中重結(jié)晶后得到8.5克18甲基15β，16β亞甲基-3氧代-19去甲-17α-4孕烯-21，17羰內(nèi)酯。熔點(diǎn)為202.5-205.5℃。
紫外光譜Σ240＝17400實(shí)施例6a)在4.0克15β，16β亞甲基-19去甲-3氧代17α-4孕烯-21，17羰內(nèi)酯溶解于35毫升沸騰的甲醇之溶液中加入2毫升吡咯并在迴流下繼續(xù)加熱20分鐘，冷卻后，過濾得所析出的沉淀并用少量冷的甲醇洗滌并在真空中揮干。得到4.3克15β，16β亞甲基-19去甲-3吡咯烷基17α-3，5孕二烯-21，17羰內(nèi)酯。
b)在4.3克15β，16β亞甲基-3吡咯烷基-19去甲-17α-3，5孕二烯-21，17羰內(nèi)酯溶解于43.6毫升苯和87.2毫升乙醇的溶液中滴加4.3毫升甲醛溶液，在室溫下攪拌1小時(shí)并在真空中蒸干，得到的粗制品在硅膠上層析，得到1.9克6α羥甲基-15β，16β亞甲基-3氧代-19去甲-17α-4孕烯-21，17羰內(nèi)酯，熔點(diǎn)為246.9℃。
C)在2.06克6α羥甲基-15β，16β亞甲基-3氧代-19去甲-17α-4孕烯-21，17羰內(nèi)酯溶解于20毫升吡啶的溶液中加入3.14克對(duì)甲苯磺酰氯，在室溫下攪拌3小時(shí)，加入0.2毫升水，繼續(xù)攪拌1小時(shí)并在冰水中沉淀該反應(yīng)液，過濾所析出的沉淀，用水洗并干燥。得到2.39克15β，16β亞甲基-3氧代-6α甲苯磺酰甲氧烷-19去甲-17α-4孕烯-21，17羰內(nèi)酯。
d)在3.84克三甲基氧化硫碘化物溶于75毫升二甲基亞
的溶液中加入55%的氫氧化鈉566毫克并在室溫?cái)嚢?小時(shí)。對(duì)該溶液滴加溶于2毫升二甲基亞
的2.36克15β，16β亞甲基-3氧代-6α甲苯磺酰氧甲基-19去甲-17α-4孕烯21，17羰內(nèi)酯，攪拌30分鐘并在冰水中沉淀。所得到的粗制品在硅膠上層析。得到985毫克6，6亞乙基-15β，16β亞甲基-3氧代-19去甲-17α-4孕烯-21，17羰內(nèi)酯，熔點(diǎn)為211-214℃。
實(shí)施例6a)的原料是按下方法生產(chǎn)的在69.2克15α羥基-4雌烯-3，17二酮溶于408毫升的吡啶溶液中在冰冷卻下加入46.4毫升苯酰氯并且在冷卻下攪拌1小時(shí)，接著加入5.7毫升水并在室溫下攪拌3小時(shí)，在冰水中沉淀，所析出的沉淀經(jīng)過濾后用水洗并干燥，得到98.7克15α苯甲酰氧-4雌烯-3，17二酮。
在98.7克15α苯甲酰氧-4雌烯-3，17二酮溶于4.5升二氯甲烷的溶液中于0℃加入266.7毫升乙烯二醇、177.8毫升鄰甲酸三乙酯和889毫克對(duì)甲苯嗍
酸并且在該溫度下攪拌2.5小時(shí)，接著加入一些吡啶并用水洗幾次。在用硫酸鎂干燥后在真空中揮發(fā)。所得到的粗制品在硅膠上層析，得到69.1克15α甲苯酰氧-3，3亞乙二氧5或5(10)雌烯-17酮。
在47.0克三甲基氧化锍碘化物溶解于1升二甲基亞
的溶液中加入18.4克55%的氫氧化鈉并在氬氣氛下攪拌1小時(shí)。對(duì)此反應(yīng)液在室溫下滴加69.1克15α苯甲酰氧基-3，3亞乙二氧-5或5(10)雌烯-17酮的溶液并攪拌1小時(shí)，接著反應(yīng)液在冰水中攪拌，過濾所析出的沉淀并干燥，所得到的粗制品在硅膠上層析。得到41.5克3，3-亞乙二氧-15β，16β亞甲基-5或5(10)雌烯-17酮，呈油狀。
在41.5克3，3亞乙二氧-15β，16β亞甲基-5或5(10)雌烯-17酮溶解于800毫升四氫呋喃的溶液中，于0℃在氬氣氛下加入148克甲醇鉀并接著加入溶于57毫升四氫呋喃的57毫升炔丙醇，在室溫下攪拌2.5小時(shí)，然后用硫酸酸化，用水稀釋，用醋酸酯萃取，用水洗至中性，在干燥和于真空中蒸發(fā)后殘留物在硅膠上層析，得到38.0克17β羥基-17α-(3羥基-1丙炔基)-15β，16β亞甲基-4雌烯-3酮，熔點(diǎn)為161.3℃。
在38.0克17β羥基-17α-(3羥基-1丙炔基)-15β，16β亞甲基-4雌烯-3酮溶解于1升四氫呋喃的溶液中加入5.0克3，3苯基膦銠-Ⅰ氯化物氫化并接著在真空中蒸發(fā)。得到43.0克17β羥基-17α-(3羥丙基)15β，16β亞甲基-4雌烯-3酮。
43.0克17β羥基-17α-(3羥丙基)-15β，16β-亞甲基-4雌烯-3酮在1.4升二甲基甲酰胺的溶液加入160克吡啶重鉻酸鹽，在室溫下攪拌一夜。反應(yīng)液用在7升醋酸酯中攪拌，過濾除去沉淀的鉻酸鹽，濾液用水洗。在蒸干后殘留物在硅膠上層析。得到22.5克15β，16β亞甲基-17去甲-3氧代-17α-4孕烯-21，17羰內(nèi)酯，熔點(diǎn)為191.2℃。
用于口服避孕的糖衣片的配方例片心2，000毫克 6，6亞乙基-15β，16β亞甲基-3氧代-17α-4孕烯-21，17羰內(nèi)酯0.050毫克 乙烯基炔雌醇31.100毫克 乳糖18.000毫克 玉蜀黍淀粉2.100毫克 聚-N乙烯吡咯烷酮1.650毫克 滑石0.100毫克 硬脂酸鎂55.000毫克 總重量為用通常的蔗糖混合物包裹到大約90毫克藥理觀察抗醛固酮作用在flollmann的試驗(yàn)?zāi)Ｐ椭?G.flollmann等人，螺旋內(nèi)酯甾酮的腎小管作用和腎排除，Naunyn-Schieclebergs Arch.Exp.Path.Pharmak.247(1964)419頁;P.Marxd-醛固酮的腎作用及它的抗螺旋內(nèi)酯甾酮作用，Diss.Mecl..Fak.FU Berlin，1966)被確定和測定。
在Clauberg試驗(yàn)中，在閹割的雌性家兔的皮下使用該有效物質(zhì)后，得到孕激素功能的結(jié)果。在組織學(xué)切片中，確定了子宮內(nèi)膜分泌的改變。測定根據(jù)MeP治愈率確定(判斷度1-4;1＝?jīng)]有改變，4＝完全改變)。
在老鼠的授孕試驗(yàn)中，測出在皮下給予試驗(yàn)物后8到21天活的和死的胚胎妊娠數(shù)和授孕率。
從下面的表可知，本發(fā)明化合物2和3具有比化合物1更強(qiáng)的孕激素作用外還具有較好的抗醛固酮作用。
勘誤表CIP84093
勘誤表
權(quán)利要求
1.制備具有強(qiáng)孕激素作用和抗醛固酮藥物方法，特征在于該藥物具有化學(xué)通式如Ⅰ的6，6亞乙基-15，16亞甲基-3氧代-17α-4孕烯-21，17羰內(nèi)酯
其中
是碳碳單鍵或碳碳雙鍵R1是一個(gè)氫原子或甲基R2是甲基或乙基
2.根據(jù)權(quán)利要求
1制備方法，其特征在于該藥物是A)6，6亞乙基-15β，16β亞甲基-3氧代-17α-4孕烯-21，17羰內(nèi)酯。B)6，6亞乙基-15β，16β亞甲基-3氧代-17α-1，4孕二烯-21，17羰內(nèi)酯。C)6，6亞乙基-15α，16α亞甲基-3氧代-17α-4孕烯-21，17羰內(nèi)酯。D)6，6亞乙基-15α，16α亞甲基-3氧代-17α-1，4孕二烯-21，17羰內(nèi)酯。E、)6，6亞乙基-18甲基-15β，16β亞甲基-3氧代-19去甲-17α-4孕烯-21，17羰內(nèi)酯。F、)6，6亞乙基-15β，16β亞甲基-3氧代-19去甲-17α-4孕烯-21，17羰內(nèi)酯。
3.化學(xué)通式為Ⅰ的6，6亞乙基-15，16亞甲基-3氧代-17α-4孕烯-21，17羰內(nèi)酯的生產(chǎn)方法。
其中
是碳碳單鍵或碳碳雙鍵R1是一個(gè)氫原子或甲基R2是甲基或乙基
其特征在于，在化學(xué)通式為Ⅱ的15，16亞甲基-3氧代-17α-4孕烯-21，17羰內(nèi)酯中，在3，5二烯-3胺和甲醛的在4烯-3氧代系統(tǒng)重新組合這樣一個(gè)已知的方式下，導(dǎo)入一個(gè)6α羥甲基，從這個(gè)6α羥甲基化合物制成6亞甲基化合物并甲基化成為6，6亞乙基化合物，需要的話，導(dǎo)入△′-雙鍵。
其中
R1和R2已在化學(xué)式Ⅰ中給出了其含意。
專利摘要
敘述了化學(xué)通式為I的6，6亞乙基-15，16亞甲基-3氧代-17α-4孕烯-21，17羰內(nèi)酯。其中
文檔編號(hào)A61K31/585GK85102120SQ85102120
公開日1987年1月31日 申請(qǐng)日期1985年4月1日
發(fā)明者R·羅德, K·安年, G·倪夫, R·維謝德, S·拜雅, W·艾格爾, D·亨德遜 申請(qǐng)人:施林股份公司導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan