專利名稱:一種制備1，2-雙-(4-取代酰氧甲基3，5-二氧代哌嗪)乙烷的方法
本發(fā)明屬于新有機(jī)化合物的制備方法。
本發(fā)明是一種制備1，2-雙(4-取代酰氧甲基-3，5-二氧代哌嗪)乙烷的方法，該類化合物尚未見國內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)。目前，用作抗癌藥物的雙-二氧代哌嗪類化合物有報(bào)導(dǎo)的為如下表示的結(jié)構(gòu)式

Ⅰ.R＝H R1＝H 乙亞胺
Ⅱ.R＝CH3R1＝H 丙亞胺
Ⅲ.R＝H
乙雙嗎啉
Ⅳ.R＝CH3
丙雙嗎啉
其中乙亞胺是由乙二胺四乙酸經(jīng)甲酰胺加熱迥流后制得，丙亞胺由丙二胺四乙酸經(jīng)甲酰胺加熱迥流而制得。
臨床上乙亞胺對腫瘤未發(fā)現(xiàn)療效，而丙亞胺英國用作治療白血病。乙亞胺、丙亞胺自1969年發(fā)現(xiàn)至今，在臨床上它們的腫瘤活性未取得滿意的結(jié)果。
國內(nèi)任云峰等采用乙亞胺懸浮于二甲基甲酰胺(DMF)、無水乙醇、嗎啉加熱近沸，加入甲醛水溶液迥流至乙亞胺全部溶解呈清，放置即有結(jié)晶析出，合成了乙雙嗎啉及用丙亞胺、無水乙醇、嗎啉加熱到迥流，分批加入甲醛水溶液，使固體全部溶解，熱過濾，放置，析出結(jié)晶，獲得丙雙嗎啉，其抗癌活性較乙亞胺、丙亞胺有所提高，乙雙嗎啉經(jīng)臨床試用，證實(shí)對銀屑病，葡萄膜炎具有較好療效，目前在臨床上已廣泛使用，對惡心腫瘤，放療增敏具有一定療效，目前仍在進(jìn)一步觀察，但它們尚存在一定缺點(diǎn)，主要是性質(zhì)不穩(wěn)定，在水及乙醇等極性溶劑中較易分解。為此設(shè)計(jì)出性質(zhì)穩(wěn)定，並具有更強(qiáng)的抗癌活性的新化合物。本發(fā)明目的是制備1，2-雙(4-取代酰氧甲基-3，5-二氧代哌嗪)乙烷結(jié)構(gòu)式如下。此類化合物經(jīng)藥理試驗(yàn)證實(shí)，對多種動(dòng)物腫瘤有效，較乙雙嗎啉、丙雙嗎啉活性更強(qiáng)(表1)、(表2)，毒性低(表3)。性質(zhì)穩(wěn)穩(wěn)定，1，2-雙(4-異丁氧甲酰氧甲基-3，5-二氧代哌嗪)乙烷在人工胃液(pH1.2)中，經(jīng)2小時(shí)后，可測出1，2-雙(4-異丁氧甲酰氧甲基-3，5-二氧代哌嗪)乙烷為98%，而丙嗎啉在同樣條件下僅有2%丙雙嗎啉。



表2、若干1，2-雙〔4-取代酰氧甲基-3，5-二氧代哌嗪〕乙烷的抗腫瘤活性。 小鼠白血病P388

制備1，2-雙(4-取代酰氧甲基-3，5-二氧代哌嗪)乙烷的方法，用如下反應(yīng)式表示


其中R為烷基、取代烷基、苯基、取代苯基、烷氧基、脂環(huán)基及雜環(huán)基。
關(guān)鍵中間體1，2-雙(4-羥甲基3，5-二氧代哌嗪)乙烷V，可由1，2-雙(3，5-二氧代哌嗪)乙烷在二甲基甲酰胺(DMF)溶液中與至少二倍克分子量比的甲醛溶液在120-140℃加熱，縮合制得，經(jīng)二氧六環(huán)重結(jié)晶獲得純品。
ⅰ，關(guān)鍵中間體V可與至少二倍克分子量比以上的相應(yīng)的羧酸，在縮合劑二環(huán)己基碳二亞胺(DCCI)或1-甲基-2-氯吡啶碘化物的存在下，在溫度0-30℃，反應(yīng)時(shí)間為6-24小時(shí)之間，反應(yīng)溶劑可用二氯甲烷、乙腈及它們各種比例的混合溶劑，攪拌下縮合，縮合物通常采用先濾去縮合劑，濾液減壓除去溶劑得殘物，重結(jié)晶或硅膠層析分離獲得(實(shí)例9-11)。
ⅱ.關(guān)鍵中間體Ⅴ可與至少二倍克分子量比以上的相應(yīng)酸的酰氯，在吡啶或三乙胺的存在下，反應(yīng)溶劑可用二甲基甲酰胺、氯仿、吡啶或它們的混合液，反應(yīng)溫度可在0-30℃，反應(yīng)時(shí)間可為4-24小時(shí)之間，攪拌縮合，縮合物可減壓除去溶劑，殘物用溶劑重結(jié)晶或用溶劑提取，稀酸、水洗滌、干燥、除去溶劑，殘物硅膠層析，再則縮合物傾倒碎冰上，濾集固體，溶劑重結(jié)晶(實(shí)例3-8)。
ⅲ，關(guān)鍵中間體V可與相應(yīng)的酸酐在吡啶存在下，0-30℃攪拌縮合5-20小時(shí)而制得(實(shí)例2)。

具體實(shí)施方式 1.1，2-雙(4-羥甲基-3，5-2氧代哌嗪)乙烷。
1，2-雙(3，5-二氧代哌嗪)乙烷(2.0克，7.9毫克分子)和DMF(10ml)在130℃加熱10分鐘后，逐漸加入37%甲醛溶液(2ml)，然后在130℃加熱1.5小時(shí)，反應(yīng)混合物在冰箱中放置過夜，濾集析出的固體，用乙酸乙酯洗滌干燥得1，2-雙(4-羥甲基-3，5-二氧代哌嗪)乙烷(1.6克;產(chǎn)率64.7%)。經(jīng)二氧六環(huán)重結(jié)晶后熔點(diǎn)170-172℃。
元素分析(%)C12H18N4O6
計(jì)算值C 45.86;H 5.77;N 17.83
分析值C 45.83;H 5.73;N 17.73
2.1，2-雙(4-乙酰氧甲基-3，5-二氧代哌嗪)乙烷。
1，2-雙(4-羥甲基-3，5-二氧代哌嗪)乙烷(1.50克，4.8毫克分子)，吡啶(10ml)和乙酸酐(5ml，52.9毫克分子)在室溫?cái)嚢?2小時(shí)，反應(yīng)混合液中加入乙酸乙酯(20ml)，濾集析出的固體以乙酸乙酯、乙醚洗滌，干燥后得1，2-雙(4-乙酰氧甲基-3，5-二氧代哌嗪)乙烷(1.34克，產(chǎn)率70%)，用二氧六環(huán)重結(jié)晶后熔點(diǎn)178-181℃。
元素分析(%)C16H22N4O8
計(jì)算值C 48.24;H 5.57;N 14.06
分析值C 48.02;H 5.48;N 13.88
NMR(DMSO-d6)
δppm2.01(6H，S，-COCH3×2)
2.64(4H，S，
NCH2CH2N
)
3.58(8H，S，
NCH2CO-×4)
5.60(4H，S，
NCH2O-×2)
3.1，2-雙(4-氯乙酰氧甲基-3，5-二氧代哌嗪)乙烷。
1，2-雙(4-羥甲基-3，5-二氧代哌嗪)乙烷(3.1克，9.9毫克分子)，吡啶(1.6ml)，氯仿(50ml)混合后在10℃攪拌，逐漸滴加氯乙酰氯(1.8ml，22.6毫克分子)，然后在室溫?cái)嚢?小時(shí)，反應(yīng)混合物中加入氯仿(50ml)，用水洗后氯仿層以無水硫酸鈉干燥，減壓蒸去氯仿，殘物用乙二醇單甲醚重結(jié)晶得產(chǎn)品2.6g，產(chǎn)率60.5%，熔點(diǎn)132.5-133.5℃。
元素分析(%)C16H20N4O8Cl2· 1/2 H2O
計(jì)算值C 40.37;H 4.45;N 11.77
分析值C 40.17;H 4.14;N 11.44
NMR(CDCl3)
δppm 2.68(4H，S，
NCH2CH2N
)
3.50(8H，S，
NCH2CO-×4)
4.20(4H，S，-CH2Cl×2)
5.82(4H，S，
NCH2O-×2)
用同樣方法可制備下述化合物
1，2-雙(4-異丁氧甲酰氧甲基-3，5-二氧代哌嗪)乙烷產(chǎn)率88%，熔點(diǎn)128-130℃(用乙二醇單甲醚重結(jié)晶)
元素分析(%)C22H34N4O10
計(jì)算值C 51.36;H 6.61;N 10.89
分析值C 51.12;H 6.70;N 10.86
NMR(CDCl3)
δppm 0.94(12H，d，J＝7HZ，-CH2CH(CH3)2×2)
1.92-2.02(2H，m，-CH2CH(CH3)2×2)
2.68(4H，S，
NCH2CH2N
)
3.52(8H，S，
NCH2CO-×4)
3.94(4H，d，J＝7HZ，-CH2CH(CH3)2×2)
5.82(4H，S，
NCH2O×2)
4.1，2-雙〔4-(2，2-二甲基丙酰氧甲基)-3，5-二氧代哌嗪)〕乙烷
1，2-雙(4-羥甲基-3，5-二氧代哌嗪)乙烷(0.94克，3.0毫克分子)和吡啶(25ml)，的混合液中在0℃，逐漸滴入2，2-二甲基丙酰氯(0.78克，6.5毫克分子)的吡啶(5ml)溶液，然后反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?8小時(shí)，減壓蒸去溶劑，殘物用乙酸乙酯(200ml)提取，乙酸乙酯液用碳酸氫鈉溶液，水相繼洗滌，硫酸鎂干燥，減壓蒸去乙酸乙酯后，殘物用硅膠柱層析(乙酸乙酯洗脫Rf值0.8)得產(chǎn)品0.75克，產(chǎn)率52%，熔點(diǎn)114-118℃。
NMR(CDCl3)
δppm 1.18(18H，S，C(CH3)3×2)
2.69(4H，S，
NCH2CH2N
)
3.54(8H，S，
NCH2CO-×4)
5.76(4H，S，
NCH2O×2)
5.1，2-雙〔4-(2，4-二氯苯氧乙酰氧甲基)-3，5-二氧代哌嗪〕乙烷
1，2-雙(4-羥甲基-3，5-二氧代哌嗪)乙烷(1.0克，3.2毫克分子)，DMF(10ml)和吡啶(1ml)的混合液在室溫下攪拌。逐漸滴加2，4-二氯苯氧乙酰氯(1.6g，6.7毫克分子)。攪拌4小時(shí)后，室溫放置過夜，反應(yīng)混合物傾至碎冰上，濾集所得固體，用乙二醇單甲醚重結(jié)晶后得所需產(chǎn)品(1克，產(chǎn)率43.6%)。熔點(diǎn)153-155℃。
元素分析(%)C28H26N4O10Cl4
計(jì)算值C 46.69;H 3.64;N 7.78
分析值C 46.41;H 3.94;N 7.55
NMR(DMSO-d6)
δppm 2.65(4H，S，
NCH2CH2N
)
3.59(8H，S，
NCH2CO-×4)
4.95(4H，S，-COCH2O-×2)
5.75(4H，S，
NCH2O-×2)
7.07(2H，d，
)
7.33(2H，d，
)
7.59(2H，d，
)
6.1，2-雙(4-甲氧甲酰氧甲基-3，5-二氧代哌嗪)乙烷
1，2-雙(4-羥甲基-3，5-二氧代哌嗪)乙烷(2.20克，7.0毫克分子)，吡啶(20ml)的混合液中，在0℃逐漸加入氯甲酸甲酯(1.41g，14.9毫克分子)。反應(yīng)混合物在0℃，攪拌1.5小時(shí)后，再在室溫?cái)嚢?小時(shí)，反應(yīng)混合物倒至冰水中，用氯仿提取，提取液用10%硫酸，水分別洗滌，然后用硫酸鎂干燥，減壓蒸去溶劑后得所需產(chǎn)品1.76g，產(chǎn)率58.6%，熔點(diǎn)162.5-164.5℃。
元素分析(%)C16H22N4O10
計(jì)算值C44.65;H5.15;N13.02
分析值C44.55;H5.21;N12.96
NMR(CDCl3)
δppm 2.67(4H，S，
NCH2CH2N
)
3.52(8H，S，
NCH2CO-×4)
3.80(6H，S，-OCH3×2)
5.81(4H，S，
NCH2O-×2)
用同樣方法可制備
1，2-雙(4-乙氧甲酰氧甲基-3，5-二氧代哌嗪)乙烷
產(chǎn)率86%，熔點(diǎn)99.5-102.5℃
NMR(CDCl3)
δppm 1.30(6H，t，J＝7HZ，-OCH2CH3×2)
2.67(4H，S，
NCH2CH2N
)
3.52(8H，S，
NCH2CO×4)
4.22(4H，q，J＝7HZ，-OCH2CH3×2)
5.81(4H，S，
NCH2O-×2)
7.1，2-雙(4-鄰-氯苯甲酰氧甲基-3，5-二氧代哌嗪)乙烷
1，2-雙(4-羥甲基-3，5-二氧代哌嗪)乙烷(1.26g，4.0毫克分子)，吡啶(12ml)的混合物中，在0℃加入鄰-氯苯甲酰氯，反應(yīng)混合物在0℃攪拌1小時(shí)后，再在室溫?cái)嚢?2小時(shí)，反應(yīng)混合物倒至水中，用氯仿提取，提取液用10%硫酸及水洗滌后，用MgSO干燥，減壓蒸去溶劑得淡黃色固體，用硅膠柱層析純化(乙酸乙酯∶丙酮＝9∶1，Rf值0.5)得產(chǎn)品1.19克，產(chǎn)率50.1%，熔點(diǎn)161-165℃。
元素分析(%)C26H24N4O8Cl2
計(jì)算值C 52.80;H 4.09;N 9.47
分析值C 52.55;H 4.18;N 9.22
NMR(CDCl3)
δppm 2.72(4H，S，
NCH2CH2N
)
3.58(8H，S，
NCH2CO-×4)
6.02(4H，S，
NCH2O-×2)

用同樣方法可制備
1，2-雙(4-苯甲酰氧甲基-3，5-二氧代哌嗪)乙烷
產(chǎn)率54.2%，熔點(diǎn)164-166℃。
NMR(CDCl3)
δppm 2.70(4H，S，
NCH2CH2N
)
3.70(8H，S，
NCH2CO-×4)
6.03(4H，S，
NCH2O-×2)

1，2-雙(4-鄰-氟苯甲酰氧甲基-3，5-二氧代哌嗪)乙烷
產(chǎn)率75%，熔點(diǎn)151-152℃
NMR(CDCl3)
δppm 2.73(4H，S，
NCH2CH2N
)
3.59(8H，S，
NCH2CO-×4)
6.04(4H，S，
NCH2O-×2)
7.07-7.92(8H，m，芳香H)
8.1，2-雙〔4-(2-噻吩甲酰氧甲基)-3，5-二氧代哌嗪〕乙烷
1，2-雙(4-羥甲基-3，5-二氧代哌嗪)乙烷(6.30克，22毫克分子)和吡啶(60ml)的混合液中，在0℃逐漸加入2-噻吩甲酰氯(6.45克，44毫克分子)室溫?cái)嚢?小時(shí)后，減壓蒸去溶劑，殘物用氯仿提取，提取液用10%硫酸，水洗滌后，用硫酸鎂干燥。減壓蒸去溶劑后殘物用硅膠柱層析純化(乙酸乙酯洗脫，Rf值0.6)得產(chǎn)品8.20克，產(chǎn)率70%，熔點(diǎn)158-160℃。
NMR與用2-噻吩甲酸法一致。
用同樣方法可制備
1，2-雙〔4-(2-呋喃甲酸氧甲基)-3，5-二氧代哌嗪〕乙烷
產(chǎn)率52%，熔點(diǎn)166-167℃。
NMR與用2-呋喃甲酸法一致。
9.1，2-雙(4-鄰-氯苯乙酰氧甲基)-3，5-二氧代哌嗪)乙烷
1，2-雙(4-羥甲基-3，5-二氧代哌嗪)乙烷(0.64克，2.0毫克分子)，三乙胺(1.1ml)，乙腈(10ml)，和1-甲基-2-氯-吡啶碘化物(1.02克)的混合液中，加入鄰-氯苯乙酸(0.68克，4.0毫克分子)的乙腈溶液(10ml)，反應(yīng)混合液在室溫下攪拌12小時(shí)，過濾，濾液濃縮后，殘物用硅膠柱層析(氯仿∶甲醇＝20∶1洗脫，Rf值＝0.6)得分離產(chǎn)品0.41克，33%，熔點(diǎn)157-162℃。
NMR(CDCl3)
δppm 2.66(4H，S，
NCH2CH2N
)
3.53(8H，S，
NCH2CO-×4)
3.78(4H，S，
)
5.84(4H，S，
NCH2O×2)
7.2-7.4(8H，m，芳香H)
10.1，2-雙(4-鄰-甲氧基苯甲酰氧甲基)-3，5-二氧代哌嗪)乙烷
1，2-雙(4-羥甲基-3，5-二氧代哌嗪)乙烷(3.14克，10毫克分子)，鄰-甲氧基苯甲酸(3.35克，22毫克分子)，4-NN-二甲氨基吡啶(0.20克)和二氯甲烷(60ml)的混合物中，在0℃攪拌下分批加入二環(huán)己基碳二亞胺(DCCI)(4.12克，20毫克分子)。反應(yīng)混合物室溫下攪拌6小時(shí)，過濾，濾液用水洗后，干燥，減壓蒸去溶劑后，殘物用乙二醇單甲醚重結(jié)晶，得產(chǎn)品1.81克，31%，熔點(diǎn)163-164℃。
元素分析(%)C28H30N4O10
計(jì)算值C 57.73;H 5.19;N 9.62
分析值C 57.77;H 5.30;N 9.48
NMR(CDCl3)
δppm 2.70(4H，s，
NCH3CH2N
)
3.55(8H，s，
NCH2CO-×4)
3.88(6H，s，-OCH3×2)
5.99(4H，s，
NCH2O-×2)
6.91-6.97(4H，m，芳香H)
7.43-7.50(2H，m，″ ″)
7.72-7.75(″ ″ ″)
用上述方法可制備下述化合物
1，2-雙〔4-(2-噻吩甲酰氧甲基)-3，5-二氧代哌嗪〕乙烷
產(chǎn)率43%，熔點(diǎn)158-160℃
元素分析(%)C22H22N4S2O8
計(jì)算值C 49.42;H 4.15;N 10.48
分析值C 49.66;H 4.29;N 10.61
NMR(CDCl3)
δppm 2.71(4H，s，
NCH2CH2N)
3.57(8H，s，
NCH2CO-×4)
6.00(4H，s，
N-CH2O-×2)
7.08(2H，dd，J＝5HZ，4HZ，
)
7.57(2H，dd，J＝5HZ，
)
7.79(2H，dd，J＝4HZ，
)
1，2-雙〔4-(2-呋喃甲酰氧甲基)-3，5-二氧代哌嗪〕乙烷
產(chǎn)率42%，熔點(diǎn)166-167℃
元素分析(%)C22H22N4O101/2 H2O
計(jì)算值 C 51.66;H 4.53;N 10.96
分析值 C 51.79;H 4.41;N 10.89
NMR(CDCl3)
δppm 2.71(4H，s，
NCH2，H2N
)
3.57(8H，s，
NCH2CO-×4)
6.00(4H，s，
NCH2O-×2)
6.50(2H，dd，J＝3.6HZ，1.6HZ，
)
7.20(2H，dd，J＝3.6HZ，0.7HZ，
)
7.58(2H，dd，J＝1.6HZ，0.7HZ
)
1，2-雙(4-對-溴苯硫乙酰氧甲基-3，5-二氧代哌嗪)乙烷
產(chǎn)率44%，熔點(diǎn)138-139℃
元素分析(%)C28H28N4S2O8Br2
計(jì)算值 C 43.53;H 3.65;N 7.25
分析值 C 43.66;H 3.82;N 7.21
NMR(CDCl3)
δppm 2.65(4H，s，
NCH2CH2N
)
3.49(8H，s，
NCH2CO-×4)
3.59(4H，s，-COCH2S-×2)
5.79(4H，s，
NCH2O-×2)
7.27(4H，d，J＝8HZ，芳香H)
7.42(4H，d，J＝8HZ，芳香H)
1，2-雙〔4-(對-氟苯硫乙酰氧甲基)-3，5-二氧代哌嗪〕乙烷
產(chǎn)率48%，熔點(diǎn)103-104℃
NMR(CDCl3)
δppm 2.66(4H，s，
NCH2N
)
3.50(8H，s，
NCH2CO-×4)
3.53(4H，s，-COCH2S-×2)
5.78(4H，s，
NCH2O-×2)
6.97-7.04(4H，m，芳香H)
7.40-7.47(4H，m，芳香H)
1，2-雙〔4-(2-對-氯苯氧基-2-甲基-丙酰氧甲基)-3，5-二氧代哌嗪〕乙烷
產(chǎn)率30%，熔點(diǎn)108℃
元素分析(%)C32H36N4O10Cl2
計(jì)算值 C 54.32;H 5.13;N 7.92
分析值 C 54.07;H 5.01;N 7.76
NMR(CDCl3)
δppm 1.56(12H，s，
C(CH3)2×2)
2.52(4H，s，
NCH2CH2N
)
3.44(8H，s，
NCH2CO-×4)
5.84(4H，s，
NCH2O-×2)

11.1，2-雙〔4-(3-甲氧羰丙酰氧甲基)-3，5-二氧代哌嗪〕乙烷
1，2-雙(4-羥甲基-3，5-二氧代哌嗪)乙烷(1.57克，5毫克分子)，丁二酸單甲酯(1.32克，10毫克分子)，4-N，N-二甲氨基吡啶(0.10克)和二氯甲烷(30ml)的混合物中，在0℃逐漸加入二環(huán)己基碳二亞胺(DCCI)(2.06克，10毫克分子)的二氯甲烷(10ml)溶液，反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?4小時(shí)后過濾，濾液用5%稀醋酸，水洗滌后干燥。減壓下蒸去溶劑，殘物在乙二醇單甲醚中重結(jié)晶。熔點(diǎn)134-139℃，產(chǎn)率83%。
NMR(DMSO-d6)
δppm 2.5-2.6(8H，m，-COCH2CH2CO×2)
2.65(4H，S，
NCH2CH2N
)
3.30(6H，S，-COOCH3×2)
3.58(8H，S，
NCH2CO×4)
5.76(4H，S，
NCH2O-×2)
用同樣方法可制備
1，2-雙(4-苯乙酰氧甲基-3，5-二氧代哌嗪)乙烷熔點(diǎn)
熔點(diǎn)130-132℃
元素分析(%)C28H30N4O8
計(jì)算值 C 61.08;H 5.49;N 10.18
分析值 C 61.15;H 5.69;N 10.49
NMR(CDCl3)
δppm 2.62(4H，S，
NCH2CH2N
)
3.51(8H，S，
NCH2CO-×4)
3.63(4H，S，-COCH2-ph×2)
5.81(4H，S，
N-CH2-O-×2)
7.23-7.34(10H，m，芳香H)
1，2-雙〔4-(2，4，5-三氯苯氧乙酰氧甲基)-3，5-二氧代哌嗪〕乙烷
熔點(diǎn)140-141℃
元素分析(%)C28H24N4O10Cl6
計(jì)算值 C 42.61;H 3.07;N 7.10
分析值 C 42.77;H 3.18;N 6.90
NMR(CDCl3)
δppm 2.68(4H，s，
NCH2CH2N
)
3.53(8H，s，
NCH2CO-×4)
4.71(4H，s，-COCH2O-×2)
5.90(4H，s，
NCH2O-×2)
6.95(2H，s，芳香H)
7.47(2H，s，芳香H)
文件名稱 頁 行 補(bǔ)正前 補(bǔ)正后
說明書 2 15 R＝CH2CO…… RCO＝CH3CO，……
4 4 1，2-雙(4-甲氧 1，2-雙(4-乙酰
甲酰甲基……) 氧甲基……)
8 倒4 δppm1.18(18H，S， δppm1.18(18H，S，-
C(CH3)3×2 C(CH3)3×2
10 倒1 鄰-氯苯甲酰氯 鄰-氯苯甲酰氯(1.40g，
8.0毫克分子)
11 2 MgSO干燥 MgSO4干燥
倒5
NCH2O-×2
NCH2O-×2
倒6
NCH2CO-×4
NCH2CO-×4
倒7
NCH2CH2N
NCH2CH2N
9
NCH2CH2N
NCH2CH2N
10
NCH2CO-×4
NCH2CO-×4
11
NCH2O-×2
NCH2O-×2
14 14
NCH2CH2N
NCH2CH2N
17
18
15 倒2
NCH2N
N-CH2-CH2-N
權(quán)利要求
書 1 2 ……乙烷的方法， ……乙烷的方法，其中R
其特征…… 為烷基……，其特
征……
權(quán)利要求
1、一種制備1，2-雙(4-取代酰氧甲基-3，5-二氧代哌嗪)乙烷的方法，其特征在于由A.1，2-雙(3，5-二氧代哌嗪)乙烷與甲醛水溶液縮合。B、1，2-雙(4-羥甲基3，5-二氧代哌嗪)乙烷與取代羧酸縮合。C.1，2-雙(4-羥甲基3，5-二氧代哌嗪)乙烷與相應(yīng)酸的酰氯縮合。D.1，2-雙(4-羥甲基3，5-二氧代哌嗪)乙烷與相應(yīng)的酸酐縮合所組成。
2、根據(jù)權(quán)利要求
1A所述的縮合方法其特征在于反應(yīng)溶劑為二甲基甲酰胺(DMF)，反應(yīng)溫度120-140℃。
3、根據(jù)權(quán)利要求
1B所述的縮合方法，其特征在于縮合劑為二環(huán)己基碳二亞胺(DCCI)或1-甲基2-氯吡啶碘化物，縮合溶劑為二氯甲烷、乙腈、及它們各種比例的混合溶劑。
4、根據(jù)權(quán)利要求
3所述的縮合方法，其特征在于縮合反應(yīng)溫度為0-30℃，反應(yīng)時(shí)間為6-24小時(shí)。
5、根據(jù)權(quán)利要求
1C所述的縮合方法，其特征在于1，2-雙(4-羥甲基-3，5-二氧代哌嗪)乙烷與相應(yīng)酸的酰氯的克分子量比為不小于1∶2。
6、根據(jù)權(quán)利要求
5所述的縮合方法，其特征在于吡啶或三乙胺的存在下縮合，反應(yīng)溶劑為二甲基甲酰胺、氯仿、吡啶或它們的混合液。
7、根據(jù)權(quán)利要求
6所述的縮合方法，其特征在于縮合反應(yīng)溫度為0-30℃，反應(yīng)時(shí)間為4-24小時(shí)。
8、根據(jù)權(quán)利要求
1D所述的縮合方法，其特征在于吡啶存在下縮合。
9、根據(jù)權(quán)利要求
8所述的縮合方法，其特征在于反應(yīng)溫度為0-30℃，反應(yīng)時(shí)間為5-20小時(shí)。
專利摘要
一種制備1，2-雙-(4-取代酰氧甲基-3，5-二氧代哌嗪)乙烷的方法，是由1，2-雙-(3，5-二氧代哌嗪)乙烷與甲醛水溶液反應(yīng)得關(guān)鍵中間體1，2-雙-(4-羥甲基-3，5-二氧代哌嗪)乙烷(V)。再由V與相應(yīng)的羧酸，相應(yīng)羧酸的酰氯，相應(yīng)酸酐在各自的縮合條件下反應(yīng)，得一類1，2-雙-(4-取代酰氧甲基-3，5-二氧代哌嗪)乙烷，此類化合物經(jīng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，它有較強(qiáng)的抗腫瘤活性和毒性低的特點(diǎn)。
文檔編號C07D409/00GK85103504SQ85103504
公開日1986年11月12日 申請日期1985年4月30日
發(fā)明者蔡俊超, 高瀨宗章 申請人:中國科學(xué)院上海藥物研究所導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan