專利名稱:化合物的制取方法及其應(yīng)用的制作方法
本發(fā)明是關(guān)于一些新化合物、其制造方法以及含有該化合物的醫(yī)藥制劑。
按照本發(fā)明，我們提供了(I)式化合物及其醫(yī)藥上可接受的鹽。所提供的(I)式化合物為
式中Rc是被1、2、3、4或者5個其它原子與SO基團分開的親核的氮、氧或者硫，R2、R2、R3和R4可以相同或者不同，各自是氫、鹵素、烷氧基、烷基、氟代烷基、烷酰基、RS(O)n-、-NO2、-N(R)2-NHCOR、或者-COOH或者其酯或酰胺，除上述規(guī)定的含義之外，R1、R2、R3和R4中相鄰的一對取代基可以共同形成-(CH2)x-鏈，或者與它們所連的碳原子共同形成六元不飽和的碳環(huán)或者氮雜環(huán)，x等于3、4或者5n等于0、1或2，X是氧、硫或者NR15，R15是氫、-COR、-COOR或者被-OCOR任意取代的烷基，R是氫、苯基或者被苯基任意取代的烷基，而這些苯基本身又被烷基所任意取代，
條件是i)Rc不是-CH3CH2-嗎啉代，ii)當(dāng)Rc是載于芳基上的氮親核試劑或者雜芳基R15不是-COR基(其中R是未取代的烷基)時，iii)當(dāng)X是NR15時，Rc不包含不飽和的氮雜環(huán)，所說的氮雜環(huán)既不是被a)取代的或者未取代的氨基所取代的，也不是被b)N-氧撐基團所取代的，以及iV)當(dāng)X是NR15時，Rc不包含由烷基或者鹵任意取代的哌啶基所取代的烷基。
我們還提供了不附有條件ii)的(I)式化合物及其醫(yī)藥上可接受的鹽用作藥劑，以及不附有條件i)和ii)的(I)式化合物及其醫(yī)藥上可接受的鹽用于阻止或者抑制胃酸分泌作用。
按照本發(fā)明我們還提供了(I)式化合物及其醫(yī)藥上可接受鹽的生產(chǎn)方法，該方法包括a)選擇性氧化(IV)式的相應(yīng)化合物
式中R1、R2、R3、R4X和Rc定義如上，b)借助于R15為氫的(I)式相應(yīng)化合物與R15為除氫之外的上述定義基團的化合物R15Z(Z為優(yōu)良的離去基團)反應(yīng)，生產(chǎn)X為NR15、R15為除氫之外的上述定義基團的(I)式化合物，或者c)利用帶有-NO2基團的(I)式相應(yīng)化合物選擇性還原的方法，生產(chǎn)帶有-NH2基團的(I)式化合物，
而且在需要或者必要時，使得到的(I)式化合物轉(zhuǎn)變?yōu)槠溽t(yī)藥上可接受的鹽，或者相反。
氧化過程a)可以在反應(yīng)條件之下呈惰性的某種溶劑中進(jìn)行，例如在乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿或者其混合物中進(jìn)行。此反應(yīng)優(yōu)先選用在低于室溫，例如-20℃-+10℃溫度下進(jìn)行。在適當(dāng)催化劑存在下，例如在氧釩基乙酰丙酮化合物存在下，此反應(yīng)中使用的適用氧化劑為過酸類，例如間氯代過苯甲酸或者特丁基過氧氫。
在過程b)中，所說的優(yōu)良離去基團例如可以是鹵素，在某種堿存在下和大約15至30℃溫度下，此反應(yīng)可以在于反應(yīng)條件下呈惰性的溶劑中進(jìn)行，例如在二甲基甲酰胺中進(jìn)行。
在過程c)中，該選擇性還原反應(yīng)例如可以在堿性條件下，例如使用聯(lián)氨和阮內(nèi)鎳進(jìn)行化學(xué)還原，但是以催化還原為好，例如使用PtO2催化劑和乙醇作為反應(yīng)介質(zhì)。
可以利用本身已知的傳統(tǒng)方法，例如使(VIII)式化合物與(W)式化合物反應(yīng)的方法，制造(VI)式化合物。所說的(VIII)式化合物為
式中R1、R2、R3、R4和X定義如上。所說的(VIII)式化合物為Z-Rc式中Rc定義如上，Z為優(yōu)良的離去基團，例如鹵素(氯)。
可以在酸接受體，例如碳酸鉀存在下，于適當(dāng)溶液中，例如在N，N-二甲基甲酰胺中進(jìn)行此反應(yīng)。
(VIII)式和(VIII)式化合物均為已知物質(zhì)，或者可以由已知化合物，用本身已知的傳統(tǒng)方法加以制備。本申請要求其優(yōu)先權(quán)的那份英國專利申請第85/09406號文件中，對于用于上述反應(yīng)中原料物質(zhì)的生產(chǎn)，做了更充分的介紹。
(I)式化合物的醫(yī)藥上可接受的鹽包括與適當(dāng)?shù)挠袡C酸或者無機酸生成的鹽，例如與氫鹵酸、硫酸、鏈烷磺酸、酒石酸或者檸檬酸生成的鹽。當(dāng)(I)式化合物帶有-COOH或者其它酸性基團時，我們還提供了與適當(dāng)?shù)挠袡C堿或者無機堿生成的鹽，例如與銨、堿金屬、堿土金屬、烷基胺與生成的鹽。苯并咪唑核本身是酸性的，因此可以與如上所述的適當(dāng)堿生成鹽。
(I)式化合物及其醫(yī)藥上可接受的鹽是適用的，因為它們在動物身上具有藥物活性；由于這些物質(zhì)能阻止或者抑制胃酸分泌作用，例如在<美國生理學(xué)雜志>(“Am·J·Physiol.”，1982，243(6)，G505-510)上所論述的試驗中表明的，所以它們特別適用。(I)式化合物也可以用于合成其它化學(xué)品的中間體。
據(jù)證明，這些新化合物可以用于阻止或者抑制胃酸分泌作用，而且/或者用于治療通常涉及過量胃酸分泌作用的疾病，例如突發(fā)性或者復(fù)發(fā)性消化性潰瘍、十二指腸潰瘍、胃潰瘍、消化不良、十二指腸炎、Zollinger-Ellison氏綜合征、反射性食管炎以及例如治療因上胃腸道潰瘍糜爛而引起出血，特別是當(dāng)大血管未涉及情況下的出血。這些化合物也可以治療因使用非甾族化合物抗炎藥而引起的，胃炎或者消化不良，預(yù)防緊張性潰瘍引起嚴(yán)重病人或者燒傷病人胃腸道出血，對于酸吸入綜合征(Mendelson氏綜合證)危險期的病人，在進(jìn)行普通麻醉之前預(yù)防因出血性消化性潰瘍引起病人周期性出血，以及減小病人因白血癥、移植物抗宿主的疾病或者嚴(yán)重的肝臟疾病造成出血的機會。上述疾病無論是否與過程的胃酸分泌作用有關(guān)，均可以得到醫(yī)治。
對于上面提到的用途來說，下藥的劑量當(dāng)然視所用的化合物、下藥方式以及所需的治療而定。但是一般說來，在美國生理學(xué)雜志(“Am·J·Physiol.”，1982，243(6)，G505-510)中闡明試驗里，當(dāng)這些化合物的下藥劑量為16-4至10-4M時，得到了令人滿意的結(jié)果。對于人來說，經(jīng)證明的總?cè)辗┝繛榇蠹s1至3000毫克，優(yōu)先選用5-500毫克，最好為大約10～200毫克，這些劑量可以在處于釋放形式之下每日分成1至6次服用。因此，適于服用的單元劑量形式，包含從大約1毫克至600毫克該化合物，這些化合物還應(yīng)與固態(tài)或者液態(tài)醫(yī)藥上可接受的稀釋劑、載體或者賦形劑混合。
(I)式化合物及其醫(yī)藥上可接受的鹽具具有這樣的優(yōu)點，即與具有類似結(jié)構(gòu)的化合物相比，當(dāng)通過消化道服用時，更容易吸收，對胃腸道的刺激性較小，毒性付作用小活性更高，對于胃酸更穩(wěn)定。
作為基團Rc中一部部分的親核試劑，以被4個原子與SO基團分開為好，最好是由2個或者3個原子分開，這些原子最好是碳原子。作為基團Rc中一部分的親核試劑，是在通常的生理條件下，例如在PH從大約7.4至1的條件下，能夠表現(xiàn)其親核性的那基團，而且在這種條件下的親核性比水大。此親核試劑最好也是堿性的，而且其質(zhì)子化程度與PH有關(guān)。但是即使在很低的PH條件下，也總會存在大量未質(zhì)子化的親核試劑。
可以提到的具體親核試劑包括吡啶氧化物或者酚羥基的氧、硫醚中或者硫酚中的硫或者其母體，例如硫代酯中的硫。但是，我們優(yōu)先使用的是氮親核試劑(其中氮原子不帶電荷)。我們具體優(yōu)選的氮親核試劑是肟、肼、吡啶，最優(yōu)先使用的是胺基。胺基可以任意地被取代，例如被以下規(guī)定的R9和R10基團取代，而且胺基最好載于芳環(huán)系上，例如載于苯環(huán)上。
可以提及的基團Rc包括由式-C(R16R17)y-(CR18R19)z-RX所代表的那些，式中y和z可以相同或者不同，各自為0、1或者2；R16、R17、R18和R19可以相同或者不同，各自是氫或者烷基，RX是由(II)、(III)、(IV)或者(V)式表示的環(huán)，
而且當(dāng)y+z不為零時，RX可以是-NR9R10，R5、R6、R7和R8是從在上面為R1、R2、R3和R4所規(guī)定的基團中選擇出來的，R9和R10可以相同或者不同，各自為氫、烷基、苯基或者環(huán)烷基，這些基團中每一個都可以被苯基任意取代，而苯基自身又被烷基所任意取代，
或者R9和R10中，一個可以定義如上，而另一個可以是-OR11或者-NR11R12，或者R9和R10與它們所連接的氮原子可以共同形成一個可能還含有0、1或者2個另外雜原子的不飽和的或者飽和的4至8元環(huán)，該環(huán)可以帶有一個或者多個取代基R1，而且R11、R12和R13可以相同或者不同，各自代表氫、被鹵素或者被＝0任意取代的烷基、環(huán)烷基、烷?；?、苯基或者吡啶基，或者R9是上面所定義的除了不能與R10形成環(huán)的基團，而R9和R10與氮原子和R9所連接環(huán)上的氮原子和碳原子共同形成一個可能還含有另外0、1或者2個雜原子的飽和四元至八元環(huán)，該環(huán)可以帶有一個或者多個取代基R1，A代表通過環(huán)碳原子連接到該分子其余部分上的五元或者六元氮雜環(huán)或者硫雜環(huán)，y是N或者C，當(dāng)y是N時，W是O-，當(dāng)y是C時W是-OH或者-SR14，而且R14是氫、苯基、環(huán)烷基、烷?；蛘弑槐饺我馊〈耐榛?br>我們選擇的方案是，在R1、R2、R3和R4中至少有一個以及在R5、R6、R7和R8中至少有一個取代基不是氫。當(dāng)R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7或者R8為鹵素時，所說的鹵素可以是氯或者氟。
當(dāng)R1至R8、R、X、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19中，有任何取代基代表或者包含含碳基團時，我們選擇含有等于或者小于10個碳原子的基團，最好選擇含有等于或者小于6個碳原子的基團。
我們具體選用的R9和R10，含有1或者2個碳原子。
當(dāng)R9和R10與它們所連的氮原子共同形成環(huán)時，這個環(huán)可以含有另外的氮、氧和/或者硫原子。我們選擇的環(huán)是哌啶環(huán)或者嗎啉代環(huán)。
我們選用的環(huán)A是芳環(huán)?？梢蕴岬降沫h(huán)A的實例是噻吩和吡唑，優(yōu)先使用的是嘧啶或者吡啶。
取代基R5至R7的數(shù)目，顯然不能超過環(huán)A上所具有取代位置的數(shù)目。
當(dāng)R1至R8中有取代基代表酯時，我們選用與C1至C8的醇，例如與鏈烷醇所生成的酯基。當(dāng)R1至R9中有取代基代表酰胺時，它們可以是例如未取代的酰胺或者由單烷基或者由雙烷基取代的酰胺。
當(dāng)R3至R4或者R5至R6中相鄰的一對取代基共同形成鏈時，我們選擇的鏈為-CH＝CH-CH＝CH- 或者-(CH2)4-.
指定基團R1至R4包括氫、甲氧基羰基、苯基羰基、甲基、氯、甲氧基、CF1、NO2、對甲苯磺酰和-NH2，或者在R1至R4中相鄰的一對取代基可以共同形成-CH＝CH-CH＝CH-鏈。
我們選用的y為0，z為0或者1。我們選用的R16、R17、R18和R19是H或者甲基，最好均是H。
可以提到的指定的非環(huán)基團Rc是-CH2CH2N(CH2)2和-CH2CH2N(CH2)C2H2。
指定的基團R8至R9包括氫、甲基、氯、丙基、甲氧基和丁基。
當(dāng)R9和R10與它們所連的環(huán)上的氮原子和碳原子共同形成環(huán)時，我們選擇的環(huán)是哌啶環(huán)，例如N-甲基哌啶環(huán)。
指定的基團X是NH、O、S、N-乙?；?、NCH2OCO-特丁基、NCOO-乙基和N-甲基。
指定的基團R14是乙?；?。
某些(VII)式化合物是新化合物，本發(fā)明也提供了這些新化合物。y+z大于零的(VII)式化合物，尤其是RX是(III)式環(huán)的那些化合物具有特別的意義。
按照本發(fā)明，我們還提供了含有(最好以小比例)(I)式化合物或者其醫(yī)藥上可接受鹽作為活性成分的醫(yī)藥組合物，其中混合有醫(yī)藥上可接受的賦形劑、稀釋劑或者載體。適用的賦形劑、稀釋劑或者載體例如有在片劑和糖衣藥丸中使用乳糖、淀粉、滑石或者硬質(zhì)酸；在膠丸中使用酒石酸或者乳酸，在栓劑中使用天然的或者硬化的油類或者蠟；對于注射(肌肉注射或靜脈注射)劑或者灌腸水來說，使用表面活性劑和防腐劑。這些化合物也可以經(jīng)皮膚下藥，例如做成軟膏。(I)式化合物或者其醫(yī)藥上可接受的鹽，優(yōu)先選用具有質(zhì)量中位直徑為0.01至10微米的。這種粒度的化合物可以用研磨或者碾磨的方法制備，必要時例如用篩子加以篩分。這些組合物也可以含有適當(dāng)?shù)姆栏瘎?、穩(wěn)定劑、濕潤劑、增溶劑、增甜劑、著色劑和加香劑。需要的話，可以將這些組合物制成保持釋放形式。
必要時，這些化合物可以與中和酸的緩沖劑，例如制成混合物形式共同下藥。
我們選用的組合物設(shè)計得可以被消化吸收或者直腸吸收，并且在腸內(nèi)釋放出其內(nèi)容物。我們具體選用的組合物在通過胃腸道的酸性部分時不受影響，例如腸衣制劑。
(I)式化合物具有旋光的。而且可以用本身已知的傳統(tǒng)方法將其分離成它們的旋光異構(gòu)體。因此，本發(fā)明以其光學(xué)異構(gòu)體或者其混合物(例如其外消旋混合物)的形式提供了這些化合物。
通過下列實施例說明本發(fā)明，但是卻根本不受其限制，在這些實施例中，溫度是指攝氏溫度。
實施例1N，N-二甲基-2-(1H-苯并咪唑-2-基亞磺?；谆?-苯胺a)N，N-二甲基-2-(1H-苯并咪唑-2-基硫代甲基)-苯胺在100ml無水二甲基甲酰胺中溶解8.18克2-二甲胺基苯甲基氯鹽酸鹽，用5.4克2-巰基苯并咪唑和11.0克無水碳酸鉀處理，在室溫下攪拌所得到的混合物過夜。將此反應(yīng)混合物注入水中，用乙酸乙酯萃取，萃取液經(jīng)水洗之后，用硫酸鎂干燥。蒸發(fā)此溶劑，用甲苯使此殘余物重結(jié)晶，得到了5.68克奶油色固體。用二氯甲烷-乙酸乙酯(9∶1)作為洗脫液，從薄層色譜柱上洗下產(chǎn)物，得到了無色固體，熔點為158-160°。
元素分析檢測值C，68.05；H，6.09；N，15.1；S，11.34(％)C16H17N2B的理論值C，67.8；H，6.01；N，14.85；S，1.31(％)。
b)N-二甲基-2-(1H-苯并咪唑-2-基亞磺?；谆?-苯胺將a)步中的產(chǎn)物1.0克溶于30ml二氯甲烷之中，在0°下攪拌此溶液，于至少幾分鐘之內(nèi)分批加入0.67克98％的間氯代過苯甲酸。將此反應(yīng)混合物攪拌0.5小時，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，然后用鹽水洗滌，干燥。蒸發(fā)此溶劑，用二氯甲烷-乙酸乙酯(7∶3)作為洗脫液從薄層色譜柱上將此殘余物洗下，得到了0.6克無色固體，熔點為120-121°。
實施例2用實施例1中記載的方法和使用適當(dāng)?shù)脑衔镔|(zhì)，可以制備下列化合物a)i)2-(-吡啶基甲基硫代)苯并惡唑，熔點為46-47°，ii. 2-(2-吡啶基甲基亞磺?；?苯并惡唑，檢測值C，60.3％；H，4.02％；N，10.91％；S，12.36％；C12H10N2O2S的理論值C，60.5％；H，3.88％；N，10.9％；S，12.4％。
b)i)2-(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基甲基硫代)苯并惡唑，熔點127-128°。
ii. 2-(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基甲基亞磺酰基)苯并惡唑，熔點103-105°。
c)i)2-(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基甲基硫代)苯并噻唑，熔點124-125°。
ii)2-(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基甲基亞磺?；?苯并噻唑，熔點142-142.5°。
d)i)5-氯-2-(2-吡啶基甲基硫代)苯并惡唑，熔點84-85°。
ii)5-氯-2-(2-吡啶基甲基亞磺?；?苯并惡唑，熔點91-93°。
e)i)2-(2-吡啶基甲基硫代)苯并惡唑-5-羧酸甲酯，熔點85-87°。
ii)2-(2-吡啶基甲基亞磺酰基)苯并惡唑-5-羧酸甲酯，熔點87-90°。
f)i)2-(2-吡啶基甲基硫代)苯并噻唑，熔點52-53°。
ii)2-(2-吡啶基甲基亞磺?；?苯并噻唑，熔點106-108°。
g)i)N，N-二甲基-2-(5，6-二甲基-1H-2-苯并咪唑基硫代甲基)苯胺，熔點144-146°。
ii)N，N-二甲基-2-(5，6-二甲基-1H-2-苯并咪唑基亞磺酰基甲基)苯胺，熔點為141-142°。
h)i)2-(1H-2-苯并咪唑基硫代甲基)-N，N，4-三甲基苯胺，熔點159-161°。
ii)2-(1H-2-苯并咪唑基亞磺?；谆?-N，N，4-三甲基苯胺，熔點133-134°。
i)i)2-(1H-2-苯并咪唑基硫代甲基)-4-氯-N，N-二甲基-苯胺，熔點148-151°。
ii) 2-(1H-2-苯并咪唑基亞磺?；谆?-4-氯-N，N-二甲基-苯胺，熔點148-151°。
j)i)2-(5-氯-1H-2-苯并咪唑基硫代甲基)-N，N-二甲基-苯胺，熔點49-52°。
ii)2-(5-氯-1H-2-苯并咪唑基亞磺?；谆?-N，N-二甲基-苯胺，熔點121-123°。
k)i)2-(5，6-二氯-1H-2-苯并咪唑基硫代甲基)-N，N-二甲基苯胺，熔點128-130°。
ii)2-(5，6-二氯-1H-2-苯并咪唑基亞磺?；谆?-N，N-二甲基-苯胺，熔點147-149°。
l)i)2-(2-二甲胺基苯基甲基硫代)-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯，熔點127-129°。
ii)2-(2-二甲胺基苯基甲基亞磺?；?-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯，熔點130°(分解)。
m)i)N，N-二甲基-2-(5-甲基-1H-2-苯并咪唑基硫代甲基)苯胺，熔點141-143°。
ii)N，N-二甲基-2-(5-甲基-1H-2-苯并咪唑基亞磺酰基甲基)苯胺，熔點50-52°。
n)i)2-〔2-(1-哌啶基)-苯基甲基硫代〕-1H-苯并咪唑，熔點171-172°。
ii)2-〔2-(1-哌啶基)-苯基甲基亞磺?；?1H-苯并咪唑，熔點160-161°。
o)i)2-(1H-2-苯并咪唑基硫代甲基)-N，N-二乙基苯胺，熔點127-128°。
ii)2-(1H-2-苯并咪唑基亞磺?；谆?-N，N-二乙基-苯胺，熔點109°。
p)i)2-〔2-(5-甲氧基-1H-苯并咪唑基)硫代甲基〕-N，N-二甲基-苯胺，質(zhì)譜M+329。
ii)2-〔2-(5-甲氧基-1H-苯并咪唑基)亞磺酰基甲基〕-N，N-二甲基-苯胺。
檢測值C，60.36％；H，5.81％；N，11.89％；S，9.69％。
C17H19N2O2S·1/7 CH2Cl2理論值，C，60.30％；H，5.65％；N，12.30％；S，9.38％。
g)i)2-(2-苯并噻唑基硫代甲基)-N，N-二甲基-苯胺，熔點47-48°。
ii)2-(2-苯并噻唑基亞磺?；谆?-N，N-二甲基-苯胺，熔點72-73°。
r)i)2-(5-三氟甲基-1H-2-苯并咪唑基硫代甲基)-N，N-二甲基-苯胺，熔點50-51°。
ii)2-(5-三氟甲基-1H-2-苯并咪唑基亞磺?；谆?-N，N-二甲基苯胺，熔點為50-51°。
S)i)N，N-二甲基-2-(5-硝基-1H-2-苯并咪唑基硫代甲基)-苯胺，熔點146-148°。
ii)N，N-二甲基-2-(5-硝基-1H-2-苯并咪唑基亞磺?；谆?-苯胺，熔點為105-106°(右旋)。
t)i)〔2-(2-N，N-二甲胺基苯基甲基硫代)-1H-5-苯并咪唑基〕苯基甲酮，熔點62°。
ii)〔2-(2N，N-二甲胺基苯基甲基亞磺?；?-1H-5-苯并咪唑基〕苯基甲酮，溶點74°。
u)i)2-(5，6-二甲氧基-1H-2-苯并咪唑基硫代甲基)-N，N-二甲基-苯胺，熔點93-95°。
ii)2-(5，6-二甲氧基-1H-2-苯并咪唑基亞磺?；谆?-N，N-二甲基-苯胺，熔點為142-144°。
v)i)5-(1H-2-苯并咪唑基硫代甲基)-N，N，2-三甲基-4-嘧啶胺，熔點174.5-176°。
ii)5-(1H-2-苯并咪唑基亞磺?；谆?-N，N，2-三甲基-4-嘧啶胺，熔點189-190.5°。
w)i)N，N-二甲基-2-(4-三氟甲基-1H-2-苯并咪唑基硫代甲基)-苯胺，熔點93-95°。
ii)N，N-二甲基-2-(4-三氟甲基-1H-2-苯并咪唑基亞磺?；谆?-苯胺，熔點為129-130°。
x)i)N-〔2-(1H-2-苯并咪唑基硫代)乙基〕-N-甲基-苯胺，熔點115-117°。
ii)N-〔2-(1H-2-苯并咪唑基亞磺酰基)乙基〕-N-甲基-苯胺，熔點148-149.5°。
y)i)N，N-二甲基-2-(1H-2-萘并〔2，3-d〕咪唑基硫代甲基)-苯胺，熔點178°(右旋)。
ii)N，N-二甲基-2-(1H-2-萘并〔2，3-d〕咪唑基亞磺?；谆?-苯胺，熔點129°(右旋)。
z)i)2-〔2-(1H-苯并咪唑基)亞磺?；潮桨?，熔點202-203°，在160°下收縮。
實施例32-(1H-2-苯并咪唑基亞磺?；谆?-N，N-二甲基-6-丙基-苯胺a)2-甲氧基-3-丙基苯甲酸將1.9克2-甲氧基-3-丙基苯甲酸甲酯溶解在300ml甲醇中。加入在100ml水中溶解有16.6克氫氧化鈉的水溶液，迴流下加熱此混合物3小時。蒸發(fā)溶劑，用稀鹽酸酸化此混合物。用800ml乙酸乙酯萃取此產(chǎn)物，水洗滌，硫酸鎂干燥，然后蒸發(fā)溶劑。用熱戊烷萃取得到的褐色油狀物，制得25.9克小標(biāo)題的化合物，呈黃色固體，熔點為55-58°。
b)N-(1，1-二甲基-2-羥乙基)-2-甲氧基-3-丙基苯酰胺將25.3克2-甲氧基-3-丙基苯甲酸溶解在400ml無水二氯甲烷中，使之與17ml亞硫酰氯在迴流溫度下加熱3小時，然后于室溫下攪拌14小時。蒸發(fā)溶劑，用Kugelruhr設(shè)備蒸餾產(chǎn)物(空氣浴溫度為135°；0.35mmHg)，制得24.1克淡黃色油狀物。將此油狀物溶于200ml無水二氯甲烷中；0°下和N2氣氛中，逐漸將其加入到攪拌下的2-氨基-2-甲基丙醇(20.2克)的二氯甲烷(200ml)溶液中。室溫下將此反應(yīng)混合物攪拌18小時。用300ml氯仿萃取產(chǎn)物，用150ml稀鹽酸洗滌，然后用150ml碳酸氫鈉溶液和100ml鹽水依次洗滌，最后用硫酸鎂干燥。蒸發(fā)溶劑之后，用環(huán)己烷結(jié)晶小標(biāo)題化合物，得到了20.4克白色固體，熔點為95-96.5°。
c)4，5-二氫-2-〔2-甲氧基-3-丙基苯基〕-4，4-二甲基惡唑?qū)⒉襟Eb)中的20.4克產(chǎn)物置于200ml無水二氯甲烷中，攪拌并且冷卻至0°。加入17ml亞硫酰氯，室溫下攪拌此反應(yīng)混合物2小時。蒸發(fā)溶劑和亞硫酸氯，用乙醚處理殘余物。在此固體中加入水，用稀氫氧化鈉溶液堿化此混合物。用500ml乙醚萃取此產(chǎn)物，用150ml鹽水洗滌，然后用硫酸鎂干燥。蒸發(fā)溶劑，用薄層色譜法提純產(chǎn)物，用乙酸乙酯-石油醚(1∶9)作為洗脫液，然后用Kugelruhr設(shè)備蒸餾(空氣浴溫度135°；0.7mmHg)，得到了17克小標(biāo)題化合物，為無色油狀物。
d)2-(4，5-二氫-4，H-二甲基-惡唑-2-基)-N，N-二甲基-6-丙基-苯胺在120ml無水四氫呋喃中，加入9ml二甲胺，將混合物冷卻到-15°，于N2氣氛下攪拌，同時加入正丁基鋰溶液(8ml，1.6M的己烷溶液)。在-16°下攪拌此反應(yīng)混合物40分鐘。加入溶解在100ml無水四氫呋喃中的步驟c)產(chǎn)物16克，溫?zé)岽嘶旌衔镏潦覝?，然后攪?0小時。用水終止此反應(yīng)混合物的反應(yīng)，用500ml乙酸乙酯萃取產(chǎn)物，100ml鹽水洗滌，然后用硫酸鎂干燥。蒸發(fā)溶劑，然后用Kugelruhr設(shè)備蒸餾(空氣浴溫度為135°；0.25mmHg)，得到了16.4克小標(biāo)題化合物，為淡黃色的油狀物。e)2-二甲胺基-3-丙基苯甲醇將步驟d)中的17.3克產(chǎn)物溶于480ml 2M稀鹽酸中，于迴流下加熱20小時。蒸發(fā)溶劑，用五氧化二磷干燥殘余物。將得到的產(chǎn)物溶解在500ml無水四氫呋喃中，于冰中冷卻，氮氣氛下攪拌，同時加入甲硼烷-四氫呋喃300ml(1M的四氫呋喃溶液)。室溫下攪拌此反應(yīng)混合物68小時，然后用甲醇終止反應(yīng)。蒸發(fā)溶劑，用乙酸乙酯萃取此產(chǎn)物，相繼用150ml碳酸氫鈉溶液和150ml鹽水洗滌，然后用硫酸鎂干燥。蒸發(fā)溶劑，用Kugelruhr設(shè)備蒸餾產(chǎn)物(空氣浴溫度為156°；1.0mmHg)，得到了13.2克小標(biāo)題化合物，是淡黃色的油狀物。
r)2-氯甲基-6-丙基-N，N-二甲基苯胺鹽酸鹽將步驟e)中的產(chǎn)物13.1克溶于50ml無水二氯甲烷中，冷卻至0°，攪拌下加入6ml亞硫酰氯。迴流下加熱此混合物1.5小時。蒸發(fā)溶劑，加入醚鹽酸。收集產(chǎn)物，然后用無水乙醚研制，得到了6.8克小標(biāo)題化合物，是奶油色固體。
質(zhì)譜m/e 211/213。
g)2-(1H-2-苯并咪唑基硫代甲基)-N，N-二甲基-6-丙基-苯胺利用實施例1中a)法，將步驟f)的產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為小標(biāo)題化合物(熔點為147-150°)。
h)2-(1H-2-苯并咪唑基亞磺?；谆?-N，N-二甲基-6-丙基-苯胺利用實施例1中b)法，將步驟g)的產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為小標(biāo)題化合物(熔點為145-147.5°)。
實施例4按照實施例3中記載的方法，使用適當(dāng)原料可以制備下列化合物a)i)2-(1H-2-苯并咪唑基硫代甲基)-4-甲氧基-N，N-二甲基-苯胺，熔點144-145°。
ii)2-(1H-2-苯并咪唑基亞磺?；谆?-4-甲氧基-N，N-二甲基-苯胺，熔點130-131°。
b)i)2-(1H-2-苯并咪唑基硫代甲基)-N-乙基-N-丙基-苯胺，熔點121°。
ii)2-(1H-2-苯并咪唑基亞磺?；谆?-N-乙基-N-丙基-苯胺，熔點114°。
c)i)2-〔2-(4-嗎啉基)苯基甲基硫代〕-1H-苯胺，熔點170°。
ii)2-〔2-(4-嗎啉基)苯基甲基亞磺酰基〕-1H-苯胺，熔點74-76°。
實施例52-(1，2，3，4-四氫-1，6-二甲基喹啉-8-基甲基亞磺酰基)-1H-苯并咪唑a)1，2，3，4-四氫-6-甲基喹啉將6-甲基喹啉(5.16克，36mmole)和吡啶-甲硼烷絡(luò)合物(13.2ml，144mmole)置于75ml乙酸中，室溫下攪拌18小時。攪拌下，用30ml稀鹽酸水溶液處理此產(chǎn)品混合物，然后堿化(先用40％NaOH，后用NaHCO2，至PH8)，用乙酸乙酯萃取三次。用水將合并的有機相洗滌三次，然后用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)溶劑，得到了褐色油狀物。用薄層色譜法加以提純，以石油醚(沸點40-60°)-乙醚(3∶1)作洗脫液，得到小標(biāo)題化合物，為低熔點(4.7克，67％)固體，m/e 147(基峰)。
b)1，2，3，4-四氫-1，6-二甲基喹啉將3.8克(25.8mmole)6-甲基四氫喹啉溶于75ml無水二氯甲烷中，用5.2克(3.5mmole)氟硼酸三甲基氧翁鹽處理，室溫下攪拌20小時。將此混合物注入飽和的碳酸氫鈉水溶液中，傾出有機層。用氯仿萃取水層兩次，用水洗滌合并的有機相兩次，用Na2SO4干燥，蒸發(fā)，得到了黃色油狀物。用薄層色譜法提純，以石油醚(沸點40-60°)-乙醚(5∶1)作洗脫劑，制成了小標(biāo)題化合物，呈淡黃色油狀。
m/z 161〔分子量(MW)＝基峰〕，160，146，145，144，131，117，91，77。
c)1，2，3，4-四氫-1，6-二甲基喹啉-8-羧基醛攪拌下于冰浴中，在N2氣氛下于步驟b)的產(chǎn)品(2.1克，10.3mmole)之無水二甲基甲酰胺(7ml)溶液中，逐滴加入1.17ml(1.982克，12.5mmole)磷酰氯。將反應(yīng)混合物加熱至120°(短暫地)，然后保持在80°下2小時。冷卻此混合物，注入稀NaHCO3水溶液中，用乙酸乙酯萃取三次。用水洗滌合并的有機相三次，硫酸鈉干燥，蒸發(fā)至得到小標(biāo)題化合物960毫克(49％)，呈黃色油狀。
m/z 189(m·W·＝基峰)，172，160，144，132，117，105，91。質(zhì)子核磁共振(HNMR)(CDCl3)乙醛在δ10.06。
d)1，2，3，4-四氫-8-羥甲基-1，6-二甲基喹啉將步驟c)的1.5克(7.94mmole)產(chǎn)物溶于乙醇中，室溫下于至少10分鐘內(nèi)，邊攪拌邊分批加入300毫克(7.94mmole)硼氫化鈉。再攪拌此混合物20分鐘，將其注入水中，用乙酸乙酯萃取三次，用水洗滌合并的有機相兩次，經(jīng)Na2SO4干燥后蒸發(fā)，得到了141克(93％)小標(biāo)題化合物，呈淡黃色的粘性油狀。
m/z〔單四甲基硅烷(TMS)衍生物)263(MW)，248(基峰)，172，73。
e)1，2，3，4-四氫-8-氯甲基-1，6-二甲基喹啉鹽酸鹽將d)步的產(chǎn)物1.4克(7.33mmole)溶于10me無水苯中，攪拌下在冷水浴中分批用0.8ml(1.31克，11mmole )亞硫酰氯處理。將此混合物溫?zé)嶂潦覝?2小時)，之后加熱到50°(1小時)，然后再次冷卻，并且用2ml醚鹽酸處理，蒸發(fā)至干。用乙醚研制得到的棕色固體，過濾，得到1.73克(96％)小標(biāo)題化合物，是淡褐色固體。
m/z 209/11(M·W·)，174(基峰)，158，145，131，119，91。
i)2-(1，2，3，4-四氫-1，6-二甲基-喹啉-8-基甲基硫代)-1H-苯并咪唑按照實施例1中a)法，將e)步驟的產(chǎn)品轉(zhuǎn)化為小標(biāo)題化合物(熔點85-88°，右旋)。
g)2-(1，2，3，4-四氫-1，6-二甲基-喹啉-8-基甲基亞磺酰基)-1H-苯并咪唑按照實施例1中b)法，將f)步驟驟產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為小標(biāo)題化合物(熔點112-113°)。
實施例6按照實施例5中描述的方法，利用適當(dāng)原料可以制備下列化合物a)i)2-(1H-2-苯并咪唑基硫代甲基)-N，N，3，4，5-五甲基-苯胺，熔點161.5-162.5°。
ii)2-(1H-2-苯并咪唑基亞磺?；谆?-N，N，3，4，5-五甲基-苯胺，熔點122-123°。
b)i)2-(1H-2-苯并咪唑基硫代甲基)-4-甲氧基-N，N，3，5-四甲基苯胺，熔點157-158°。
ii)2-(1H-2-苯并咪唑基亞磺酰基甲基)-4-甲氧基-N，N，3，5-四甲基苯胺，熔點138-139°。
c)i)2-(1H-2-苯并咪唑基硫代甲基)-N，N--二甲基-4-(1，1-二甲基乙基)-苯胺，熔點166-167°。
ii)2-(1H-2-苯并咪唑基亞磺?；谆?-N，N-二甲基-4-(1，1-二甲基乙基)-苯胺，熔點130°。
實施例72-〔1-(2-二甲胺基苯基)乙基亞磺酰基〕-1H-苯并咪唑a)1-(2-二甲胺基苯基)-乙醇用在60ml無水乙醚中的2-溴-N，N-二甲基苯胺(10.0克)和鎂(1.4克)以及碘(結(jié)晶)制備格利雅試劑。將此試劑冷卻至0°，在氮氣氛下攪拌。在至少30分鐘之內(nèi)，逐滴加入乙醛(3.34ml)的無水乙醚(20ml)溶液。0°下攪拌1小時后，將此混合物溫?zé)嶂潦覝亍?小時之后加入乙酸銨水溶液。10分鐘之后分離二層。用乙醚萃取此水層，相繼用水和鹽水洗滌合并的醚層萃取物，干燥并蒸發(fā)至得到7.5克殘留的深黃色油狀物。經(jīng)薄層色譜提純(以乙醚-石油醚(1∶1)作洗脫液)后，制得了所需的產(chǎn)物3.7克，是光黃色油狀物。
核磁共振(CDCl2)δ7.2m(4H)6.8寬帶(1H)5.12q(1H) 2.73S(6H)1.55d(3H)b)2-〔1-(2-二甲胺基苯基)-乙基硫代〕-1H-苯并咪唑在冰浴中冷卻2-(2-二甲胺基苯基)-乙醇(3.6克)的無水苯(50ml)溶液，逐滴加入1.75ml亞硫酰氯。攪拌1小時之后，將此混合物溫?zé)嶂潦覝兀^續(xù)攪拌2小時。在真空中濃縮此混合物，與苯共沸。用50ml無水二甲基甲酰胺浸取此殘余物，攪拌。在此溶液中加入2-巰基苯并咪唑(3.22克)的無水二甲基甲酰胺(30ml)溶液，然后加入7.5克碳酸鉀。在室溫下攪拌此混合物18小時，然后注入到含鹽水的水中，用乙酸乙酯萃取。用水和鹽水相繼洗滌合并的萃取液，干燥，蒸發(fā)后得到6.1克淡褐色固體。經(jīng)薄層色譜法提純后，制得3.4克產(chǎn)品，是淺黃色固體。
核磁共振(CDCl3)，δ7.0-7.7m(8H)5.229(1H)2.958(6H) 1.80d(3H)c)2-〔1-(2-二甲胺基苯基)-乙基亞磺酰基〕-1H-苯并咪唑?qū)?克c)步驟的產(chǎn)物溶于350ml乙酸乙酯中，冷卻至-20°，加入間氯過苯甲酸(1.83克)的乙酸乙酯(50ml)溶液。攪拌1小時后，于真空中濃縮此混合物。將得到的樹膠溶解在最小量二氯甲烷中，然后通入薄層色譜柱。用1∶1的乙醚-石油醚洗脫，得到了回收的原料1.5克以及標(biāo)題化合物的兩種非對映體；極性最小的非對映體437毫克，熔點119-120°；極性最大的非對映體298毫克，熔點103-105°。
實施例82-(1H-苯并咪唑-2-基亞磺?；谆?-苯硫醇乙酸酯a)2-羥甲基硫代苯酚將3.08克硫代水楊酸溶于20ml無水四氫呋喃中，用冰冷卻，攪拌，在氮氣氛下將甲硼烷四氫呋喃絡(luò)合物溶液(40ml 1M的四氫呋喃溶液)在至少1小時之內(nèi)逐滴加入其中。在0°下將此混合物攪拌1小時。逐滴加入甲醇鹽酸直到停止起泡為止。將此混合物注入水中，用乙酸乙酯萃取。先后用稀鹽酸、水和鹽水洗滌乙酸乙酯萃取液，然后干燥，蒸發(fā)得到呈黃色油狀的小標(biāo)題化合物2.9克。
核磁共振(CDCl2)，δ7.1-7.5m(4H)4.75S(2H)3.69bS(1H) 2.05bS(1H)b)2，2′-二硫代雙苯甲醇將19克2-羥甲基硫代苯酚溶液與使100ml堿性氨水溶解在400ml乙醇中得到的溶液共同機械攪拌48小時，與此同時通入氧氣。過濾除去氨水，并且用熱乙醇洗滌，過濾除去乙醇并且蒸發(fā)，殘余物用乙醇結(jié)晶，得到了9.33克小標(biāo)題化合物，呈白色稜晶形，熔點136-l88°。
c)2，2′-二硫代雙苯基甲基氯化物在水浴上冷卻500毫克2，2′-二硫代雙苯甲醇，滴加350μl亞硫酰氯。在至少45分鐘內(nèi)不時攪動此混合物，在真空中除去過量的亞硫酰氯，與苯共沸，得到了亮黃色的570ml小標(biāo)題化合物，呈橡膠狀。
核磁共振(CDCl2)，δ7.2-7.9m(8H) 4.72S(4H)
d)2-(2，2′-二硫代雙苯基甲基硫代)-1H-苯并咪唑在3ml無水二甲基甲酰胺中加入547ml碳酸鉀和570ml 2，2′-二硫代雙苯基甲基氯化物，在此混合物中加入2-巰基苯并咪唑(510ml)的無水二甲基甲酰胺(5ml )溶液。室溫下，將此混合物攪拌3天，然后注入水中，收集沉淀。用水洗滌此固體，然后溶解在二氯甲烷中。干燥此溶液，并且于真空中濃縮。經(jīng)薄層柱色譜法提純后得到了260ml呈白色固體狀的小標(biāo)題化合物。
核磁共振(CDCl3)，δ7.1-7.6m(16H)4.60S(4H)。
e)2-(1H-苯并咪唑-2-基硫代甲基)-苯硫醇乙酸酯攪拌經(jīng)冰冷卻的2-(2，2′-二硫代雙苯基甲基硫代)-1H-苯并咪唑(11.5克)在乙醇(200ml)中的懸浮液，與此同時至少30分鐘內(nèi)分批加入806ml硼氫化鈉。將此混合物進(jìn)一步攪拌60分鐘，與此同時溫?zé)嶂潦覝?。室溫下，攪拌此混合?小時，用乙醇鹽酸酸化，攪拌10分鐘。然后將此混合物注入碳酸氫鈉溶液中，用乙酸乙酯萃取。先后用水和鹽水洗滌此萃取液，然后干燥和在真空中濃縮。將殘余物溶解于無水二甲基甲酰胺(80ml)中，加入7.5克碳酸氫鈉。將此混合物冷卻至0°，緩緩加入6.0ml乙酸酐。使此混合物達(dá)到室溫，放置18小時。將其注入水中，用乙酸乙酯萃取。先后用水和鹽水洗滌乙酸乙酯，然后干燥和蒸發(fā)。經(jīng)薄層色譜法提純制得3.1克粗產(chǎn)物。用乙酸乙酯結(jié)晶后制成1.5克無色稜晶狀小標(biāo)題化合物，熔點為134-138°。
f)2-(1H-苯并咪唑-2-基亞磺?；谆?-苯硫醇乙酸酯按照實施例1中b)法，將e)步驟的產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物，熔點為65-68°。
實施例92-〔(1-乙?；?1H-苯并咪唑-2-基)亞磺?；谆?苯硫醇乙酸酯a)2-〔(1-乙酰基-1H-苯并咪唑-2-基)硫代甲基〕-苯硫醇乙酸酯將1克2-(2，2′-二硫代雙苯基甲基硫代)-1H-苯并咪唑溶解在20ml乙醇中， 0°和N2氣下攪拌。加入70ml硼氫化鈉，攪拌此混合物2小時。用乙醇鹽酸酸化此溶液，攪拌5分鐘，注入碳酸氫鈉溶液中，用乙酸乙酯萃取。先后用碳酸氫鈉溶液、水和鹽酸洗滌此乙酸乙酯，然后干燥和蒸發(fā)。將得到的油狀物溶解在無水的二甲基甲酰胺中，加入1.86克碳酸氫鈉。在N2氣氛下攪拌此混合物，冷卻至0°。逐滴加入1.75ml乙酸酐，0°下攪拌此溶液1小時。將此混合物注入水中，用乙酸乙酯萃取。先后用水和鹽水洗滌萃取液，然后干燥和蒸發(fā)。經(jīng)藥層色譜法提純，制得了370ml無色固體狀小標(biāo)題化合物。核磁共振(CDCl2)，δ7.7m(3H)7.25-7.5m(5H)4.66S(2H) 2.78S(3H)2.45S(3H)。
b)2-〔(1-乙?；?1H-苯并咪唑-2-基)-亞磺酰基甲基〕-苯硫醇乙酸酯按照實施例1中b)法，將a)步驟的產(chǎn)物轉(zhuǎn)化標(biāo)題化合物，熔點99-102°。
實施例102-(1H-2-苯并咪唑基亞磺?；?-N，N-二甲基乙胺在N2氣氛和冰-水浴中，將2-〔2-(N，N-二甲胺基)乙基硫代〕-3H-苯并咪唑(1.7克，7.7mmole)、氧釩基(III)乙酰丙酮鹽(200ml)以及特丁基過氧氫(1.5克70％水溶液，1.05克，11.6mmole)置于無水二氯甲烷中，共同攪拌3小時。2附40分鐘之后，再加入一份氧釩基乙酰丙酮鹽(200ml)，將此混合物蒸發(fā)至干(在室溫下旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上)，立即進(jìn)行薄層色譜提純，用氯仿-甲醇(5∶1)作為洗脫液。
所得到的標(biāo)題化合物(700ml，38％)為淡黃色油狀物。
質(zhì)子核磁共振(CDCl2，360MH2)δ7.7(m，2H )；7.34(m，2H；3.52(m，1H)；3.35(m，1H)；2.97(m，1H)；2.81(m，1H)；2.35(2，6H)。
實施例113-(1H-2-苯并咪唑基亞磺?；谆?-N，N-二甲基-2-吡啶胺a)2-二甲胺基-3-吡啶羧酸乙酯將14.9克2-氯-3-吡啶羧酸乙酯置于100ml無水四氫呋喃中，在0°下邊攪拌邊用15ml二甲胺處理。然后在室溫下攪拌此反應(yīng)混合物20小時。蒸發(fā)除去溶劑，產(chǎn)物用400ml乙酸乙酯萃取，用100ml碳酸氫鈉水溶液，然后再用100ml洗滌，再用硫酸鎂干燥。蒸發(fā)溶劑，產(chǎn)物用Kugelruhr設(shè)備蒸餾(空氣浴溫度137°；1.1mmHg)，得到15.4克小標(biāo)題化合物，呈淡黃色油狀。
b)2-二甲胺基-3-吡啶甲醇將7.8克步驟a)的產(chǎn)物溶于150ml無水四氫呋喃中，0°和N2氣氛下，邊攪拌邊向其中逐漸加入氫化鋰鋁溶液(44.2ml，1M的乙醚溶液)。迴流下加熱此混合物1.5小時，然后用冰水中止反應(yīng)。用500ml乙酸乙酯萃取產(chǎn)物，鹽水(2×100ml)洗滌二次，硫酸鎂干燥，然后蒸去溶劑。用Kugelruhr設(shè)備蒸餾(空氣浴溫度為105°；0.4mmHg)產(chǎn)物，得到5.65克淡黃色油狀的小標(biāo)題化合物。
c)3-氯甲基-2-〔N，N-二甲胺基〕吡啶鹽酸鹽將3.25ml亞硫酰氯，在0°和N2氣氛下滴加到攪拌下的步驟b)產(chǎn)物(5.65克)的無水二氯甲烷(100ml)溶液中。溫?zé)岽朔磻?yīng)混合物至室溫，然后在迴流下加熱1.5小時。蒸除溶劑，與甲苯共沸此產(chǎn)物，然后用乙醚研制。殘余物呈白色固體，重7.16克，是小標(biāo)題化合物，熔點190-192°。
d)3-(1H-2-苯并咪唑基硫代甲基)-N，N-二甲基-2-吡啶胺按照實施例1中a)法，將步驟c)的產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為小標(biāo)題化合物，熔點106-109°。
e)3-(1H-2-苯并咪唑基亞磺?；谆?-N，N-二甲基-2-吡啶胺按照實施例1中b)法，將步驟d)的產(chǎn)物轉(zhuǎn)變成小標(biāo)題化合物，熔點124-126°。
實施例122-(1H-2-苯并咪唑基亞磺?；谆?-苯酚a)2-(1H-2-苯并咪唑基硫代甲基)-苯酚在至少20分鐘內(nèi)，將16ml亞硫酰氯滴加至攪拌下的經(jīng)冰冷卻的2-羥基苯甲醇(24.8克)的無水苯(60ml)懸浮液中。將溶液溫?zé)嶂潦覝?，并且在室溫下保?小時。真空中濃縮此混合物，得到2-氯甲基苯酚粗品。
在氮氣氛下，于攪拌的2-巰基苯并咪唑(16克)的無水二甲基酰胺(200ml)溶液中，加入35克碳酸鉀，攪拌此混合物20分鐘。將粗2-氯甲基苯酚溶解在80ml無水二甲基甲酰胺中，并將其加至上混合物中。室溫下將此混合物攪拌20小時，倒入含有鹽水的水中，用乙酸乙酯萃取。先后用水和鹽水洗滌合并的乙酸乙酯萃取物，然后干燥和蒸發(fā)。經(jīng)薄層色譜法提純后得到了4.5克白色固體。用乙酸乙酯結(jié)晶，制得1.5克呈無色稜晶形的小標(biāo)題化合物。核磁共振(CDCl2)δ7.46bs(2H)，7.2m(5H)，6.99d(1H)，6.89t(1H)，4.47s(2H)。
b)2-(1H-2-苯并咪唑基亞磺?；谆?-苯酚在冰冷卻的(2-羥苯基)-甲基硫代-1H-苯并咪唑(100ml)的氯仿(30ml)溶液中，加入冰冷的間-氯過苯甲酸(72ml)的二氯甲烷(10ml)溶液。0°下攪拌此混合物1小時，然后溫?zé)嶂潦覝亍?小時后，用氯仿稀釋此混合物，先后用碳酸氫鈉水溶液、偏亞硫酸氫鈉溶液和水洗滌，然后在真空中濃縮，得到標(biāo)題化合物75ml，呈無色固依。核磁共振〔二甲基亞砜(DMSO)〕δ7.8m(2H)7.5m(4H)6.9m(2H)4.53dod(2H)。
實施例132-〔2-吡啶基甲基亞磺酰基-N-氧化物〕-1H-苯并咪唑a)2-氯甲基吡啶-N-氧化物將2-氯甲基吡啶鹽酸鹽(1.64克)水溶液用碳酸氫鈉堿化，用氯仿萃取(2×15ml)。先后用水和鹽水洗滌此氯仿，然后干燥和過濾。氮氣氛下攪拌此溶液，在至少20分鐘內(nèi)分批加入1.81克間氯過苯甲酸。室溫下攪拌18小時后，將此混合物倒入飽和碳酸氫鈉溶液中，用氯仿萃取，真空中濃縮合并的氯仿萃取物，得到了呈黃色油狀的標(biāo)題化合物，經(jīng)放置該物質(zhì)固化，計1.31克。核磁共振(CDCl2)δ8.3m(1H)7.7m(1H)7.3m(2H)4.86S(2H)。
b)2-〔2-吡啶基甲基硫代-N-氧化物)〕-1H-苯并咪唑按照實施例1中a)法，將a)步的產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為小標(biāo)題化合物，熔點148-151°。
c)2-〔2-吡啶基甲基亞磺酰基-N-氧化物〕-1H-苯并咪唑按照實施例1中b)法，將步驟b)的產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物，熔點183-184°(右旋)。
實施例14〔2-(2-二甲胺基苯基甲基亞磺?；?-1H-苯并咪唑-1-基〕甲基-2，2-二甲基丙酸酯25°下，將2-(1H-2-苯并咪唑基亞磺?；谆?-N，N-二甲基苯胺(1.5克， 5mM)和氯甲基特戊酸酯(1ml，6.9mM)的含有無水碳酸甲(1.4克，10.0mM)的無水二甲基甲酰胺(20ml)溶液，攪拌16小時。用50ml水中止此混合物反應(yīng)，用乙酸乙酯(3×100ml)萃取，用鹽水(2×25ml)洗滌有機相，硫酸鎂干燥，過濾，蒸發(fā)，得到黃色油狀物。用薄層色譜法提純，以二氯甲烷-乙酸乙酯(5∶1)作洗脫液。蒸發(fā)所需的洗脫液，得到黃色油狀物，經(jīng)放置固化。用戊烷研制此固體物質(zhì)，過濾，在真空中干燥，得到1.2克產(chǎn)物，熔點為70-71°。
用相似的方法制備了1.2-(2-二甲胺基苯基甲基亞磺?；?-1H-1-苯并咪唑羧酸乙酯半水合物，熔點75-77°。
2.2-〔1-甲基-(1H-2-苯并咪唑基亞磺酰基甲基)〕-N，N-二甲基苯胺，質(zhì)譜m/e 313。
實施例15N，N-二甲基-2-〔5-(4-甲基苯基磺酰基)-1H-2-苯并咪唑基亞磺酰基甲基〕苯胺a)5-(4-甲基苯基磺?；?-1H-苯并咪唑-2(3H)-硫酮將2.6克4-甲苯磺酰苯-1，2-二胺溶于50ml二甲基甲酰胺，60°和氮氣氛下用6ml二硫化碳處理18小時，將冷卻的溶液傾入冰水中，得到了黃色沉淀狀的小標(biāo)題化合物，熔點為200°。
b)N，N-二甲基-2-〔 5-(4-甲基苯基磺?；?-1H-2-苯并咪唑基硫代甲基〕苯胺按照實施例1中a)法，將a)步產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為小標(biāo)題化合物，熔點81°。
c)N，N-二甲基-2-〔5-(4-甲基苯基磺?；?-1H-2-苯并咪唑基亞磺酰基甲基〕苯胺按照實施例1中b)法，將b)步驟的產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物，熔點85°。
實施例16按照與實施例15類似的方法，制備了下列化合物a)i)2-(4，7-二甲氧基-1H-2-苯并咪唑基硫代甲基)-N，N-二甲基-苯胺，熔點142-144°。
i1)2-(4，7-二甲氧基-1H-2-苯并咪唑亞磺酰基甲基)-N，N-二甲基苯胺，熔點61°。
實施例172-(1H-2-苯并咪唑基亞磺?；谆?苯胺
a)N-(2-羥甲基苯基)-2，4，6-三乙基苯磺酰胺在冰浴中N2氣氛下，將2-(〔2，4，6-三甲基苯基)磺酰基〕胺)苯甲酸(5.0克)的無水四氫呋喃(80ml)溶液加以攪拌，用乙硼烷-四氫呋喃絡(luò)合物(17.31m 1M溶液)處理。室溫下將此反應(yīng)混合物攪拌3小時，冷卻到0°后再加入乙硼烷-四氫呋喃絡(luò)合物(17.3ml，1M溶液)，在室溫下連續(xù)攪拌過夜。將反應(yīng)混合物再次冷卻至0°，再加入乙硼烷-四氫呋喃絡(luò)合物(17.3ml，1M溶液)，連續(xù)在室溫下攪拌3小時。連續(xù)加入稀鹽酸，用水稀釋此混合物，用乙酸乙酯萃取，經(jīng)水洗滌后用硫酸鎂干燥。蒸發(fā)溶劑，得到了4.0克所需的產(chǎn)物，呈油狀。其結(jié)構(gòu)經(jīng)核磁共振和質(zhì)譜證實。
b)N-〔2-氯甲基苯基)-2，4，6-三甲基苯磺酰胺將a)步產(chǎn)物4.0克溶于80ml無水二氯乙烷中，室溫下邊攪拌邊用1.15ml亞磺酰氯處理，將此反應(yīng)混合物攪拌5小時之后，再加入0.1ml亞磺酰氯，繼續(xù)攪拌過夜。然后將此反應(yīng)混合物倒入水中，分離有機層，用二氯甲烷洗滌水層，合并有機溶液，用硫酸鎂干燥，蒸除溶劑得到了4.06克呈淡黃色油狀的小標(biāo)題化合物。
c)N-〔2-(1H-2-苯并咪唑基硫代甲基)苯基〕-2，4，6-三甲基苯磺酰胺將b)步驟產(chǎn)物4.06克和1.9克1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-硫酮，與無水碳酸鉀2.1克一起在70ml無水二甲基甲酰胺中攪拌3小時。將此反應(yīng)混合物倒入水中，過濾收集沉淀的產(chǎn)物，用水充分洗滌，干燥后得到4.39克所需的產(chǎn)物，呈淡黃色的粉末，熔點202-203°。
d)2-(1H-2-苯并咪唑基硫代甲基)苯胺在室溫下，邊攪拌邊用29ml甲磺酸處理步驟c)的產(chǎn)物3.87克和4.83ml苯甲醚。將此深紅色反應(yīng)混合物攪拌27小時，慢慢倒入過量碳酸氫鈉水溶液中，用乙酸乙酯萃取，然后用鹽水洗滌，干燥，蒸除溶劑，用二氯甲烷-乙酸乙酯(4∶1)作洗脫液從薄層色譜柱上將殘余物洗下，得到了1.43克所需的產(chǎn)物，是亮褐色固體，熔點270°(在139°熔化后重新固化)。
e)2-(1H-2-苯并咪唑基亞磺?；谆?苯胺按照與實施例1中b)法相同的方式，氧化d)步驟的產(chǎn)物，用乙醇重結(jié)晶后得到了呈蓬松無色固體狀的標(biāo)題化合物，熔點177°(右旋)。
實施例182-(5-氨基-1H-2-苯并咪唑基亞磺酰基甲基)-N，N-二甲基苯胺在1大氣壓下，于含有0.4克PtO2的150ml乙醇中，使2.2克N，N-二甲基-2-(5-硝基-1H-2-苯并咪唑基亞磺酰基甲基)苯胺加氫24小時。除去催化劑，在真空中蒸發(fā)溶劑。用色譜法(SiO2/1∶10的甲醇-乙酸乙酯)提純殘余物，得到了標(biāo)題化合物，熔點為156-157°(右旋)。
實施例192-(11H-2-苯并咪唑基亞磺?；谆?-N-環(huán)己基-N-甲基苯胺a)2-(N-環(huán)己基-N-甲基-氨基)苯甲醛攪拌下，于含有14.49克碳酸鉀的70ml二甲基甲酰胺中迴流加熱8.68克鄰氟代苯甲醛和11.9克N-甲基環(huán)己胺5.5小時。將冷卻后的反應(yīng)混合物倒入稀鹽酸中，用氯仿萃取。分出水層，用碳酸鉀堿化，用氯仿萃取，然后經(jīng)水洗滌，干燥和蒸發(fā)，得到了11.8克小標(biāo)題化合物。質(zhì)譜M+217，沸點174°。
b)2-(N-環(huán)己基-N-甲胺基)苯甲醇按照實施例5d)的方法還原步驟a)的產(chǎn)物，得到了小標(biāo)題化合物。質(zhì)譜M+219，沸點148°。
c)2-(1H-2-苯并咪唑基硫代甲基)-N-環(huán)己基-N-甲基-苯胺按照實施例5的方法，將b)步驟的產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為小標(biāo)題化合物，熔點165-166°。
d)2-(1H-2-苯并咪唑基亞磺?；谆?-N-環(huán)己基-N-甲基-苯胺按照實施例1中b)法，將c)步驟的產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物，熔點132-133°。
權(quán)利要求
1.生產(chǎn)(I)式化合物或者其藥學(xué)上可接受鹽的方法，所說(I)式化合物的結(jié)構(gòu)為
其中Rc是被1、2、3、4或者5個其它原子與SO基團分開的親核的氫、氧或者硫，R1、R2、R3和R4可以相同或者不同，各自是氫、鹵素、烷氧基、烷基、氟代烷基、烷?；S(O)n-、-NO2、-N(R)2、-NHCOR，或者-COOH或者其酯或者酰胺，除了上面給定的含義之外，R1、R2、R3和R4中相鄰的一對取代基也可以共同形成-(CH2)3-鏈，或者與它們所連接的碳原子共同形成六元不飽和的碳環(huán)或者氮雜環(huán)，x等于3、4或者5，n等于0、1或者2，X是氧、硫或者NR15，R15是氫、-COR、-COOR或者任意被-OCOR取代的烷基，R是氫、苯基或者任意被苯基取代的烷基，而苯基本身又任意被烷基所取代，條件是，i)Rc不是-CH2CH2-嗎啉代，ii)當(dāng)Rc是載于芳基上的氮親核試劑，或者雜芳基R12不是-COR(其中的R是未取代的芳基)基團時，iii)當(dāng)X是NR15時，Rc不包含不飽和的氮雜環(huán)，所說的氮雜環(huán)既不是被a)取代氨基或者未取代氨基所取代的，也不是被b)N-氧撐基團所取代的，以及iv)當(dāng)X是NR15時，Rc不包含經(jīng)烷基或者鹵任意取代的哌啶基所取代的烷基，其中包括a)選擇性氧化(VI)式的相應(yīng)化合物
其中R1、R2、R3、R4、X和Rc與上述定義相同，b)借助于使R15為氫的(I)式的相應(yīng)化合物，與R15Z反應(yīng)(其中R15是上述定義過的氫之外的基團，Z是優(yōu)良的離去基團)，生產(chǎn)X為NR15、而R15是上述定義過的氫之外基團的(I)式化合物，或者c)利用帶有一個-NO2基的(I)式相應(yīng)化合物選擇性還原的方法，生產(chǎn)帶有一個-NH2基的(I)式化合物，而且在必要或者需要時，將得到的(I)式化合物轉(zhuǎn)變成其藥學(xué)上可接受的鹽，或者相反。
2.按照權(quán)利要求
1所述的方法，其中所說的親核試劑與SO基團被二個或者三個原子所分開，其親核性比水強，而且是堿性的胺。
3.按照權(quán)利要求
1所述的方法，其中Rc是式-(CR16R17)y-(CR11R10)z-RX所表示的基團，式中y和z可以相同或者不同，各自為0、1或者2，R16、R17、R18和R19可以相同或者不同，各自是氫或者烷基，而RX是由(II)、(III)、(IV)或者(V)式所表示的環(huán)，
而且當(dāng)y+z不為0時，RX可以是-NR9R10，R5、R6、R7和R9選自權(quán)利要求
1中為R1、R2、R3和R4所規(guī)定的基團，R9和R10可以相同或者不同，各自為氧、烷基、苯基或者環(huán)烷基其中每一個都可以被苯基任意取代，而苯基本身又被烷基所任意取代，或者在R9和R10中，一個可以定義如上，另一個可以是-OR11或者-NR12R13，或者R9和R10和與之相連的氮原子一起，可以形成可能還含有0、1或者2個以外雜原子的、飽和的或者不飽和的四元至八元環(huán)，該環(huán)可以帶有一個或者多個取代基R10而且R11、R12和R13可以相同或者不同，各自代表氫、被鹵素或者被＝0任意取代的烷基、環(huán)烷基、烷?；?、苯基或者吡啶基，或者R9是上面定義過的除了不能與R10形成環(huán)之外的那些基團，而且R9和R10與連有氮原子和R3的環(huán)上的氮原子及碳原子共同形成四元至八元環(huán)，該環(huán)上還可以含有0、1或者2個另外雜原子，而且可以帶有一個或者多個取代基R1，A代表通過一個環(huán)碳原子連接到該分子其余部分上的五元或者六元氮雜環(huán)或者硫雜環(huán)，y是N或者C，當(dāng)y是N時，W是O-，當(dāng)y是C時，W是-OR或者-SR14，而且R14是氫、苯基、環(huán)烷基、烷?；蛘弑槐交我馊〈耐榛?。
4.按照權(quán)利要求
3所述的方法，其中當(dāng)R1至R2中任何基團以及R、X、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17R18或者R19代表或者含有含碳基團時，該基團含有10個或者小于10個碳原子。
5.按照權(quán)利要求
3或者4所述的方法，其中R9和R10各含有1或者2個碳原子。
6.按照權(quán)利要求
1至5中任何一項所述的方法，其中R1至R4為氫、甲氧基-羰基、苯基羰基、甲基、氯、甲氧基、CF1、NO2、對甲苯磺?；蛘?NH2，或者在R1至R4中相鄰的一對取代基共同形成一個-CH＝CH-CH＝CH-鏈。
7.按照權(quán)利要求
3至6中任何一項所述的方法，其中y為0，z為0或者1，R16、R17、R18和R19為H或者甲基，R5至R6為氫、甲基、氯、丙基、甲氧基或者丁基，而且X是NH、O、S、N-乙?；?、NCH2OCO-特丁基、NCOO-乙基或者N-甲基。
8.按照權(quán)利要求
1所述的方法，其中所說的(I)式化合物是N，N-二甲基-2-(1H-苯并咪唑-2-基亞磺酰基甲基)-苯胺或者其醫(yī)藥上可接受的鹽。
9.按照權(quán)利要求
1所述的方法，其中所說的(I)式化合物是2-(2-吡啶基甲基亞磺?；?苯并惡唑，2-(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基甲基亞磺酰基)苯并惡唑，2-(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基甲基亞磺?；?苯并噻唑，5-氯-2-(2-吡啶基甲基亞磺酰基)苯并惡唑，2-(2-吡啶基甲基亞磺?；?苯并惡唑-5-羧酸甲酯，2-(2-吡啶基甲基亞磺酰基)苯并噻唑，N，N-二甲基-2-(5，6-二甲基-1H-2-苯并咪唑基亞磺?；谆?苯胺，2-(1H-2-苯并咪唑基亞磺酰基甲基)-N，N，4-三甲基-苯胺，2-(1H-2-苯并咪唑基亞磺?；谆?-4-氯-N，N-二甲基-苯胺，2-(5-氯-1H-2-苯并咪唑基亞磺酰基甲基)-N，N-二甲基-苯胺，2-(5，6-二氯-1H-2-苯并咪唑基亞磺?；谆?-N，N-二甲基-苯胺，2-(2-二甲胺基苯基甲基亞磺?；?-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯，N，N-二甲基-2-(5-甲基-1H-2-苯并咪唑基亞磺?；谆?苯胺，2-〔2-(1-吡啶基)-苯基甲基亞磺?；?1H-苯并咪唑，2-(1H-2-苯并咪唑基亞磺?；谆?-N，N-二乙基-苯胺，2-〔2-(5-甲氧基-1H-苯并咪唑基)亞磺酰基甲基〕-N，N-二甲基-苯胺，2-(2-苯并噻唑基亞磺?；谆?-N，N-二甲基-苯胺，2-(5-三氟甲基-1H-2-苯并咪唑基亞磺?；谆?-N，N-二甲基-苯胺，N，N-二甲基-2-(5-硝基-1H-2-苯并咪唑基亞磺?；谆?-苯胺，〔2-(2-N，N-二甲胺基苯基甲基亞磺?；?-1H-5-苯并咪唑基〕苯基甲酮，2-(5，6-二甲氧基-1H-2-苯并咪唑基亞磺?；谆?-N，N-二甲基-苯胺，5-(1H-2-苯并咪唑基亞磺酰基甲基)-N，N，2-三甲基-4-嘧啶胺，N，N-二甲基-2-(4-三氟甲基-1H-2-苯并咪唑基亞磺?；谆?-苯胺，N-〔2-(1H-2-苯并咪唑基亞碘?；?乙基〕-N-甲基-苯胺，N，N-二甲基-2-(1H-2-萘并〔2，3-右旋〕咪唑基硫代甲基)-苯胺，2-〔2-(1H-苯并咪唑基)亞磺酰基〕苯胺，2-(1H-2-苯并咪唑基亞磺酰基甲基)-N，N-二甲基-6-丙基-苯胺，2-(1H-2-苯并咪唑基硫代甲基)-N-乙基-N-丙基-苯胺，2-(1H-2-苯并咪唑基亞磺?；谆?-N-乙基-N-丙基-苯胺，2-〔2-(4-嗎啉基)苯基甲基亞磺?；?1H-苯并咪唑，2-(1，2，3，4-四氫-1，6-二甲基喹啉-8-基甲基亞磺?；?-1H-苯并咪唑，2-(1H-2-苯并咪唑基亞磺?；谆?-N，N，3，4，5-五甲基-苯胺，2-(1H-2-苯并咪唑基亞磺?；谆?-4-甲氧基-N，N，3，5-四甲基-苯胺，2-(1H-2-苯并咪唑基亞磺?；谆?-N，N-二甲基-4-(1，1-二甲基乙基)-苯胺，2-〔1-(2-二甲胺基苯基)乙基亞磺?；?1H-苯并咪唑，2-(1H-苯并咪唑-2-基亞磺?；谆?-苯硫醇乙酸酯，2-〔(1-乙酰基-1H-苯并咪唑-2-基)亞磺?；谆潮搅虼家宜狨ィ?-(1H-2-苯并咪唑基亞磺?；?-N，N-二甲基-乙胺，3-(1H-2-苯并咪唑基亞磺?；谆?-N，N-二甲基-2-吡啶胺，2-(1H-2-苯并咪唑基亞磺?；谆?-苯酚，2-〔2-吡啶基甲基亞磺?；?N-氧化物)-1H-苯并咪唑，〔2-(2-二甲胺基苯基甲基亞磺?；?-1H-苯并咪唑-1-基〕甲基-2，2-二甲基丙酸酯，2-(2-二甲胺基苯基甲基亞磺酰基)-1H-1-苯并咪唑羧酸乙酯，2-〔1-甲基-(1H-2-苯并咪唑基亞磺酰基甲基)〕-N，N-二甲基苯胺，N，N-二甲基-2-〔5-(4-甲基苯基磺?；?-1H-2-苯并咪唑基亞磺?；谆?苯胺，2-(4，7-二甲氧基-1H-2-苯并咪唑基亞磺?；谆?-N，N-二甲基苯胺，2-(1H-2-苯并咪唑基亞磺?；谆?苯胺，2-(5-氨基-1H-2-苯并咪唑基亞磺?；谆?-N，N-二甲基苯胺，2-(1H-2-苯并咪唑基亞磺?；谆?-N-環(huán)己基-N-甲基苯胺，或者其醫(yī)藥上可接受的鹽。
10.使用權(quán)利要求
1所規(guī)定的、沒有限制性條件i)和ii)的(I)式化合物制備用于阻止或者抑制胃酸分泌作用的醫(yī)藥制劑。
專利摘要
描述了(I)式化合物及其醫(yī)藥上可接受的鹽。還描述了制備(I)式化合物的方法及其制劑的方法，以及作為例如醫(yī)治胃酸分泌作用藥劑的應(yīng)用
文檔編號C07D277/70GK85106252SQ85106252
公開日1986年6月10日 申請日期1985年7月2日
發(fā)明者考克斯, 英戈爾, 薩斯奇茲基 申請人:菲索斯公立有限公司導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan