專利名稱:制備改進的抗炎藥劑的方法
本發(fā)明是關(guān)于改進的,應(yīng)用非甾體抗炎劑(例如吡羅昔康),或其可作藥用的鹽(特別是吡羅昔康的乙醇胺鹽)與肌醇組合的或炎藥物配方與治療炎癥的方法。本處及本文中另處所用的未經(jīng)注冊的名稱來自美國藥名辭典,1961-1981,Griffiths等編著,u,Spharmacopeial Convention Inc.,Rockuille,Md.1984,其后該名稱已被確定和頒布為法定的美國采用名,和/或出現(xiàn)在默克東引第十版上。
胃腸刺激包括潰瘍在一定程度上是常與抗炎劑有關(guān)的副作用。在很多病例中,需要抗炎治療的病人,由于對這種副作用的敏感性而使他們不能享受用抗炎劑治療的好處。該非甾體抗炎劑與肌醇的組合使得所希望的抗炎治療成為可能,同時阻止或改善了上述的胃腸刺激或潰瘍。
肌醇是不具有旋光活性的內(nèi)消旋化合物,系統(tǒng)名為順-1,2,3,5-反-4,6-環(huán)己六醇,也稱內(nèi)消旋-肌醇或生物活素I(見默克索引第十版,摘要號(4861)。它很早就以微生物的生長因子著稱(例如見Fieser and Fieser,“有機化學(xué)”,Heath and Co.Boston,1944,654~5頁)。然而,絕對沒有關(guān)于使用肌醇減輕非甾體抗炎劑對胃的副作用或減輕潰瘍發(fā)生率的報道。
本發(fā)明是關(guān)于改進的抗炎藥的配方,它是由以下一組藥物中選出的具有抗炎劑量的化合物,與抑制胃刺激及抑制潰瘍劑量的肌醇所組成??寡姿幬镉邪⑺蛊チ郑宸?carprofen),雙氯芬酸,雙氟尼酸,艾托多萊克(etodolac),非諾洛芬,芬替酸,氟比洛芬,布洛芬消炎痛,伊索昔康,酮洛芬,甲氯滅酸,萘普生,尼氟滅酸,噁丙嗪,吡羅昔康,吡丙芬,舒林酸,舒洛芬,泰諾昔康(tenoxicam),托美汀及其可作藥用的鹽(特別是吡羅昔康的乙醇胺鹽)。
本發(fā)明還涉及改進了治療哺乳動物(包括人)炎癥的方法。它包括除了用如上所列抗炎劑量的抗炎劑治療外,還用胃抑制刺激和抑制潰瘍劑量的肌醇來進行治療。
如肌醇一樣,本發(fā)明的各種抗炎劑是已知的。例如,默克索引第十版,1983,含有關(guān)于吡羅昔康(7378號)的專論,醫(yī)師案頭參考書(the Physicians′ Desk Refereuce)(PDR)38版,1556~1557頁(1984)也包括有關(guān)的內(nèi)容。優(yōu)先選用的吡羅昔康的乙醇胺鹽專門在美國專利4,434,164中公開。默克索引第十版也含有關(guān)于阿斯匹林(863號),卡洛芬(1846號),雙氯芬酸鈉(3066號),雙氟尼酸(3127號),艾托多萊克(3822號),非諾洛芬(3913號),芬替酸(3928號),氟比洛芬(4101號),布洛芬(4797號),消炎痛(4852號),伊索昔康(5085號),酮洛芬(5142號),甲氯滅酸(5600號),其鈉鹽稱為甲氯滅酸鈉),萘普生(6269號),尼氟滅酸(6377號),噁丙嗪(6797號),吡丙芬(7380號)舒林酸(8863號),舒洛芬(8889號),泰諾昔康(8980號)及托美汀(9346號)等的專論。
本發(fā)明改進的配方在抑制由抗炎劑引起的胃刺激和潰瘍方面的臨床價值可通過適宜的動物試驗反映出。一個典型的試驗方案可在下述特定的實例中見到,該方案測定了受試化合物防止和減少這種誘發(fā)性胃損傷的能力。
本發(fā)明是容易實施的??寡讋┗蚱潲}對哺乳動物,特別是人,是按其通常的范圍給藥;例如吡羅昔康一般按0.1~1毫克/公斤/日的范圍,而消炎痛則一般按0.4~4毫克/公斤/日的范圍,以通常的給藥次數(shù)給藥(例如吡羅昔康通常是一日單次劑量,消炎痛是日均分劑量)。肌醇,如需要時可分別地以單次或分次日劑量給藥,通常是按0.06~40毫克/公斤/日的范圍給藥。
抗炎劑和肌醇以單次復(fù)合配方同時給藥則更好,也方便。這可能是一種適于非腸道給藥的形式,不過它最適于口服給藥的形式。在復(fù)方中,各個藥的比例將是它們單獨給時全日劑量之比,其量要適于單次或分均日劑量的規(guī)定。復(fù)合物將按單次或均次的日劑量給藥。如果抗炎劑在體內(nèi)的半衰期相當(dāng)長(如吡羅昔康),那么在這種情況下最好選用單次日劑量。
優(yōu)先使用的口服給藥途徑,成年病人的吡羅昔康平均用量(或相當(dāng)量的鹽),通常按5~50毫克/日,并與20~2000毫克/日的肌醇相結(jié)合。此肌醇量通常足以抑制胃腸刺激或潰瘍,否則在對該副作用敏感的病人中就會由吡羅昔康誘發(fā)胃腸刺激或潰瘍。
復(fù)合的化合物或是單獨使用或進一步與可藥用的載體或稀釋劑復(fù)合使用。為了口服使用,適宜的藥用載體包括惰性稀釋劑或填充劑。形成的劑型如片劑,粉劑,膠囊劑等。這些藥物配方,如需要的話,可含有附加的成分,如調(diào)味劑,粘合劑,賦形劑等,例如片劑中可以應(yīng)用各種賦形劑(如構(gòu)櫞酸鈉)、不同的崩解劑(如淀粉、藻酸及某些復(fù)雜的硅酸鹽)與粘合劑(如聚乙烯吡咯酮,蔗糖,明膠及阿拉伯膠)。另外,制備片劑中還經(jīng)常應(yīng)用潤滑劑如硬脂酸鎂,十二烷基硫酸鈉及滑石。相似類型的固體配方也可作為軟明膠膠囊和硬明膠膠囊的填料。因此,優(yōu)先選用的物質(zhì)包括乳糖及高分子量的聚乙二醇。
本發(fā)明由以下的實例詳細說明。然而,應(yīng)當(dāng)理解到,本發(fā)明并不限于這些實例具體的敘述。
實例1肌醇對吡羅昔康誘發(fā)大白鼠胃損傷的保護作用重140~160克的CD種(Spragae-Dawley)成年雄性“無特定病原體”。的大白鼠得自查禮士河(Charles River)繁殖實驗室(Kingston,N,Y.),約用一周時間使動物適應(yīng)環(huán)境,當(dāng)體重達200~250克時進行實驗。大白鼠禁食16小時,隨機分成含8~20只動物的組,使其平均體重符合標(biāo)準(zhǔn)。
動物中的胃潰瘍是由單次口服120毫克/公斤劑量吡羅昔康(乙醇胺鹽)的2毫升0.1%甲基纖維素水溶液(pH=6.8)誘發(fā)的。接受第二個藥物的動物,在大約同時分別地接受相同溶媒的第二種藥物。六個半小時之后,動物由頸脫位處死并尸檢。將胃手術(shù)摘除,沿大彎解剖并用冷水漂洗,將胃逐個地記錄其線狀和斑點損傷。損傷的總數(shù)用于評價的目的。從每組大白鼠得到的數(shù)據(jù),在計算總胃損傷的平均值+/-標(biāo)準(zhǔn)誤后進行分析,所得的數(shù)據(jù)也與僅接受吡羅昔康的對照組,用非成對數(shù)據(jù)的雙尾T-檢驗進行比較。肌醇對吡羅昔康誘發(fā)潰瘍的保護作用見表Ⅰ。這些數(shù)據(jù)表明肌醇對健康的禁食大白鼠能顯著地減低吡羅昔康誘發(fā)的胃損傷。
實例2膠囊-吡羅昔康(20毫克)和肌醇(1000毫克)以下成分按下列重量比組合吡羅昔康(磨細的) 20肌醇(磨細的) 1000碳酸鈣 250聚乙二醇,平均分子量,4000 430混合物充分混合以便得到均勻的粉劑。用1700毫克的混合物填空適宜大小的膠囊,以制備含20毫克吡羅昔康和1000毫克肌醇的軟明膠膠囊。
為制備硬明膠填充膠囊,調(diào)整惰性成分的用量,以便方便地填充標(biāo)準(zhǔn)大小的明膠膠囊,膠囊中含有各個所需量的有效成分。
實例3膠囊-吡羅昔康(10毫克)和肌醇(500毫克)以下成分按下列重量比組合吡羅昔康乙醇胺鹽 11.84(相當(dāng)于游離酸10)肌醇 500玉米淀粉 484.16硬脂酸鎂 4混合物充分混合以便得到均勻的粉劑,所形成的混合物填充到適宜大小的硬明膠膠囊(填充量1000毫克),以便得到含所需要藥效的各個有效成分的膠囊。
實例4膠囊-吡羅昔康(20毫克)和肌醇(150毫克)以下成分按下列重量比組合吡羅昔康(磨細的) 20肌醇 150聚乙二醇,平均分子量,4000 630混合物充分混合以便得到均勻的粉劑。所形成的混合物(800毫克填充量)填充到適宜大小的硬明膠膠囊中,以便得到所需藥效的膠囊。
實例5片劑-消炎痛(20毫克)和肌醇(20毫克)以下成分按下列重量比組合消炎痛(磨細的) 20肌醇(磨細的) 20乳糖 183羥丙基-甲基纖維素 3羥基乙酸淀粉鈉 15硬脂酸鎂 4混合物充分混合成均勻的粉劑。相當(dāng)于250毫克重的粉末的實例測體積,化成含所需藥效的各有效成分的片劑。
實例6片劑-吡羅昔康(10毫克)和肌醇(25毫克)以下成分按下列重量比組合
吡羅昔康乙醇胺鹽(磨細的) 11.84(相當(dāng)于游離酸10)肌醇 25乳糖 238.16羥丙基-甲基纖維素 4羥基乙酸淀粉鈉 16硬脂酸鎂 5混合物充分混合成均勻的粉劑。相當(dāng)于300毫克重粉末的實測體積,壓成含所需藥效的各有效成分的片劑。
實例7片劑-吡羅昔康(20毫克)和肌醇(50毫克)以下成分按下列重量比組合吡羅昔康 20肌醇 50乳糖 250羥丙基-甲基纖維素 4羥基乙酸淀粉鈉 16硬脂酸鎂 5混合物充分混合成均勻的粉劑。相當(dāng)于345毫克重粉末的實例體積,壓成含需各藥物藥效的片劑。
勘誤表
權(quán)利要求
1.其特征是制備改進的抗炎藥物配方的方法,該配方包括組合(a)一個抗炎劑量的吡羅昔康或其可作藥用的鹽;和(b)一個抑制胃刺激和抑制潰瘍劑量的肌醇。
2.根據(jù)權(quán)利要求
1的方法,吡羅昔康是用它的乙醇胺鹽的形式。
專利摘要
本文敘述了改進的,應(yīng)用非甾體抗炎劑(如吡羅昔康)或其可作藥用的鹽與肌醇組合的抗炎藥物配方和治療炎癥的方法。
文檔編號A61K31/54GK86100749SQ86100749
公開日1986年10月15日 申請日期1986年1月30日
發(fā)明者托馬斯·查爾斯·克勞福德, 斯坦利·利羅·基利, 戴維·利·拉森, 約瑟夫·喬治·隆巴迪諾, 詹姆斯·約翰·麥西喬科 申請人:美國輝瑞公司導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan