專利名稱：1-去硫雜2-硫雜頭孢菌酸新衍生物的制備方法
專利說明 本申請(qǐng)是關(guān)于1-去硫雜2-硫雜頭孢菌酸新衍生物的制備方法。
本申請(qǐng)的主題是制備具有通式(Ⅰ)的產(chǎn)物的方法
式中R代表一個(gè)
基，式中Ra代表有機(jī)基;或者R代表一個(gè)
基，式中Ri和Rj是相同的或不同的，它們代表氫原子或脂烴基芳烴基或雜環(huán)基;或Ri和Rj同與它們相連結(jié)的氮原子形成可能被取代了的環(huán)基;或者R代表Rb-NH-基，式中Rb代表可能被取代了的碳環(huán)或雜環(huán)芳基。
R1代表
a)-Z-R2基，式中R2可能是被取代了的或被一個(gè)雜原子所隔開的烷基，鏈烯基或炔基，Z代表一個(gè)可能被氧化了的硫原子一個(gè)硒原子，一個(gè)氧原子或-NH-;
b)一個(gè)-Za-R3基，式中R3代表一個(gè)可能被取代了的碳環(huán)或雜環(huán)芳基或一個(gè)可能被取代了的季銨基，而Za代表一個(gè)亞甲基，一個(gè)硫、硒或氧原子或-NH-，或者Za代表一個(gè)單鍵或者Za代表一個(gè)-CH2-S-基;
c)一個(gè)含有2至8個(gè)碳原子的烷基、鏈烯基或炔基，它們可能是被取代了的或被一個(gè)雜原子所斷開的;
d)一個(gè)鹵原子，一個(gè)腈基，可能被酯化了的或成鹽了的羧基，疊氮基，氰硫基或異氰硫基或
e)一個(gè)疊氮甲基，氨基或-或二取代甲氨基，氰硫基甲基，異氰硫基甲基，氨基甲酰氧甲基，半卡巴腙次甲基，可能被取代了的芳香亞聯(lián)氨基次甲基，硝基甲基，二或三鹵代甲基，-CH2-ONO2，-CH2-
P-(alk)3或
，alk代表含有1至4個(gè)碳原子的烷基;
R代表氫原子或甲氧基，COM代表-CO2A，式中A代表氫原子，等當(dāng)量的堿金屬、堿土金屬，如鎂，銨或有機(jī)氨基堿，或者A代表酯基，或者-CO2代表CO-2或者R1和CO2A同與它們相連結(jié)的碳原子形成基
或者COM代表一個(gè)可能被取代了的氨基甲?；?，而n2代表等于0，1或2的整數(shù)。本申請(qǐng)又涉及制備式(Ⅰ)產(chǎn)品的無機(jī)或有機(jī)酸鹽。
式(Ⅰ)產(chǎn)品能存在于外消旋的或旋光性的形式中。
1)在各種R基中，用本方法得到的第一類產(chǎn)品，本申請(qǐng)的主題，是由R代表一個(gè)如下的酰胺基的產(chǎn)品所組成
式中Ra代表一個(gè)有機(jī)基。
在各種Ra基中，可提及下列的基
a)Ar-(CH2)n-;
;Ar-CH2O-;Ar-OCH2-;Ar-S-CH2-;Ar-CH2-S-;
，
式中Ar代表可能被一取代或多取代了的苯基，或者代表含有從1到4個(gè)硫、氧或氮雜原子的具有5，6，或7鏈節(jié)的芳香雜環(huán)基。
n代表從0到4的整數(shù)。
R5可代表氨基，羥基，疊氮基，肼基，或游離羧基，或酯化了的或成鹽了的羧基，游離或成鹽了的磺基，磺胺基，鹵素，烷基肼基，苯基肼基或甲酸基。
在苯基或雜環(huán)基的取代基中可能提到鹵原子和烷基，C1-4烷氧基，烷硫基，烷基亞硫?；?，烷基磺?；?，C1-4氨基烷基，最好是氨基甲基，羥基，硝基，氨基，三氟甲基或氰基。
在芳香雜環(huán)基中可能提及噻唑基，呋喃基，噻吩基，吡咯基，吡啶基，吡嗪基，咪唑基和四唑吡唑基。
呋喃基，氨基噻唑基，氨基鹵代噻唑基，氨基硫雜二唑基和氨基嘧啶基較優(yōu)。
b)Ra也可以代表烷基，環(huán)烷基，烷氧基，鏈烯基或環(huán)烯基，這些基中的每一個(gè)都可能被一個(gè)或多個(gè)基所單取代或多取代，如烷硫基或氰基烷硫基，巰基，硝基，氰基或氨基。
c)Ra也可以代表下式的基
Rc可以有象Ar一樣的定義，在Rc的各種基中較優(yōu)的尤其可能提及2-氨基4-噻唑基;2-氨基5-硝基，5-氯，5-氟或5-溴噻唑基和5-氨基1，2，4-硫雜二唑基，4-噻唑基，2-噻吩基或2-呋喃基;Rd可以代表氫原子，?；?，芳基，雜芳基，芳烷基，雜芳烷基，烷基，環(huán)烷基，鏈烯基，環(huán)烯基或炔基可能被取代了的并可能被氧原子或可能被氧化了的硫原子隔斷了的，或者Rd可以代表被取代了的氨基甲?；?br> 在Rd基的取代基中可能提及烷基，鹵素，?；?，氰基，氨基甲酰基，硝基，氨基，羥基，巰基烷硫基，氧基，烷氧基和游離羧基或酯化了的或成鹽了的羧基。
在各種Ra基中可能提及氫，烷基可能成環(huán)的烯基，炔烯基芳基和單環(huán)或多環(huán)的雜芳基，各種取代基中尤其是-CH3，-CH2-CH3，-CHF2，-CH2-CF3，-CH2-O-CH3，-CH2-S-CH3，
，-CH2-SO2-CH3，-CH2CN，-CH2-CONH2，
，-CH2CO2H，
，-CH(CH3)CO2H，-C(CH3)2-CO2H，
，-CH2-CH＝CH2，
，-CH2-CH＝CH-CO2H，
，-CH2-C≡CH，phényle，
，-CH2-CO-CH3，-CH2-CH2-NH2，-CH2-CF2-CO2H.
在各種Ra基中甲基，氫，乙基，烯丙基，1-甲基-1羧基乙基，羧甲基或二氟甲基較優(yōu)。
d)Ra也可以代表基團(tuán)
Re可以代表與Ar一樣的取代基。未取代苯基或被一個(gè)或多個(gè)羥基取代了的苯基是較優(yōu)的取代基。
Rf可以代表可能被取代了的烷基或-N＝CH-Rg基，式中Rg可以代表芳基，象上面對(duì)Ra定義的一樣。對(duì)Rf來說，乙基，苯基或呋喃基較優(yōu)。
e)Ra也可以代表一個(gè)基
Rh可以具有Ar所表示的取代基;Rk可以是這樣的一個(gè)基
式中R1可以是氫原子或烷基磺?；蛘呖梢允?N＝CH-Rm，式中Rm具有與Ar一樣的取代基，特別呋喃基;Rk可以是可能被取代了的芳基，例如被羧基取代了的咪唑基;Rk也可以代表被取代了的氨基，例如?；０坊鏝-甲基苯酰胺基或呋喃基羰基或被可能被取代了的雜環(huán)所取代了的氨基，Rk也可以代表可能被取代了的和稠和了的芳基;Rk也可以代表可能被取代了的芳烷基。
在第一類產(chǎn)品中Ra為下列取代基的產(chǎn)品較優(yōu)
;HOOC-CH2-S-CH2-;
NC-CH＝CH-S-CH2-;HO2C-CH＝CH-S-CH2-;
在其它R基中，用本方法得到的第二類產(chǎn)品，本發(fā)明主題，以R代表下列取代基的產(chǎn)品較優(yōu)
式中Ri和Rj可以是相同的或不同的，是代表氫原子或具有1至8個(gè)碳原子的烷基，或Ri和Rj同與它們相連結(jié)的氮原子形成可能被取代了的環(huán)氨基。
較優(yōu)的基
代表一個(gè)下述的基
3)R也可以代表Rb-NH-基，式中Rb代表一個(gè)可能被取代了的碳環(huán)或雜環(huán)芳基。
這意味著這些較優(yōu)的R取代基中可能提及下述的基
或
單取代或多取代基
式中Rp代表具有1至4個(gè)碳原子的烷基，較優(yōu)為甲基，乙基，可能由一個(gè)雜原子所隔開了的異丙基，例如甲氧基甲基，可由一個(gè)或多個(gè)鹵原子所取代，如三氯乙氧基甲基或三氟乙氧基甲基;或烷氧基，例如乙氧基。Rp也可代表芳烷基例如苯甲基，或可被烷基如甲基取代了的苯乙基，可以代表烷氧基例如甲氧基，氰基或鹵代基如氟基。Rp也可以代表糠基或可能被取代了的苯甲氧基甲基。
Rq可以代表氫原子或一個(gè)有1到4個(gè)碳原子的烷基如甲基，或一個(gè)烷氧基羰基如甲氧基羰基，或特-丁氧基羰基。
在這一類R取代基中，較優(yōu)的是
在R1這一類基中，可能提及甲硫基，乙硫基，丙硫基，異丙硫基，丁硫基，異丁硫基，特丁硫基，仲丁硫基，戊硫基和己硫基這些取代基。Z-R2這一類取代較優(yōu)者為R2代表具有1至4個(gè)碳原子的烷基。
R1也可以代表烯硫基，例如乙烯硫基，烯丙硫基，1-丙烯硫基或丁烯硫基。有2至4個(gè)碳原子的鏈烯基較優(yōu)。最后R可以代表一個(gè)炔硫基如乙炔硫基或丙炔硫基。
在R1這一類基中可提及和取代基Z形成的基，Z代表硒或氧原子或NH，例如甲基硒基，甲氧基和甲基氨基。
在Z-R2基的可能的取代基中，可能提及硝基，氰基，游離的或酯化了的或成鹽了的羧基，可能被取代了的或被護(hù)氨基，可能?；说幕虮蛔o(hù)的羥基，疊氮基，游離的或成鹽了的磺基，鹵代基，可能被取代了的氨基甲?；?，可能被取代了的芳基，可能被取代了的季銨或可能被取代了的雜環(huán)基團(tuán)。
R2可以被雜原子所中斷，例如氧或硫原子，NH或硒原子。
在R3這一類的基中，可能提及苯基，二苯基，萘基，噻嗯基，呋喃基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，噻唑基，異噻唑基，噁唑基，異噁唑基，三唑基，噻二唑基，噁二唑基，四唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，噠嗪基，噻嗪基，噁嗪基，三嗪基，噻二嗪基，噁二嗪基，四嗪基，咪唑啉基，苯并咪唑基，苯并噻唑基和苯并噁唑基。
在不同的芳基中噻唑-2-基，1，3，4-噻二唑-5-基和1，2，4-噻二唑-5-基，咪唑-2-基，1，3，4-三唑-5-基，1，3，4-噻二唑-2-基，1，2，3-噻二唑-5-基，1H-四唑-5-基，吡啶-2-基，1，3，4-三嗪-2-基，1，3，5-三嗪-4-基，吡啶鎓，喹啉鎓，異喹啉鎓，2，3-環(huán)戊烯吡啶鎓和三甲基銨基為較優(yōu)。
R3基可以被一個(gè)或多個(gè)烷基所取代，例如甲基，乙基，丙基，異丙基和直鏈的支鏈的丁基。烷基本身可以被一個(gè)芳基(例如苯基或噻吩基)，一個(gè)芳氧基(例如低苯氧基)，烷氧基(例如甲氧基)，烷氧基羰基(例如乙氧基羰基)所取代，還可被鹵素(例如游離的或被護(hù)氯或溴羥基)所取代，被游離的，酯化了的或成鹽了的羧基，氨基烷基氨基或二烷基氨基或酰胺基所取代。
R3也可以被一個(gè)或多個(gè)鏈烯基(例如乙烯基，烯丙基或丁烯基)，炔基(例如乙炔基或炔丙基)，芳基(例如苯基或甲苯基)，鹵素(例如氯、溴、碘或氟)，氨基或硝基，含有1至4個(gè)碳原子的烷氧基(例如甲氧基)，烷硫基(例如甲硫基)或烴基，巰基，氨基，游離羧基，酯化了的或成鹽了的羧基或氨基甲酰基所取代。
R3也可以被兩個(gè)取代基所取代，共同形成一個(gè)環(huán)基(如環(huán)戊基或環(huán)己基)。
Za可以代表亞甲基，乙烯基或丙烯基，亞甲基較優(yōu)。
取代基R1也可以代表的烷基，鏈烯基或炔基這些取代基可以從上面提及的各基中選擇。特別乙基和異丙基這些取代基是可以被想到的。能夠用來中斷取代R1基的雜原子從可能被氧化了的硫或氧原子或NH中選擇為佳。
R1基較優(yōu)的另一類是由如下的被取代了的烯基所組成
-CH＝CH-K
K可以代表氫，可能被取代了的烷基或烯基，鹵素，氰基，CF3，
，-S-烷基，
，-S-芳基-SO2-烷基，-SO2-芳基，
，-S-雜環(huán)或-SO2-雜環(huán)基。
R1也可以代表被一個(gè)雜原子所隔開或被取代了的烷基，例如
，-CH2-SO2-CH3
尤其較優(yōu)的一類是含有季銨的R，特別是下列取代基
符號(hào)
代表環(huán)基。
如下的-CH2-季銨取代基可能提及
R1也可以代表非環(huán)狀的季銨基較優(yōu)。
R1各種取代基可以進(jìn)一步提及
在各種A取代基中可能提及等當(dāng)量的鈉，鉀，鋰，鈣，鎂，銨。在有機(jī)堿中可能提及甲胺，丙胺，三甲基胺，二乙基胺，三乙基胺，N，N-二甲基乙醇胺，三(羥基甲基)氨甲烷，乙醇胺，吡啶，皮考，二環(huán)己胺，嗎啉，苯甲基胺，普魯卡因，賴氨酸，精氨酸，組氨酸，N-甲基葡糖胺。
在A能代表的容易離介的酯基的其它基中可能提及甲氧基甲基，乙氧基甲基，異丙氧基甲基，α-甲氧基乙基，α-乙氧基乙基，甲硫基甲基，乙硫基甲基，異丙硫基甲基，特戊酰基氧甲基，醋酸基甲基，丙?；跫谆?，丁酰基氧甲基，異丁酰基氧甲基，戊酰基氧甲基，異戊?；跫谆囟』驶跫谆?，十六烷?；跫谆?，丙酰基氧乙基，異戊?；跻一?-乙?；跻一?，1-丙酰基氧乙基，1-丁?；跻一?，1-特丁基羰基氧乙基，1-乙?；醣?-十六烷酰氧乙基，1-丙?；醣?，1-甲氧基羰基氧乙基，甲氧基羰基氧甲基，1-乙?；醵』?，1-乙?；跫夯?，1-乙?；醺?，酞基，5，6-二甲氧基酞基，特丁基羰基甲基，烯丙基，2-氯烯丙基，甲氧基羰基甲基，苯甲基或特丁基。
在A能代表的容易離介的酯基的其它基中可能進(jìn)一步提及甲氧基乙氧基甲基，二甲氨基乙基，氰基甲基，特-丁氧羰基甲基，2，2-亞乙基二氧乙基，氰乙基，2，2-二甲氧基乙基，2-氯乙氧基甲基，2-羥基乙氧基乙基，2，3-環(huán)氧丙基，3-二甲基胺基，2-羥基丙基，2-羥基乙基，2-甲基胺乙氧基甲基，2-氨基乙氧基甲基，3-甲氧基-2，4-噻二唑-5-基，2-四氫吡喃基，2-甲氧基丙-2-乙基，1-羥基丙-2-基，異丙基，氨基甲酰基甲基，氯甲基，2-氯乙基，乙酰基甲基，2-甲硫基乙基或氰硫基甲基。
在A能代表的容易離介的酯基的其它基中可能更進(jìn)一步提及2-氯1-乙?；跻一?，2-溴1-乙?；跻一?，2-氟1-乙酰基氧乙基，2-甲氧基1-乙?；跻一?-甲基乙?；醣?，2-乙?；醣?2-基，1-甲氧基乙酰基乙基，1-乙?；驶跻一?-羥基乙酰基氧乙基，1-甲酰羰基氧乙基，1-(2-噻吩基)羰基氧乙基，1(2-呋喃基)-羰基氧乙基，1-(5-硝基2-呋喃基)羰基氧乙基，1-(2-吡咯基)-羰基氧乙基，1-(丙酰氧基羰基氧基)乙基，1-(丙氧基羰基氧基)乙基，1-(異丙氧基羰基氧基)乙基，1-(甲氧基乙氧基羰基氧基)乙基，1-(烯丙氧基羰基氧基)乙基，1-(2，3-環(huán)氧)-丙氧基羰基氧乙基，1-(2-呋喃基)-甲氧基羰基氧乙基，1-(2-氟)乙氧基羰基氧乙基，1-(甲氧基羰基氧基)丙基，(2-甲氧基羰基氧基)丙-2-基，(甲氧基羰基氧基)氯甲基，1-(甲氧基羰基氧基)2-氯乙基，1-(甲氧基羰基氧基)2-甲氧基乙基和1(甲氧基羰基氧基)1-烯丙基。A也可能代表的基
式(Ⅰ)的產(chǎn)品也可以表現(xiàn)為有機(jī)或無機(jī)酸鹽的形式。
在可以使氨基或式(Ⅰ)產(chǎn)品的基成鹽的酸中尤其可能提及醋酸，三氟醋酸，馬來酸，酒石酸，甲磺酸，苯磺酸，對(duì)-甲苯磺酸，三氟甲磺酸，甲酸，磷酸，硫酸，鹽酸，氫溴酸和氫碘酸。
在各種A取代基中尤其可能特別提及下式的酯基
式中B代表一個(gè)氫原子或可能被取代了的直鏈的或支鏈的含有1至5個(gè)碳原子的烷基，而D代表可能被取代了的直鏈的或支鏈的烷基或含有1至15個(gè)碳原子的烷氧基，尤其是含有1至5個(gè)碳原子。特別是那種酯基類，其中B代表一個(gè)氫原子或甲基或乙基，而D代表甲基乙基，甲氧基或乙氧基。
在各種A基中可能更進(jìn)一步提到
，式中Rx代表氫，烷基，尤其甲基或乙基或鹵素，尤其氯，各種取代基;Ry代表氫，鹵素或芳基，尤其苯基，可能被甲基，甲氧基或鹵素等各種取代基所取代，或者Ry代表可能被酰氧基，烷氧基羰基或鹵素取代了的各種烷基。
在各種A基中可能進(jìn)一步提到
基，式中Rx與上面所述定義一樣，而alK1和alK2可以是相同的或不同的，它們代表含有1至4個(gè)碳原子的烷基。
當(dāng)COM代表被取代了的氨基甲?；鶗r(shí)，-CONH-(CH2)na-芳基較優(yōu)，na代表0至4的數(shù)，例如-CONH-苯基，它可能是被游離羧基，酯化了的或成鹽了的羧基所取代。
本發(fā)明的主題主要是制備式(Ⅰ)產(chǎn)品的方法，式中R如上述定義，式中R1代表
a)-Z-R2基，式中Z和R2已如上述定義，
b)-Za-R3基，式中Za和R3已如上述定義，
c)有2至8個(gè)碳原子的烷基，鏈烯基或炔基它們可能被一個(gè)雜原子所取代或中斷，
d)鹵素，腈基，疊氮基，氰硫基或異氰硫基或
e)疊氮甲基，氨基一或二取代的甲基胺基，氰硫基甲基，異氰硫基甲基，氨基甲酰甲基。
R4如上定義，
COM代表-CO2A，式中A代表氫原子，等當(dāng)量堿金屬，堿土金屬，如鎂，銨或有機(jī)氨基堿，或A代表酯基團(tuán)，或者-CO2A代表CO
基團(tuán)，
n代表一個(gè)0，1或2的整數(shù)，同時(shí)也代表式(Ⅰ)產(chǎn)品的無機(jī)或有機(jī)酸鹽。
本申請(qǐng)的主題更主要的是制備對(duì)應(yīng)于式(Ⅰ′)的產(chǎn)品
順式異構(gòu)體
式中R’代表氫原子或可能被取代了的，最多含4個(gè)碳原子的烷基或鏈烯基，或者R’代表可能被取代了的苯基，R’1代表
a)Z’-R’2基，式中R’2代表含有至多4個(gè)碳的烷基或烯基，它可能被雜原子所隔斷并可能被鹵素，氨基，氰基，游離的或酯化或成鹽了的羧基，可能被芳基取代了的氨基甲?；?，可能被取代了的芳基，可能被取代了的季銨或可能被取代了的雜環(huán)所取代，而Z’代表硫原子或氧原子;
b)一個(gè)Z’a-R’3基，式中R’3代表一個(gè)苯基或可能被取代了的雜環(huán)芳基或可能被取代了的銨基，而Z’a代表亞甲基或-CH2-S-基或者硫，氧或硒原子或單鍵;
c)有2至4個(gè)碳原子的烷基或者鏈烯基，它們可能被氧原子或者可能氧化了的硫原子所隔斷，如果是被取代，則被芳基，可能酯化了的或成鹽了的羰基，氰基，氨基，?；螓u素所取代;
d)一個(gè)疊氮甲基，氨基甲基，氰硫基，氨基甲?；跫谆灏辈娲渭谆蚩赡鼙蝗〈说姆蓟鶃喡?lián)氨基次甲基;
n2代表0或1，A具有上面指明了的取代基。
在各種R’基中，甲基，羧基甲基和1-甲基-1-羧基乙基取代基較優(yōu)，此兩個(gè)基是可能被酯化了的或成鹽了的。
在各種R’1基中下面各種基較優(yōu)
-CH2CH3;
;CH＝CH2;-CH2-O-CH3;
-S-CH2-CO2H;
;
;
在如上述限定的式(Ⅰ’)的產(chǎn)物中，最佳產(chǎn)品是R’代表氫原子、甲基或烯丙基，而R’1代表從甲氧甲基、吡啶硫基、吡啶基、苯基、苯硫基或噻吩被吡啶鎓基，組成的基團(tuán)所有這些基都可能被甲基、環(huán)丙基、硝基、氯基或甲氧基所取代;苯硒基、甲硫基或乙硫基可能被羧基、乙氧基羰基或氨基所取代;乙基、異丙基、甲基四唑硫基、甲基或硫甲基噻唑二嗪硫基、甲基噁二唑硫基、三甲基銨甲基、可能被取代的吡啶鎓或二氫吡啶鎓，以及在式中R’1代表Z’a-R’3，其中Z’a代表硫原子，R’3代表含有5或者6節(jié)環(huán)又可能被取代的雜環(huán)芳基，或者Z’a代表亞甲基，R’3代表可能被取代的季銨基。
本發(fā)明的主題特別是關(guān)于制備具有如上述限定的式(Ⅰ’)的產(chǎn)物，式中R’代表氫原子或可能取代的有1-4個(gè)碳原子的烷基，R’1代表
a)Z’-R’2基，其中R’2代表有可能被雜原子中斷的又可能被氨基取代的1-4個(gè)碳原子的烷基，游離的被可能取代的芳基取代的可酯化的或成鹽的羧基，Z’代表硫原子或氧原子，
b)Z’a-R’3基，其中R’3和Z’a如上述限定，
c)具有2-4個(gè)碳原子的可能被氧原子所中斷的或被芳基取代的烷基或鏈烯基，
d)疊氮甲基，氨甲基或氨基甲酰基羥甲基，
n’2和A有上述指出的基團(tuán)。
本發(fā)明的主題特別是關(guān)于制備在下列例子中的以外消旋和旋光形式產(chǎn)品的方法，這些產(chǎn)品特別是
-7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基-乙酰氨基〕-3-(3-硝基-苯硫基)-8-氧代-4-硫雜-1-氮雜二環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸，順式異構(gòu)體;
-7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基-乙酰氨基〕-3-(4-硝基-苯基)-8-氧代-4-硫雜-1-氮雜二環(huán)〔4，2，0〕辛-2-烯-2-羧酸，順式異構(gòu)體;
-7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基-乙酰氨基〕-3-〔(1-甲基-(1H)-四唑-5-基)硫〕-8-氧代-4-硫雜-1-氮雜二環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸，順式異構(gòu)體;
-7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基-乙酰氨基〕-8-氧代-3〔(1-甲基-(1H)-四唑-5-基)硫甲基〕-4-硫雜-1-氮雜二環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸，順式異構(gòu)體;
-1-〔7-(2-氨基噻唑-4-基)-(甲氧基亞氨基)-乙酰氨基〕-2-羧基-8-氧代-4-硫雜-1-氮雜二環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-3-基〕甲基吡啶鎓，順式異構(gòu)體;
-1-〔7-〔(2-氨基噻唑-4-基)-(甲氧基亞氨基)-乙酰氨基〕-2-羧基-8-氧代-4-硫雜-1-氮雜二環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-3-基〕甲基-(6，7-二氫化)-5H-1-吡啶鎓，順式異構(gòu)體;
-6-(7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基-乙酰氨基〕-2-羧基-8-氧代-4-硫雜-1-氮雜二環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-3-基)甲基-噻吩并〔2，3-C〕-吡啶鎓，順式異構(gòu)體;
-(7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基-乙酰氨基〕-8-氧代-2-羧基-4-硫雜-1-氮雜二環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-3-基)甲基三甲基銨，順式異構(gòu)體;
-(7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基-乙酰氨基〕-8-氧代-4-硫雜-2-羧基-1-氮雜二環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-3-基〕甲基4-環(huán)丙基-吡啶鎓，順式異構(gòu)體;
6-〔7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基-乙酰氨基〕-8-氧代-4-硫雜-2-羧基-1-氮雜二環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-3-基〕甲基-7-甲基-噻吩并〔2，3-C〕吡啶鎓，順式異構(gòu)體;
-7-〔7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基-乙酰氨基〕-8-氧代-4-硫雜-2-羧基-1-氮雜二環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-3-基〕甲基噻吩并〔2，3-b〕吡啶鎓，順式異構(gòu)體;-〔7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(2-丙烯氧基)亞氨基-乙酰氨基〕-2-羧基-8-氧代-4-硫雜-1-氮雜二環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-3-基〕甲基吡啶鎓，順式異構(gòu)體;
-1-〔(7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基-乙酰氨基〕-2-羧基-8-氧代-4-硫雜-1-氮雜二環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-3-基)甲基-2-甲硫基〕吡啶鎓，順式異構(gòu)體;
本發(fā)明的主題，關(guān)于制備如上述限定的通式
(1)產(chǎn)物的方法，其特征在于式(Ⅱ)的產(chǎn)物
其中R1，R4，A或n2有上述的含義。為了獲得式(Ⅰ)的產(chǎn)物，式(Ⅱ)的產(chǎn)品或者式(Ⅳa)的酸或這種酸的官能衍生物處理
RaCO2H (Ⅳa)
在式(Ⅳa)中Ra代表有機(jī)基團(tuán);
或者用式(Ⅳb)的產(chǎn)物處理
(Ⅳb)
在式(Ⅳb)中Ri和Rj有如上指出的含義而Xb代表硫原子或氧原子，或者用式(Ⅳc)的產(chǎn)物處理
RbXc(Ⅳc)
在式(Ⅳc)中Rb代表可能被取代的碳環(huán)或雜環(huán)芳基而Xc代表鹵原子。在必要時(shí)，式(Ⅰ)的產(chǎn)品按任何次序進(jìn)行下列的一個(gè)或多個(gè)反應(yīng)
a)用水解、氫解或硫脲作用使一種或多種保護(hù)基全部或部分解離;
b)用一個(gè)或多個(gè)羧基的堿或磺基的堿進(jìn)行酯化作用或成鹽作用;
c)用一個(gè)或多個(gè)氨基的酸進(jìn)行成鹽作用;
d)為了獲得旋光產(chǎn)物，分離外消旋分子混合物;和/或
e)氧化異頭孢菌環(huán)2位上的硫原子。
Ra基可代表上述基團(tuán)中的一個(gè)基。當(dāng)Ra基含有官能團(tuán)，例如氨基，羥基、羧基或磺基時(shí)，這些基團(tuán)可被保護(hù)起來。
在實(shí)施本工藝的最佳方法中，式(Ⅱ)的產(chǎn)物用式(Ⅳa)產(chǎn)物的官能衍生物處理。這個(gè)官能衍生物，例如是囟化物，對(duì)稱酐或混合酐，酰胺或活性酯。
作為混合酐的例子，可以涉及例如用氯甲酸異丁基酯所形成的混合酐，和用新戊酰氯形成的混合酐，和用對(duì)甲苯磺酰氯形成的混合羧酸磺酸酐。作為活性酯的例子，可以涉及用2，4-二硝基苯酚形成的酯和由羥基苯并噻唑生成的酯。
作為鹵化物的例子，可以涉及氯化物或溴化物。也可以涉及酰基疊氮或酰胺。
可通過N，N’-二取代的碳化二亞胺，例如N，N’-二環(huán)己基碳化二亞胺的作用在原位生成酐。?；磻?yīng)最好在有機(jī)溶劑例如二氯甲烷中進(jìn)行。但是，也可應(yīng)用其他溶劑，例如四氫呋喃、氯仿、二甲基甲酰氨、丙酮或二甲基乙酰胺。
當(dāng)應(yīng)用?；u時(shí)，一般在反應(yīng)中釋放出氫鹵酸分子，反應(yīng)最好在堿存在下進(jìn)行，例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、鈉或鉀的碳酸鹽和酸式碳酸鹽、乙酸鈉、三乙胺、吡啶、嗎啉或N-甲基嗎啉。
反應(yīng)溫度通常低于或等于室溫。
在實(shí)施本工藝的最佳方法中，式(Ⅳb)的產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為反應(yīng)的衍生物，例如chloro-immoniumhalides，它是可用式(Ⅳb)的產(chǎn)物與鹵化試劑例如光氣，草酰氯或亞硫酰氯反應(yīng)來制備。同樣也可用硫酸二烷基酯，最好用硫酸二甲酯制備絡(luò)合物。
上述反應(yīng)的操作條件對(duì)專家是已知的。例如，在法國專利2，037，338中已有描述。
在實(shí)施本工藝的最佳方法中，在制備式(Ⅳc)的產(chǎn)物中應(yīng)用的囟化物是氯化物或氟化物。最好應(yīng)用吡啶鎓衍生物。抗衡離子最好是碘化物、甲苯磺酸鹽、溴化物或BF4離子。
式(Ⅳc)產(chǎn)物的制備和這些產(chǎn)物與式(Ⅱ)產(chǎn)物的反應(yīng)進(jìn)行的條件，例如在醫(yī)藥化學(xué)雜志(1982，Vo125，No4，457-469頁)中已描述的條件下進(jìn)行。
對(duì)于式(Ⅰ’)的產(chǎn)品，接著進(jìn)行的脫保護(hù)官能團(tuán)的反應(yīng)，酯化反應(yīng)，成鹽反應(yīng)，分解反應(yīng)和氧化反應(yīng)，在下述通常的條件下進(jìn)行。
本發(fā)明的主題特別是關(guān)于制備如上所述的式(Ⅰ’)產(chǎn)物的方法，其特征在于式(Ⅱ’)的產(chǎn)物
(Ⅱ’)
其中R’1、A和n’2有上述的含義。為了獲得式(Ⅴ’)的產(chǎn)物
(Ⅴ’)
式(Ⅱ’)的產(chǎn)物用式(Ⅳ’)的酸
(Ⅳ’)
或這種酸的官能團(tuán)衍生物處理，在式(Ⅳ’)中，R’P代表氫原子或保護(hù)氨基的基團(tuán)，R”P代表保護(hù)羥基的基團(tuán)或R”P代表R’。在必要時(shí)式(Ⅴ’)的產(chǎn)品按任何次序進(jìn)行下列反應(yīng)中一個(gè)或多個(gè)反應(yīng)
a)用水解、氫解或用硫脲作用使一種或多種保護(hù)基全部或部分解離;
b)用一個(gè)或多個(gè)羧基的堿進(jìn)行酯化作用或成鹽作用;
c)用一個(gè)或多個(gè)氨基的酸進(jìn)行成鹽作用;
d)為了獲得旋光產(chǎn)物，分離外消旋分子混合物;和/或
e)氧化異頭孢菌環(huán)2位上的硫原子。
除了上述基團(tuán)之外，A可代表的為除去的酯基例如可是用下列基團(tuán)生成的酯丁基、異丁基、叔丁基、戊基、己基、乙酰氧甲基、丙酰氧甲基、丁酰氧甲基、戊酰氧甲基、叔戊酰氧甲基，2-乙酰氧乙基、2-丙酰氧乙基或2-丁酰氧乙基。
也可涉及2-碘乙基、β，β，β-三氯乙基、乙烯基、烯丙基、乙炔基、丙炔基、芐基、4-甲氧基芐基、4-硝基芐基、苯乙基、三苯甲基、二苯基甲基、3，4-二甲氧基苯基和2-三甲基甲硅烷基乙基。
也可提到苯基、4-氯苯基、甲苯基和叔丁基苯基。
R’P可代表的保護(hù)基團(tuán)氨基，例如1-6個(gè)碳原子的烷基，最好是叔丁基或叔戊基。R’P也可代表脂肪族，芳香族或雜環(huán)酰基或甲氨?；?。
也可涉及低級(jí)烷酰，例如甲酰、乙酰、丙酰、丁酰、異丁酰、戊酰、異戊酰、草酰、琥珀酰和叔戊酰。R’P也可代表低級(jí)烷氧羰基或環(huán)烷氧羰基，例如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、1-環(huán)丙基乙氧羰基、異丙氧羰基、丁氧羰基、叔丁氧羰基、戊氧羰基或己氧羰基、苯甲酰、甲苯酰、萘甲酰、鄰苯二甲酰、甲磺酰、苯乙酰和苯丙酰，或芳烷氧羰基，例如芐氧羰基。
酰基可被取代，例如，被氯、溴、碘或氟原子取代?？商峒奥纫阴！⒍纫阴?、三氯乙酰、溴乙酰或三氟乙?；?br> R’P也可代表低級(jí)芳烷基，例如芐基、4-甲氧基芐基、苯基芐基、三苯甲基、3，4-二甲氧基芐基或二苯甲基。
R’P也可代表鹵代烷基，例如三氯乙基。
R’P也可代表氯苯甲酰、對(duì)硝基苯甲酰、對(duì)叔丁基苯甲酰、苯氧基乙酰、辛酰、正癸酰、丙烯或三氯乙氧基碳酰。
R’P也可代表甲基氨基甲酰、苯基氨基甲酰或萘基氨基甲酰，以及相應(yīng)的硫代氨基甲酰。
上面所列的R’P代表的基并不限于此，很明顯保護(hù)氨基的其他基團(tuán)，特別在肽化學(xué)中已知的基團(tuán)也可應(yīng)用。
R”P可代表的保護(hù)羥基的基團(tuán)可從下面選擇R”P可代表?；?，例如甲酰、乙酰、氯乙酰、溴乙酰、二氯乙酰、三氯乙酰、三氟乙酰、甲氧基乙酰、苯氧基乙酰、苯甲酰、苯甲酰甲?；?qū)ο趸郊柞！?br> 也可涉及乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、β，β，β-三氯乙氧羰基、芐氧羰基、叔丁氧羰基、1-環(huán)丙基乙氧羰基、四氫吡喃基、四氫硫代吡喃基、甲氧基四氫吡喃基、三苯甲基、芐基、4-甲氧基芐基、二苯甲基、三氯乙基、1-甲基-1-甲氧基乙基和鄰苯二甲酰基。
其他酰基也可涉及，例如丙酰、丁酰、異丁酰，一戊酰、異戊酰、草酰、琥珀酰和叔戊酰。
也可涉及苯乙酰、苯丙酰、甲磺酰、氯苯甲酰、對(duì)硝基苯甲酰、對(duì)叔丁基苯甲酰、辛酰、丙烯酰、甲基氨基甲酰、苯基氨基甲酰和萘基氨基甲酰基。
在實(shí)施本工藝的最佳方法中，式(Ⅱ’)的產(chǎn)物用式(Ⅳ’)產(chǎn)物的官能衍生物處理。這個(gè)衍生物可從上述衍生物中選擇。
根據(jù)R’P、R”P和A中的基，式(Ⅳ’)的產(chǎn)物可構(gòu)成或不可構(gòu)成式(Ⅰ’)的產(chǎn)物。
當(dāng)R’P代表氫原子，R”P不代表希望除去的保護(hù)羥基的基團(tuán)，例如1-甲氧基乙基，和A不代表希望除去的可容易離解的酯基中的一個(gè)酯基時(shí)，式(Ⅳ’)的產(chǎn)品構(gòu)成式(Ⅰ’)的產(chǎn)品。
在其他情況下，一種或多種水解或氫解劑或硫脲作用在式(Ⅳ’)產(chǎn)品上的目的是當(dāng)R’P代表保護(hù)氨基的基時(shí)，是為了除去R’P;當(dāng)R”P與R’不同時(shí)，是為了除去R”P;和/或當(dāng)A代表希望除去的可容易解離的酯基中的一個(gè)酯基時(shí)，是為了除去A。
當(dāng)然，在取代基R”P和A必須保持時(shí)仍然可能除去R’P而不觸及R”P和A。例如當(dāng)A代表希望保持的酯基如丙酰氧基甲基時(shí)，這個(gè)方法可應(yīng)用。
在所有情況下，所用試劑的性質(zhì)對(duì)專家是熟知的。上述反應(yīng)的例子在實(shí)驗(yàn)部分將進(jìn)一步給出。
在下文中所列出的并不完全包括所有除去的各種不同基團(tuán)的方法。
可通過水解來除去R’P基，水解是酸性水解或堿性水解，或用肼。
酸性水解最好用于除去可能被取代的烷氧基和環(huán)烷氧基羧基，例如叔戊氧羰基或叔丁氧羰基，可能被取代的芳烷氧羰基例如芐氧羰基和三苯甲基、二苯甲基、叔丁基或4-甲氧基芐基。
所用的酸最好能從鹽酸、苯磺酸、或?qū)妆交撬幔姿峄蛉宜嶂羞x擇。但是，也可用其他無機(jī)或有機(jī)酸。
堿性水解最好用于除去?；?，例如三氟乙酰基。
所用的堿最好是無機(jī)堿，例如氫氧化鈉或氫氧化鉀。也可用氧化鎂、氧化鋇或堿金屬的碳酸鹽或酸式碳酸鹽，例如鈉或鉀的碳酸鹽和酸式碳酸鹽，或其他堿。
乙酸鈉或乙酸鉀也可應(yīng)用。
用肼水解最好用于除去例如鄰苯二甲?；?。
R’P基也可用鋅-乙酸系統(tǒng)(對(duì)于三氯乙基)除去，二苯甲基和芐氧羰基最好用氫在催化劑存在下除去。
根據(jù)MASAKI在美國化學(xué)學(xué)會(huì)雜志上(90卷，4508頁，(1968))所描述的反應(yīng)類型氯乙酰基用在中性和酸性介質(zhì)中的硫脲作用而除去。
在文獻(xiàn)中已知的其他脫保護(hù)基的方法也可應(yīng)用。
在最好的基團(tuán)中，涉及甲酰、乙酰、乙氧基碳酰、甲磺酰、三氟乙酰、氯乙酰和三苯甲基。特別以三苯甲基和氯乙酰為最佳。
所用的酸最好是三氟乙酸。
在必要時(shí)，A和R”P基的除去在上述的關(guān)于除去R’P基相似的條件下進(jìn)行。
在其他方法中，酸性水解可用于除去可能被取代的烷基和芳烷基。
所應(yīng)用的酸最好由鹽酸、甲酸、三氟酸和對(duì)甲苯磺酸中選擇。
A或R”P所代表其他的基，在必要時(shí)，根據(jù)專家已知的方法除去。操作最好在普通條件下進(jìn)行，那就是說在室溫下或稍微加熱的條件下。
當(dāng)然，當(dāng)R’P和A或R”P是屬于不同類型的可除去的基團(tuán)時(shí)，在上述與式(Ⅳ’)產(chǎn)物的反應(yīng)中可考慮用幾種試劑。
產(chǎn)物的成鹽作用可根據(jù)通常的方法進(jìn)行。
例如可通過與酸反應(yīng)或與溶劑化物，例如乙醇溶劑化物，或這種酸的水合物，或無機(jī)堿例如氫氧化鈉或氫氧化鉀，或鈉或鉀的碳酸鹽或酸式碳酸鹽的水合物反應(yīng)達(dá)到成鹽作用。無機(jī)酸鹽，例如磷酸三鈉也可應(yīng)用。有機(jī)酸鹽也可應(yīng)用。
也可涉及有機(jī)酸鹽，例如直鏈的或支鏈的，飽和的或不飽和的，含有1-18個(gè)碳原子最好2-10個(gè)碳原子的脂肪族羧酸。這些脂肪基可被一個(gè)或多個(gè)雜原子，例如氧或硫原子隔開，或被芳基，例如苯基、噻嗯基或呋喃基取代，或被一個(gè)或多個(gè)羥基取代，或被一個(gè)或多個(gè)鹵原子例如氟、氯或溴，最好是氯取代，被一個(gè)或多個(gè)羧基或低級(jí)烷氧羰基，最好是甲氧羰基、乙氧羰基或丙氧羰基所取代，或被一個(gè)或多個(gè)芳氧基最好苯氧基所取代。
此外，可充分溶解的芳香酸，例如最好是被低級(jí)烷基取代的苯甲酸。
可涉及的有機(jī)酸如甲酸、乙酸、丙烯酸、丁酸、己二酸、異丁酸、正己酸、異己酸、氯丙酸、巴豆酸、苯乙酸、2-噻嗯基乙酸、3-噻吩基乙酸、4-乙基苯乙酸和戊二酸，己二酸、單乙酯、乙酸、庚酸、癸酸、油酸、硬脂酸、棕櫚酸、3-羥基丙酸、3-甲氧基丙酸、3-甲硫基丁酸、4-氯丁酸、4-苯基丁酸、3-苯氧基丁酸、4-乙基苯甲酸和1-丙基苯甲酸。
但是，鈉鹽中乙酸鈉、2-乙基己酸鈉、二乙基乙酸鈉較好。
成鹽作用也可有機(jī)堿的作用達(dá)到，有機(jī)堿例如是三乙胺、二乙胺、三甲胺、丙胺、N，N-二甲基乙醇胺、三羥甲基氨基甲烷、甲胺、乙醇胺、吡啶、甲基吡啶、二環(huán)己基胺、嗎啉和芐胺。
成鹽作用也可用精氨酸、賴氨酸、普魯卡因、組氨酸和N-甲基葡糖胺的作用得到。
成鹽作用最好在溶劑和溶劑混合物中進(jìn)行，例如水、乙醚、甲醇、乙醇和丙酮。
根據(jù)應(yīng)用的反應(yīng)條件，鹽以非結(jié)晶形式或結(jié)晶形式得到。
結(jié)晶的鹽最好通過游離酸與如上所述的一種脂肪族羧酸鹽最好用乙酸鈉反應(yīng)制備。
產(chǎn)品與無機(jī)或有機(jī)酸成鹽作用在通常的條件下進(jìn)行。
產(chǎn)品可能發(fā)生的酯化作用在標(biāo)準(zhǔn)條件下進(jìn)行。操作一般用式(Ⅰ’)的酸與式
Z-Rs
的衍生物反應(yīng)進(jìn)行，其中Z代表羥基或鹵原子，例如氯、溴、碘，而Rs代表被引入的上面不完全列出的酯基。在某些情況下，在除去保護(hù)胺的基團(tuán)以前，在胺被保護(hù)的產(chǎn)品上進(jìn)行酯化作用是有利的。
可能發(fā)生的通式(Ⅱ’)的化合物或通式(Ⅴ’)的化合物的分解可用旋光的有機(jī)羧酸或磺酸，例如酒石酸、二苯甲?；剖?、樟腦磺酸或谷氨酸的方法進(jìn)行，上述獲得的鹽的分解用無機(jī)堿例如碳酸氫鈉或用有機(jī)堿，例如叔胺如三乙胺的方法進(jìn)行。此外，旋光的堿也可應(yīng)用。
式(Ⅳ’)產(chǎn)品可能發(fā)生的氧化可用氧、過氧化物、氫過氧化物、過酸或過氧化氫進(jìn)行。反應(yīng)用光有利地強(qiáng)化。這些試劑可以與有機(jī)酸或無機(jī)酸混合。最好用間氯過苯甲酸，反應(yīng)條件對(duì)專家是已知的。上述條件已提出，例如在法國專利2，387，234中。
本申請(qǐng)的主題也是制備式(A)產(chǎn)物的方法，
(A)
其中RA或者代表游離氨基，或者代表用一價(jià)或二價(jià)保護(hù)基保護(hù)的氨基，或者RA代表R，R有如上指出的含義，而R1，R4，A和n2有如上指出的含義，其特征在于式(ⅡA)的產(chǎn)物，
(ⅡA)
其中RA和R4有如上指出的含義。為了獲得式(A)的產(chǎn)物，式(ⅡA)的產(chǎn)物用式(ⅢA)的產(chǎn)物處理，
(ⅢA)
其中Hal代表鹵原子，而R1和A有上述含義，在必要時(shí)，式(A)的產(chǎn)品按任何次序進(jìn)行下列反應(yīng)中一個(gè)或多個(gè)反應(yīng)
a)用水解、氫解或用硫脲作用使一種和多種保護(hù)基全部或部分解離;
b)用一個(gè)或多個(gè)羧基的堿進(jìn)行酯化作用或成鹽作用;
c)用一個(gè)或多個(gè)氨基的酸進(jìn)行成鹽作用;
d)為了獲得旋光產(chǎn)物，分離外消旋分子混合物;和/或
e)氧化異頭孢菌環(huán)2位上的硫原子。
在實(shí)施上述發(fā)明的最佳方法，RA可代表的氨基用保護(hù)基例如三苯甲基或鄰苯二甲酰亞胺保護(hù)起來。
Hal最好代表氯或溴原子，最好是氯原子，A代表烷基，最好是叔丁基。
式(ⅢA)的產(chǎn)物與式(ⅡA)的反應(yīng)最好在堿例如胺堿，最好是三乙胺或象碳酸鋰一類的堿存在下進(jìn)行。操作也可在二氮雜二環(huán)辛烷存在下進(jìn)行。
式(Ai)產(chǎn)物作為中間得到，
(Ai)
其可能離析也可能不離析。
最后步驟是脫水，脫水可用試劑進(jìn)行，例如三氟乙酸酐、三氯化磷、三溴化物或三碘化物、甲磺酰氯、二異丙基碳化二亞胺、硫酰氯、N，N-二甲基硫代氨基甲酰氯、磷酰氯和四碘化二磷。
操作最好在堿例如吡啶存在下進(jìn)行。
在得到中間體Ai之前，下式的前體化合物可能解離，
前體化合物一般原地轉(zhuǎn)化為式(Ai)的產(chǎn)物，其本身產(chǎn)生產(chǎn)品A。
本方法可根據(jù)比利時(shí)專利BB887，428的方法制備的式(ⅡA)的旋光產(chǎn)品作原料來進(jìn)行反應(yīng)。
本發(fā)明的主題特別是關(guān)于制備式(A’)產(chǎn)品的方法，
(A’)
其中A、R’1和n’2有如上指出的含義，而R’A代表游離氨基或由單價(jià)或二價(jià)基保護(hù)的氨基，或R’A代表基
其中R’P和R”P有如上指出的含義，其中特征在于式(ⅡA’)的產(chǎn)物
(Ⅱ’A)
為了獲得式(A’)的產(chǎn)品，式(ⅡA’)的產(chǎn)物用式(ⅢA’)的產(chǎn)物處理，
(ⅢA’)
其中Hal代表鹵原子，而R1’和A有上述的含義。在必要時(shí)，式(A’)的產(chǎn)物按任何次序進(jìn)行下列反應(yīng)中任何一個(gè)或幾個(gè)反應(yīng)
a)用水解、氫解或用硫脲作用使一種或多種保護(hù)基全部和部分解離;
b)用一個(gè)或多個(gè)羧基的堿進(jìn)行酯化作用或成鹽作用;
c)用一個(gè)或多個(gè)氨基的酸進(jìn)行成鹽作用;
d)為了獲得旋光產(chǎn)物分離外消旋分子混合物;和/或
e)氧化異頭孢菌環(huán)的2位上的硫原子。
本發(fā)明的主題也是關(guān)于制備式(Ⅲ’Ai)的產(chǎn)物的方法，
(Ⅲ’Ai)
其中Hal代表鹵原子，而R’u代表由碳原子連接R1基，R1和A有如上指出的含義，其特征在于式R’uCHO的產(chǎn)物，為了獲得式(Ⅲ’Ai)的產(chǎn)品，
(Ⅲ’Ai)
式R’uCHO的產(chǎn)物用式(Hal1)2CHCO2A的產(chǎn)物在強(qiáng)堿存在下處理，其中Hal代表鹵原子。為了獲得式(Ⅲ’Ai)的要求的產(chǎn)品，式(Ⅲ’Ai)的產(chǎn)品用鹵化物處理。
相當(dāng)于碳原子連接的R1基的R’u基是Za-R3基，其中Za代表-(CH2)a-，單鍵和-CH2-S-，R3有如上指出的含義，或是有2-8個(gè)碳原子，可能被取代的，或可能被雜原子隔開的烷基烯基、炔基。式R’uCHO產(chǎn)物與式(Hal1)2CHCO2A的產(chǎn)物反應(yīng)所用的強(qiáng)堿最好可是叔丁醇鉀。但是其他的堿也可應(yīng)用，例如二異丙基酰胺鋰，氫化鈉或者丁基鋰。操作最好在非極性溶劑如四氫呋喃中進(jìn)行。
最好是堿金屬鹵化物如溴化鋰的用式(Ⅲ’Ai)的產(chǎn)物處理。
本方法的改進(jìn)法也可應(yīng)用。其改進(jìn)是下述的產(chǎn)物，
與式R’uCHO的產(chǎn)品在氟化物，例如氟化三烷基銨或堿金屬氟化物存在下作用。得到下式的中間產(chǎn)物，再產(chǎn)生式(Ⅲ’Ai)的產(chǎn)品，
式(Ⅲ’Ai)的產(chǎn)品也可直接用在與式(ⅡA)的產(chǎn)品反應(yīng)時(shí)代替(ⅢA)產(chǎn)品。式(Ⅲ’Ai)的產(chǎn)品與式(ⅡA)的產(chǎn)品的作用最好在堿金屬碳酸鹽，最好是碳酸鋰存在下進(jìn)行。
因此，本發(fā)明的主題是關(guān)于制備式(A’)產(chǎn)品的如上所述方法的改進(jìn)，
(A’)
其中RA、n2、A和R’u有如上指出的含義，其中特征在于如上所述式(ⅡA)的產(chǎn)品，用如上所述式(Ⅲ’Ai)的產(chǎn)品處理。
接著進(jìn)行如上所述的操作(除去保護(hù)基、酯化作用、成鹽作用、分離外消旋混合物或氧化)當(dāng)然在如前所述條件下進(jìn)行。
本發(fā)明的主題也是關(guān)于制備式(Ⅲ”Ai)產(chǎn)品的方法，
(Ⅲ”Ai)
其中Hal代表鹵原子，而R”u代表由雜原子連接的R1基，R1和A有如上指出的含義，其特征在于式(Ⅲ”Ai)的產(chǎn)物
N2＝CH-CO-CO2A (Ⅲ”Ai)
為了獲得式(Ⅲ”Ai)要求的產(chǎn)品，式(Ⅲ”Ai)的產(chǎn)物用式R”uHal的產(chǎn)物處理。
在實(shí)施本發(fā)明的最好方法中，式(Ⅲ”Ai)產(chǎn)品與式R”uHal產(chǎn)品的作用在溶劑，例如二氯甲烷、四氯化碳和苯，最好是二氯甲烷中，在溫度0℃到室溫下進(jìn)行。
在式(Ⅲ”Ai)產(chǎn)物中，以R”u代表Z-R2基和Za-R3基，其中Za代表雜原子的那些產(chǎn)品為最佳。
應(yīng)當(dāng)注意式(ⅢA)、(Ⅲ’A)、(Ⅲ’Ai)、(Ⅲ”Ai)可以兩種不同的互變異構(gòu)體存在。例如，(ⅢA)也可以下面形式存在
E或Z
本發(fā)明的主題也是關(guān)于制備式(Ⅸ)產(chǎn)品的方法;
(Ⅸ)
其中RA、R4、A和n2有如上指出的含義，而Rh代表可能被取代的季銨鹽或S-R’h基，R’h代表可能被取代的碳環(huán)或雜環(huán)芳基，當(dāng)RA代表R基時(shí)式(Ⅸ)與式(Ⅰ)產(chǎn)品相應(yīng)，其特征在于為了獲得式(Ⅸ)的產(chǎn)品，式R’hSH產(chǎn)品用式(Ⅵ)產(chǎn)品處理，
(Ⅵ)
其中RA、R4、A和n2有上述的含義，而Hal2代表鹵原子?；蛘甙坊騺啺?，與式(Ⅶ)產(chǎn)品反應(yīng)
(Ⅶ)
在必要時(shí)，式(Ⅸ)的產(chǎn)品按任何次序進(jìn)行下列反應(yīng)中的一個(gè)或者幾個(gè)反應(yīng)
a)用水解、氫解或用硫脲作用使一種或多種保護(hù)基進(jìn)行解離;
b)用一個(gè)或多個(gè)羧基的堿或磺基的堿進(jìn)行酯化作用或成鹽作用;
c)用一個(gè)或多個(gè)氨基的酸進(jìn)行成鹽作用;
d)為了獲得旋光產(chǎn)物，分離外消旋分子混合物;
e)氧化異頭孢菌環(huán)2位上的硫原子;
f)當(dāng)RA代表保護(hù)的氨基時(shí)，解除胺官能團(tuán);
g)用式(Ⅳa)、(Ⅳb)或(Ⅳc)的產(chǎn)物按上述條件處理。
最好用分子式為R’hSH產(chǎn)物的鈉鹽進(jìn)行反應(yīng)。
使胺或亞胺與分子式為(Ⅶ)的產(chǎn)物反應(yīng)，相應(yīng)生成所期望的季銨。特別是，若要引入一個(gè)吡啶鎓基，就應(yīng)使用吡啶。最好是在酸酐(如三氟甲基-磺酸酐)存在時(shí)進(jìn)行反應(yīng)。
本發(fā)明的主題也是一種制備上述具有分子式(Ⅵ)產(chǎn)物的方法，其特征在于該產(chǎn)物具有分子式(ⅡB)
(ⅡB)
在式(ⅡB)中，RA和R4有上面指明的含義，將其用分子式為(ⅢB)的產(chǎn)物處理
(ⅢB)
在式(ⅢB)中，A有上面指明的含義，Hal3代表一個(gè)鹵素原子，GP代表一個(gè)羧基的保護(hù)基團(tuán)，以得到分子式為(Ⅷ)的產(chǎn)物
(Ⅷ)
把這個(gè)產(chǎn)物進(jìn)行脫保護(hù)反應(yīng)，以得到分子式(Ⅶ’)的產(chǎn)物
(Ⅶ’)
這個(gè)產(chǎn)物可首先經(jīng)受氧化劑的作用，或經(jīng)受一個(gè)鹵化反應(yīng)，以得到分子式為(Ⅵ)的產(chǎn)物
(Ⅵ)
該產(chǎn)物也可進(jìn)行氧化反應(yīng)。
GP保護(hù)基最好是三甲基硅。
Hal3最好代表一個(gè)氯原子。保護(hù)基最好在一種酸介質(zhì)中裂開，例如，在以前介紹的條件下，產(chǎn)物(ⅡB)和(ⅢB)的反應(yīng)完成之后，用稀鹽酸將其裂開。在通常的條件下，也可能進(jìn)行氧化反應(yīng)。鹵化劑最好是存在于二甲基胺吡啶中的甲基苯磺酰氯。
本發(fā)明也提供了一種制備分子式為(ⅠH)產(chǎn)物的方法
(ⅠH)
在式(ⅠH)中RA，R4，A和n2跟以前的定義相同，P1代表單或雙取代的碳原子或一個(gè)取代的氮原子，其特征在于產(chǎn)物的分子式為(Ⅶ)
(Ⅶ)
該產(chǎn)物用一種氧化劑處理羥基，以得到分子式為(Ⅹ)的產(chǎn)物
(Ⅹ)
該產(chǎn)物或者用一種合適的維悌希試劑處理，以得到以前介紹過的分子式為(ⅠH)的產(chǎn)物，其中P1代表一個(gè)單或雙取代的碳原子;或者用一種含游離胺的試劑處理，以得到分子式為(ⅠH)的產(chǎn)物，其中P1代表一個(gè)取代的氮原子。
處理羥基用的氧化劑最好是草酰氯，并在三乙基胺存在的情況下在二甲基磺酸氧化物中進(jìn)行操作。
含有一個(gè)游離胺的試劑最好是含有H2N-NH基(如聯(lián)氨或氨基脲)的基團(tuán)。
這些過程的應(yīng)用實(shí)例將在實(shí)驗(yàn)部分進(jìn)一步給出。
本發(fā)明也提供了一種制備通式為(Ⅺ)產(chǎn)物的方法
(Ⅺ)
在式(Ⅺ)中，RA和CO2A有以前指明的基團(tuán)，其特征在于產(chǎn)物的分子式為(Ⅻ)
(Ⅻ)
在其(Ⅻ)式中RA跟以前的定義相同，AⅫ代表一個(gè)氫原子式容易裂開的酯基，把分子式為(Ⅻ)的產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成一種含有一個(gè)羥基的反應(yīng)基團(tuán)，分子式為(ⅩⅢ)的衍生物
(ⅩⅢ)
在(ⅩⅢ)式中，RA，R4和AⅫ跟以前的定義相同，RⅩⅢ代表一種反應(yīng)基團(tuán)，其在矸存在的情況下用二硫化碳處理，以得到分子式為(Ⅺ)的產(chǎn)物。
在一種最好的操作方法中，一含有一個(gè)與羥基反應(yīng)的基團(tuán)的衍生物是甲基苯磺酰氯。
-在矸存在下使二硫化碳起作用的堿是雙三甲基硅胺鈉，鉀或鋰。
本發(fā)明特別提到的，以前介紹的一種方法，其特征在于分子式為(Ⅻ)的產(chǎn)物在開始時(shí)使用，其中RA代表一個(gè)氨基，特別地受到叔丁氧基羰基的保護(hù)的氨基。
本發(fā)明特別提到的，以前介紹過的一種方法，其特征在于進(jìn)行下面的一個(gè)或多個(gè)反應(yīng)，并以任何順序進(jìn)行都得到分子式為(Ⅻ)的產(chǎn)物
-脫掉以RA為代表的保護(hù)氨基的保護(hù)基，以得到相應(yīng)的，以RA代表游離胺的產(chǎn)物，按以前介紹的方法把其轉(zhuǎn)化成分子式為(ⅩⅢ)的產(chǎn)物，該產(chǎn)物中的RA代表R，R代表以前介紹的含義;
-用通常的方法把AⅫ基斷開;
-保護(hù)-CO2H基。
本發(fā)明也提到一種制備分子式為(Ⅰ)的產(chǎn)物的方法，該產(chǎn)物中R1代表一個(gè)通過一個(gè)硫原子連到環(huán)上的基，其特征在于分子式為(Ⅺ)的產(chǎn)物，用分子式為E-R”1的產(chǎn)物進(jìn)行處理，其中R”1有以前指定的R2和R3的含義，或者R”1代表一個(gè)氰基，E代表一個(gè)反應(yīng)基。
把一種分子式為H2N-CH2CO2AⅫ的化合物與一種分子式為OHC-CH＝CH-G的醛反應(yīng)，可以得到分子式為(Ⅻ)的初始產(chǎn)物。在分子式OHC-CH＝CH-G中的G是一個(gè)最多有八個(gè)碳原子的烷基，芳基或芳烷基。依次，跟分子式為
的酰鹵反應(yīng)就得到分子式為
其在二種鏈烷醇存在下進(jìn)行臭氧分介，就得到分子式如下的產(chǎn)物。
將其還原得到式Ⅻ的產(chǎn)物
上述方法要在實(shí)驗(yàn)部分進(jìn)一步說明。
具有通式(Ⅰ)的產(chǎn)物及其與在醫(yī)藥上使用的酸生成的鹽，對(duì)革蘭氏(陽性)細(xì)菌，如葡萄球菌，鏈球菌，特別是對(duì)禁食青霉素的葡萄球菌具有很好的抗菌性。具對(duì)革蘭氏(陰性)細(xì)菌也有效，特別是對(duì)腸形細(xì)菌，Klebs細(xì)菌，沙門氏菌和變形桿菌的效果特別顯著。
由于具有這些性質(zhì)，使得上述產(chǎn)物及其鹽類適于用做醫(yī)藥，治療易受病菌感染的疾病，特別是治療葡萄球菌引起的疾病，如治療葡萄球菌敗血病，面部或者皮膚的惡性葡萄球菌感染，化濃性皮炎，葡萄球菌引起的腐爛性或化膿性創(chuàng)傷、炭疽病，蜂窩織炎，丹毒，急性原發(fā)或繼發(fā)性流行性感冒，支氣管肺炎，化膿性肺炎等。
這些產(chǎn)物也可用做治療大腸桿菌和協(xié)合傳染的疾病的藥物，治療變形桿菌，Klebs桿菌和沙門桿菌感染及其他由革蘭氏(陰性)細(xì)菌引起的感染。
在按照本發(fā)明制得的藥物中，可以舉出具有分子式為(Ⅰ’)的產(chǎn)物的例子
的順式異構(gòu)體，式中R’代表一個(gè)氫原子或一個(gè)最多有四個(gè)碳原子的烷基或鏈烯基，或代表一個(gè)可能被取代的芳基;R’1或者代表a)、一個(gè)Z’-R’2基，其中R’2代表一個(gè)最多有四個(gè)碳原子的烷基或鏈烯基，這些碳原子可能被一個(gè)雜原子隔開，并且可能被一個(gè)鹵素，氨基，氰基，游離羧基，脂化或成鹽的羧基取代，被一個(gè)可能被芳基取代的氨基甲酰基取代，被一個(gè)可能被取代的芳基取代，被一個(gè)可能被取代的季銨取代，或者被一個(gè)可能被取代的雜環(huán)取代。Z’代表一個(gè)硫原子或氧原子;
R’1或者代表b)、一個(gè)Z’a-R’3基團(tuán)，式中R’3代表一個(gè)苯基，一個(gè)可能被取代的雜環(huán)芳基，或一個(gè)可能被取代的銨基。而Z’a代表一個(gè)亞甲基，-CH2-S-，或一個(gè)硫原子，氧原子，或硒原子或一個(gè)單鍵;
R’1或者代表c)、有2-4個(gè)碳原子的烷基或鏈烯基，這些烷基或鏈烯基可能被一個(gè)氧原子隔開，或被一個(gè)可能氧化的硫原子隔開，也許被一個(gè)芳基取代，可能被脂化或成鹽的羧基，氨基、氰基，?；蜇端厝〈?
R’1或者代表d)，一個(gè)疊氮基甲基，氨基甲基，氰硫基，氨基甲酰氧甲基，半一卡巴棕次甲基，芳基亞肼基次甲基，這些基也可能被取代。n’2代表數(shù)字0或1，A為上面指定的基團(tuán)。
在上述的藥品當(dāng)中，可以特別列出的那些產(chǎn)物，其中R’代表一個(gè)氫原子或一個(gè)甲基或烯丙基。R’1代表一個(gè)選自由以下基團(tuán)形成的基甲氧甲基，吡啶硫基，吡啶基，苯基，苯硫基或噻吩并吡啶鎓基，這些基也可能被甲基，環(huán)丙基，硝基，氯或甲氧基取代;苯基硒基，甲硫基，乙硫基可能被羧基，乙氧羰基或氨基取代;乙基，異丙基，甲基四唑硫基甲基-或硫甲基-噻二唑硫基，甲基-氧雜二唑硫基，三甲基胺甲基或可能被取代的吡啶鎓或二氫吡啶鎓基;以及這樣一些產(chǎn)物，其中R’1代表一個(gè)Z’a-R’3基，這里Z’a代表一個(gè)硫原子，R’3代表一個(gè)可能被取代的具有5個(gè)或6個(gè)鏈節(jié)的雜環(huán)芳基。
在按照本發(fā)明制得的藥物當(dāng)中，除在已舉出的例子外，可進(jìn)一步專門列出更多的產(chǎn)品
-7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基-乙酰氨基〕-3-(3-硝基-苯硫基)-8-氧代-4-硫雜-1-氮雜二環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯2-羧酸，順式異構(gòu)體;
-7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基-乙酰氨基〕-3-(4-硝基-苯基)-8-氧代-4-硫雜-1-氮雜二環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯2-羧酸，順式異構(gòu)體;
-7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基-乙酰氨基〕-3-〔(1-甲基-(1氫)-四唑-5-基)硫基〕8-氧代-4-硫雜-1-氮雜二環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯2-羧酸，順式異構(gòu)體;
-7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基-乙酰氨基〕-8-氧代-3-〔(1-甲基-(1氫)-4唑-5-基)硫甲基〕-4-硫雜-1-氮雜二環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯2-羧酸，順式異構(gòu)體;
-1-〔7-〔(2-氨基噻唑-4-基)-(甲氧基亞氨基)-乙酰氨基〕-2-羧基-8-氧代-4-硫雜-1-氮雜二環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-3-基〕甲基吡啶鎓，順式異構(gòu)體;
-1-〔7-〔(2-氨基噻唑-4-基)-(甲氧基亞氨基)-乙酰氨基〕-2-羧基-8-氧代-4-硫雜-1-氮雜二環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-3-基〕甲基-(6，7-二氫)-5氫-1-吡啶鎓，順式異構(gòu)體;
-7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基-乙酰氨基〕-3-〔(1-甲基-(1氫)-4唑-5-基)硫基〕-8-氧代-4-硫雜-1-氮雜二環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯2-羧酸，順式異構(gòu)體;
-7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基-乙酰氨基〕-8-氧代-3-〔(1-甲基-(1氫)-四唑-5-基)硫甲基〕4-硫雜-1-氮雜二環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯2羧酸，順式異構(gòu)體;
-1-〔7-(2-氨基噻唑-4-基)-(甲氧基亞氨基)-乙酰氨基〕-2-羧基-8-氧代-4-硫雜-1-氮雜二環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-3基〕甲基吡啶鎓，順式異構(gòu)體;
-1-〔7-〔(2-氨基噻唑-4-基)-(甲氧基亞氨基)-乙酰氨基〕-2-羧基-8-氧代-4-硫雜-1-氮雜二環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-3-基甲基-(6，7-二氫)-5氫-1-〕吡啶鎓，順式異構(gòu)體;
-6-〔7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基-乙酰氨基〕-2-羧基-8-氧代-4-硫雜-1-氮雜二環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-3-基)甲基-噻吩并〔2，3-C〕-吡啶鎓，順式異構(gòu)體;
-(7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基-乙酰氨基〕-8-氧代-2-硫雜-1-氮雜二環(huán)〔4.2.0〕辛-2烯-3-基)甲基三甲基銨，順式異構(gòu)體;
(7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基-乙酰氨基〕-8-氧代-4-硫雜-2-羧基-1-氮雜二環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-3-基)甲基4-環(huán)丙基-吡啶鎓，順式異構(gòu)體;
-6-〔7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基-乙酰氨基)-8-氧代-4-硫雜-2-羧基-1-氮雜二環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-3-基〕甲基-7-甲基-噻吩并〔2，3-C〕吡啶鎓，順式異構(gòu)體;
-7-〔7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基-乙酰氨基〕-8-氧代-4-硫雜-2-羧基-1-氮雜二環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-3-基〕甲基噻吩并-〔2，3-b〕吡啶鎓，順式異構(gòu)體;
-〔7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(2-丙烯氧)亞氨基-乙酰氨基〕-2-羧基-8-氧代-4-硫雜-1-氮雜二環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-3-基〕甲基吡啶鎓，順式異構(gòu)體;
-1-〔(7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基-乙酰氨基〕-2-羧基-8-氧代-4-硫雜-1-氮雜二環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-3-基)甲基-(2-甲基硫基)吡啶鎓，順式異構(gòu)體;
分子式為(Ⅰ)的這些產(chǎn)物及其與醫(yī)藥上使用的酸生成的鹽可用來制備藥物，這些藥物中至少含有一種這些產(chǎn)物或其鹽作為有效組分。
這些藥物可以口服，通過腸道，非腸道或肌肉給藥，也可局部使用，如局部用于皮膚或粘膜。
特別是，分子式為(Ⅰ)的產(chǎn)物可以口服用藥，(Ⅰ)式中A代表可裂開的脂，如丙酸甲脂。
它們可以是固體或液體，并且可存在于人類現(xiàn)已常用醫(yī)藥的各種劑型的藥品中，例如;不包糖衣的或包糖衣的片劑，膠囊，細(xì)粒，栓劑，可注射的制劑，軟膏，膏藥或藥膠;它們是按照常規(guī)方法制備的一種或幾種有效組分通?？梢院唾x形劑一起用于藥料中，如滑石粉，阿拉伯膠，乳糖，淀粉，硬脂酸鎂，可可黃油，含水的或不含水的賦形劑，動(dòng)物或植物脂肪，石蠟衍生物，葡萄糖，各種調(diào)劑，分散劑，乳化劑和防腐劑。
特別是，這些藥料可做成粉狀，當(dāng)需要的時(shí)候，把它溶解在合適的賦形劑中，例如溶于無菌的、無熱源的水中。
根據(jù)要治療的病患，不同的病人，用藥的方式及要用的藥品，給藥的劑量是不同的。例如，使用在實(shí)施例23，27，28，29，33，34或53中所介紹的產(chǎn)物，人用口服每天的用藥劑量可在0.250g～4g。如肌肉注射，每天三次的用藥劑量也可在0.500g～1g
分子式為(Ⅰ)的產(chǎn)物也可用做外科器械的消毒劑。
通式為(ⅢA)的產(chǎn)物，
(ⅢA)
在(ⅢA)式中，R1，A，和Hal有上面指定的含義。分子式為(Ⅲ’Ai)的產(chǎn)物
(Ⅲ’Ai)
在(Ⅲ’Ai)中R’u，Hal和A有上面指定的含義。分子式為
的產(chǎn)物，其中R4，R1，A和n2有上面指定的含義，而RiA代表一個(gè)氨基，游離的或被一價(jià)或兩價(jià)保護(hù)基保護(hù)的基。上面的產(chǎn)物以及在制備過程中得到的分子式為(Ⅺ)的產(chǎn)物都是新的化合物。
分子式為(Ⅳb)的產(chǎn)物可按照法國專利BF2，073，338介紹的方法制備。
分子式為(Ⅳc)的產(chǎn)物可按照藥物化學(xué)會(huì)志(J.ofMed、Chem)，1982，Vol，25，No4，P457介紹的方法制備。
分子式為(ⅡA)的產(chǎn)物可按照比利時(shí)專利894，795介紹的方法制備。
分子式為(Ⅲ’Ai)的產(chǎn)物可以按照有機(jī)化學(xué)會(huì)志(J.O.C)44(25)4741(1983)介紹的方法制備。
除了在例子中所列的產(chǎn)品外，并不限于此，下面的產(chǎn)物構(gòu)成的、可以得到的產(chǎn)物也在本申請(qǐng)的范圍之內(nèi)。這些產(chǎn)物相應(yīng)的分子式為
上式中，R，R1，A，和n2有下表中指明的含義。

實(shí)例1順(Syn)順(Cis)，外消旋，7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基-乙酰亞氨基〕-8-氧代-4-硫雜-3-甲氧基甲基-1-氮雜二環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸。
步驟A甲氧基乙醛
100ml甲氧基乙醛二甲醇，100ml水和3.2ml濃鹽酸在回流的情況下反應(yīng)，然后，進(jìn)行多級(jí)分餾，就可得到8.7g預(yù)期產(chǎn)物。
步驟B1，1-二甲基乙基2-氯-3-甲氧基甲基環(huán)氧乙烷羧酸酯。
把2.106g甲氧基乙醛，3.8ml二氯乙酸叔丁基酯和25ml四氫呋喃組成的混合物冷卻到-20℃。在15分鐘內(nèi)，加入29ml叔丁醇鉀的四氫呋喃溶液(濃度0.9M/l)，反應(yīng)1小時(shí)20分鐘。加入25ml乙醚和25ml水，用乙醚萃取，有機(jī)相用氯化鈉飽和水溶液洗滌，然后干燥在減壓下進(jìn)行濃縮和使其干燥。得到的殘余物用二氧化硅柱進(jìn)行色譜分離，用二氯甲烷洗脫，就可得到1.44g所需產(chǎn)物。
步驟C1，1-二甲基乙基7-〔2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基-亞氨基-乙酰氨基〕-8-氧代-2-羥基-3-甲氧基甲基-4-硫雜-1-氮雜二環(huán)-〔4.2.0〕-辛烷2-羧酸酯。
1.38g1，1-二甲基乙基2-氯-3-甲氧基甲基環(huán)氧乙烷羧酸酯，2.736g順(Syn)，順(Cis)，外消旋4-巰基甲基3-〔2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基〕-2-氧代1-氮雜環(huán)丁烷，(該化合物是按照比利時(shí)專利894，795中所介紹的方法制備的)，和12ml的二甲基甲酰胺混合。反應(yīng)10分鐘后，加入458mg碳酸鋰，攪拌2小時(shí)50分鐘。把反應(yīng)混合物倒入100ml水和60ml乙酸乙酯中。然后用乙酸乙酯萃取，用水洗滌有機(jī)相。在減壓下進(jìn)行干燥和濃縮使其干燥，殘余物用乙醚處理得到3.058克所需產(chǎn)物。
分析C38H41O7N5S2743.91
理論值C%61.35H%5.56N%9.41S%8.62
實(shí)驗(yàn)值61.15.78.98.4
步驟D1，1-二甲基乙基7-〔2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基-亞氨基乙酰氨基〕-8-氧代-3-甲氧基甲基-4-硫雜-1-氮雜二環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯2羧酸酯。
把4.44g四碘化二磷放入35ml吡啶中，使成懸浮液，攪拌5分鐘，然后，一次加入3.058g1，1-二甲基乙基7-〔2-〔(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基-乙酰氨基〕-8-氧代-2-羥基-3-甲氧基甲基-4-硫雜-1-氮雜二環(huán)〔4.2.0〕辛烷-2-羧酸酯，攪拌2小時(shí)40分鐘。蒸出吡啶，殘余物和50ml乙酸乙酯作用，過濾，然后向?yàn)V液中加入1N鹽酸50ml，進(jìn)行劇烈地?cái)嚢琛０延袡C(jī)相澄清，水洗干燥和在減壓下濃縮至干燥。該殘余物用二氯甲烷-乙酸乙酯混合物(85∶15)用二氧化硅進(jìn)行色譜分離。對(duì)有用的餾分濃縮到干燥，再用甲醇重結(jié)晶，就得到703mg所需產(chǎn)物。
分析C38H39O6N5S2725，89
理論值C%62.88H%5.41N%9.65S%8.83
實(shí)驗(yàn)值62.75.49.68.8
步驟E順(Syn)，順(Cis)，外消旋7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基〕-8-氧代-4-硫雜-3-甲氧基甲基-1-氮雜二環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯2-羧酸。
246mg的1，1-二甲基乙基7-〔2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基-8-氧代-3-甲氧基甲基-4-硫雜-1-氮雜二環(huán)〔4.2.0〕-辛-2-烯2-羧酸酯被溶解在1ml的三氟乙酸中，使其在室溫下接觸50分鐘。加入異丙醚12ml，過濾形成的沉淀物，得到176mg溶解在乙醇中的粗三氟乙酸酯。加入2滴吡啶，然后結(jié)晶一個(gè)小時(shí)，可得到88mg所需產(chǎn)物。
分析C15H17O6N5S2427.46
理論值C%42.15H%4.01N%16.38S%15.00
實(shí)驗(yàn)值42.24.016.215.0
實(shí)例2順(Syn)，順(Cis)，外消旋7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基-乙酰氨基〕-8氧代-4-硫雜-3-甲氧基甲基-1-氮雜二環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯2-羧酸4-氧化物。
步驟A1，1-二甲基乙基7-〔2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基〕-8-氧代-3-甲氧基甲基-4-硫雜-1-氮雜二環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯2羧酸酯4-氧化物。
660mg1，1-二甲基乙基7-〔2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基〕-8-氧代-3-甲氧基甲基-4-硫雜-1-氮雜二環(huán)〔4.2.0〕-辛-2-烯2-羧酸酯和257mg85%的間氯過苯甲酸溶解在9ml二氯甲烷中，攪拌1小時(shí)。加入水和2ml碳酸氫鈉的飽和溶液。用二氯甲烷萃取，在減壓下把有機(jī)相進(jìn)行干燥和濃縮使其干燥，殘余物用氧化硅柱色層分離，用二氯甲烷和乙酸乙酯(1∶1)的混合物洗脫，然后，得到515mg的所需產(chǎn)物-α異構(gòu)體。
步驟B順(Syn)，順(Cis)，外消旋的7-〔7-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基〕-8-氧代-4-硫雜-3-甲氧基甲基-1-氮雜二環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸4-氧化物。
根據(jù)實(shí)例1的步驟E操作，開始用上面得到的515mgα異構(gòu)體和2.1ml的三氟乙酸，就可得到168mg的所需產(chǎn)物。
分析C15H17O7N5S2443.46
理論值C%40.63H%3.86N%15.79S%14.46
實(shí)驗(yàn)值40.73.915.514.2
例3順(Syn)順(Cis)外消旋的7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基〕-8-氧代-3-〔(2-吡啶基)硫代〕-4-硫雜-1-氮雜二環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸的合成。
步驟A
1，1-二甲基乙基7-〔2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基〕-8-氧代-3-〔(2-吡啶基)硫代〕-4-硫雜-1-氮雜二環(huán)〔4.2.0〕辛-2-羥基2-羧酸酯的合成。
2-吡啶亞磺酰氯的制備〔根據(jù)D.N.HarpetColl，合成181(1979).〕
純度為98%的二硫代聯(lián)吡啶(2，2′)2.31g加入25ml四氯化碳和兩滴三乙胺，該混合物在攪拌下冷卻到0℃。30分鐘內(nèi)，在0℃加入含1.489g硫酰氯的三氯化碳溶液15ml，在0℃繼續(xù)攪拌30分鐘。把上述溶液傾析，在減壓下蒸發(fā)至干得到不穩(wěn)定的粗產(chǎn)品2.85g。15分鐘內(nèi)，把含1.60g2-吡啶硫酰氯的二氯甲烷溶液25ml，加入到50ml含1.70g1，1-二甲基乙基3-重氮丙酮酸酯的二氯甲烷溶液中，在惰性氣氛和室溫下，攪拌45分鐘，就得到了1.1-二甲基乙基3-氯代-3-(2-吡啶)-硫雜-丙酮酸酯溶液。向溶液中一次加入5.81g的4-巰基甲基-3-〔2(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基〕-2-氧代-1-雜氮環(huán)丁烷，緊接著加入1.5ml三乙胺。這個(gè)溶液在室溫下攪拌二小時(shí)，然后分離不溶物，濾液倒入350ml水和10ml2N鹽酸中。傾析之后，有機(jī)相用水洗滌，用活性炭處理和干燥，然后在減壓下蒸發(fā)至干。剩余物在二氧化硅柱上用二氯甲烷與乙酸乙酯混合物(75∶25)作洗脫液進(jìn)行色譜分離。得到預(yù)期的產(chǎn)品4.22g。
步驟B
1，1-二甲基乙基7-〔2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基〕-8-氧代-3-〔(2-吡啶基)硫代-4-硫雜-1-氮雜二環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯2-羧酸酯的合成。
把上面得到的產(chǎn)品395mg溶解在5ml吡啶中，加入556mg四碘化二亞磷，在惰性氣氛下攪拌二小時(shí)三十分鐘。加入5ml乙酸乙酯，過濾分離不溶物，濾液在減壓下蒸發(fā)至干，剩余物用25ml二氯甲烷處理，水洗滌后，干燥并在減壓下蒸發(fā)至干，剩余物用硅膠柱以二氯甲烷與乙酸乙酯混合物為洗脫液進(jìn)行色譜分離，得到預(yù)期的產(chǎn)品106.5g。該產(chǎn)品的熔點(diǎn)為160℃。
步驟C
順(Syn)順(Cis)，外消旋的7-〔2-(2氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基〕-8-氧代-3-〔(2-吡啶基)硫代〕-4-硫雜-1-氮雜二環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸的合成。
把在步驟B得到的產(chǎn)品237.3mg和66%的甲酸3ml一起加熱到到60℃，維持二小時(shí)三十分鐘。用3ml水稀釋后分離不溶物，而濾液在減壓下在60℃濃縮干燥。剩余物用6ml水處理，再次蒸發(fā)，并且用6ml乙腈-乙醇(1∶1)的混合物再次處理，每次蒸發(fā)都除去水分。得到的產(chǎn)品160mg用7ml無水乙醚和0.3ml乙腈的混合溶液處理，然后使其靜止一小時(shí)，分離這種混合物并用乙醚洗滌，得到預(yù)期的產(chǎn)品120mg，該產(chǎn)品的熔點(diǎn)約為230℃(分解)。
紅外光譜液體石蠟
不存在三苯甲基
存在乳丙酰胺 C＝O 1766Cm-1
C＝O 1663Cm-1
紫外光譜
一在乙醇中
最大335mm
最大299-300mm
一在乙醇-0.1N鹽酸中
拐點(diǎn)310mm
實(shí)例4順(Syn)，順(Cis)外消旋的7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基-乙酰氨基〕-8-氧代-3-〔(4-硝基苯基)硫代甲基〕-4-硫雜-1-氮雜二環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸的合成。
步驟A順(Syn)，順(Cis)外消旋的1，1-二甲基乙基-7-〔2-(2-三苯甲基氨基-噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基-乙酰氨基〕-2-羥基-3-〔(4-硝基苯)硫代甲基〕-8-氧代-4-硫雜-1-氮雜二環(huán)〔4.2.0〕辛烷-2-羧酸酯的合成。
如同例3中步驟A的操作那樣，按〔ChemBer.88，1995(1955).〕中描述的以4，4′-二硝基苯的二硫化物925mg2.75毫克分子氯氣，1.12g-重氮丙酮酸1，1-二甲基乙酯，1.23克順式外消旋3-〔2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基〕-2-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷和0.77ml三乙胺為初始反應(yīng)物，合成上述物質(zhì)，得到預(yù)期的產(chǎn)品1.07g。
步驟B順(Syn)，順(Cis)外消旋的1，1-二甲基乙基-7-〔2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基〕-3-〔(4-硝基苯)硫代甲基〕-8-氧代-4-硫雜-1-氮雜二環(huán)〔4.2.0〕辛2-烯-2-羧酸酯的合成
如同實(shí)例3中步驟B的操作那樣，從在步驟A中得到的產(chǎn)品922mg和1.21g四碘化二亞磷的吡啶溶液10ml開始，在色譜分離之后，得到預(yù)期的產(chǎn)品339mg。
步驟C順式外消旋的7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基-乙酰氨基〕-8-氧代-3-〔4-硝基苯)硫代甲基〕-4-硫雜-1-氮雜二環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸的合成。
在步驟B中得到的產(chǎn)品200mg在4ml66%的甲酸水溶液中攪拌三小時(shí)，然后冷卻，過濾并在減壓下蒸發(fā)。剩余物再溶解在10ml乙腈和5ml甲醇溶液中，這個(gè)溶液蒸發(fā)并加入5ml二氯甲烷和1ml甲醇，這種懸浮液攪拌一夜，然后分離，在真空下干燥，得到預(yù)期的產(chǎn)品103mg。
紫外光譜
一在乙醇中
拐點(diǎn)(infl.)233nm
＝434
拐點(diǎn)257nm
＝356 ε19600
最大294nm
＝353 ε19400
實(shí)例5
順(Syn)，順(Cis)外消旋的7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基〕-8-氧代-3-(1-甲基乙基)-4-硫雜-1-雜氮二環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸的合成。
步驟A1，1-二甲基乙基2-氯代-3-(1-甲基乙基)環(huán)氧乙烷羧酸酯的合成。
9.25g二氯乙酸叔丁酯和5ml異丁醛冷卻到-20℃，二十分鐘后，加入濃度為1M/l叔丁醇鉀四氫呋喃溶液50ml，在一小時(shí)二十五分鐘的時(shí)間內(nèi)，任介質(zhì)的溫度升高，然后加入50ml水和50乙醚，在乙醚萃取之后，用飽和的氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)溶液，干燥并且在減壓下蒸發(fā)至干，得到預(yù)期的產(chǎn)品10.7g。
步驟B1，1-二甲基乙基-3-溴-4-甲基-2-氧代戊酸酯的制備
把16.2g克無水溴化鋰加入到20.5ml的四氫呋喃中，溶解之后冷卻到27℃，再加入10.2g1，1-二甲基乙基-2-氯-3-(1-甲基乙基)環(huán)氧乙烷羧酸酯，并使其接觸三十分鐘。然后，反應(yīng)混合物倒入90ml半飽和的氯化鈉水溶液中，并用乙醚萃取。干燥有機(jī)相，并在減壓下濃縮至干，得到預(yù)期的產(chǎn)品8.9g。該產(chǎn)品含12%的氯酸鹽同系物。
步驟C1，1-二甲基乙基7-〔2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基〕-8-氧代-3-(1-甲基乙基)-4-硫雜-1-雜氮二環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸酯的制備。
把合成的順(Syn)順(Cis)外消旋的4-巰基甲基-3-〔2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰胺基〕-2-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷1.2g，15ml二氯甲烷和636ml 1.1-二甲基乙基-3-溴-4-甲基-2-氧代戊酸酯放在一起，攪拌成懸浮液。逐滴加入0.34ml三乙胺，三十分鐘后，加入1.25ml的吡啶，然后逐滴加入2.67ml的三溴化磷的二氯甲烷溶液(0.48ml的PBr3用10ml二氯甲烷稀釋)，使其接觸四十五分鐘，加入1N鹽酸18ml，用二氯甲烷萃取。干燥有機(jī)相并在減壓下濃縮至干，得到的剩余物在二氧化硅柱上色譜分離，用二氯甲烷和10%乙酸乙酯洗脫。在乙丙醚和乙醚混合物中重結(jié)晶回收374mg產(chǎn)品，預(yù)期產(chǎn)品的量為293mg。
步驟D順式外消旋的7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基〕-8-氧代-3-(1-甲基乙基)-4-硫雜-1-氮雜二環(huán)辛〔4.2.0〕-2-烯-2-羧酸的合成
把前一步驟中所得到的產(chǎn)品455mg和1.82ml三氟乙酸混合在一起，使其靜止二十分鐘。加入25ml的異丙醚，分離生成的沉淀物，然后攪拌溶解在含1ml飽和碳酸氫鈉溶液的2ml水中。不溶解的物質(zhì)過濾掉并加入2NHCl到濾液中，使PH＝4一小時(shí)后，過濾這種溶液，用水漂洗然后用乙醚漂洗，得到預(yù)期的產(chǎn)品73mg。
分析C16H19O5N5S2425.49
理論值C%45.17H%4.50N%16.46S%15.07
實(shí)驗(yàn)值44.64.416.114.2
紫外光譜
一在乙醇中
最大值 225nm
465 ε＝19800
最大值 296nm
396 ε＝16800
實(shí)例6，順(Syn)，順(Cis)外消旋，7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基〕-8-氧代-4-硫雜-3-(1-甲基乙基)-1-氮雜二環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸的4-氧化物。
步驟A1，1-二甲基乙基-7-〔2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基〕-8-氧代-4-硫雜-3-(1-甲基乙基)-1-氮雜二環(huán)〔4.2.0〕辛烷-2-烯-2-羧酸酯的氧化物。
操作同例2，用602mg的1，1-二甲基乙基-7-〔2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基〕-8-氧代-4-硫雜-3-(1-甲基乙基)-1-氮雜二環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸酯和235mg的間氯過苯甲酸作初始反應(yīng)物，獲得317mg的預(yù)期產(chǎn)物。
步驟B順(Syn)，順(Cis)，外消旋-7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基〕-8-氧代-4-硫雜-3-(1-甲基乙基)-1-氮雜二環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸的4-氧化物。
操作同例1中的第E步，用上一步獲得的產(chǎn)物307mg和1.3ml的三氟乙酸作初始反應(yīng)物，獲得148mg的預(yù)期產(chǎn)物。
分析C16H19O6N5S2441.49
理論值C%43.53H%4.34N%15.86S%14.52
實(shí)驗(yàn)值43.94.415.514.1
實(shí)例7順(Syn)，順(Cis)外消旋-7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基〕-8-氧代-4-硫雜-3-乙基-1-氮雜二環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸
步驟A1，1-二甲基乙基-2-氯-3-乙基環(huán)氧乙烷羧酸酯
將4ml叔丁基二氯乙酸酯和2ml以25ml四氫呋喃稀釋過的的丙醛混和，冷卻到-20℃，在這個(gè)溫度下，在十二分鐘內(nèi)，加入28ml的濃度為0.9M/l的叔丁醇鉀的四氫呋喃溶液，然后在1小時(shí)20分鐘期間內(nèi)，使溫度升到20℃，加入25ml的乙醚和25ml的水，然后攪拌，傾析，再用乙醚反萃取，用氯化鈉飽和水溶液洗滌有機(jī)相，然后干燥，濃縮至干，從而可獲得4.7g的預(yù)期產(chǎn)物。
步驟B1，1-二甲基乙基-7-〔2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基〕-8-氧代-3-乙基-2-羥基-4-硫雜-1-氮雜二環(huán)〔4.2.0〕-辛烷-2-羧酸酯。
1.157g的順(Syn)，順(Cis)外消旋1，1-二甲基乙基-2-氯代-3-乙基環(huán)氧乙烷羧酸酯和2.39g順(Syn)，順(Cis)外消旋的4-巰基甲基-3-〔2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基〕-2-氧代-1-氮雜丁烷，在10ml的二甲基甲酰胺中攪拌，加入414mg的碳酸鋰，并使其接觸2小時(shí)。把反應(yīng)混和物倒入100ml水中，然后用乙酸乙酯萃取，用水洗滌有機(jī)相，干燥，然后在減壓下濃縮至干。殘余物用異丙醚處理，數(shù)小時(shí)后過濾，分離出3.197g的預(yù)期產(chǎn)物。
分析C38H41O6N5S2727.91
理論值C%62.70H%5.68N%9.62S%8.81
實(shí)驗(yàn)值62.25.79.38.6
步驟C1，1-二甲基乙基-7-〔2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基〕-8-氧代-3-乙基-4-硫雜-1-氮雜二環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸酯。
操作同實(shí)例1，用560mg的四碘化二亞磷，4.5ml的吡啶及394mg的上面獲得的產(chǎn)物作初始反應(yīng)物，獲得125mg的預(yù)期產(chǎn)物。
分析C38H39O5N5S2-709.89
理論值C%64.29H%5.54N%9.86S%9.03
實(shí)際值63.95.69.78.8
步驟D順(Syn)，順(Cis)外消旋7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基〕-8-氧代-4-硫雜-3-乙基-1-氮雜二環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸。
操作同實(shí)例1中第E步，用第C步驟所獲得的產(chǎn)物489mg和1.95ml的三氟乙酸作初始反應(yīng)物，得到155mg的預(yù)期產(chǎn)物。
實(shí)例8順(Syn)，順(Cis)外消旋-7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基〕-3-乙基-8-氧代-4-硫雜-1-氮雜二環(huán)〔4.2.0〕-辛-2-烯-2-羧酸的4-氧化物。
步驟A1，1-二甲基乙基-7-〔2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基〕-3-乙基-8-氧代-4-硫雜-1-氮雜二環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸酯的4-氧化物。
應(yīng)用與實(shí)例2相同的方法，用517mg的1，1-二甲基乙基-7-〔2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基〕-8-氧代-3-乙基-4-硫雜-1-氮雜二環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸酯作為初始反應(yīng)物，獲得387mg的預(yù)期產(chǎn)物。
步驟B順(Syn)，順(Cis)外消旋-7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基〕-3-乙基-8-氧代-4-硫雜-1-氮雜二環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸4-氧化物。
操作同實(shí)例1中E步，用上面所得的產(chǎn)物366mg為初始反應(yīng)物，獲得86mg的預(yù)期產(chǎn)物。
分析C15H17O6N5S2427.46
理論值C%42.15H%4.01N%16.38S%15.00
實(shí)驗(yàn)值42.64.21614.1
紫外光譜在乙醇/鹽酸(0.1N)中
最大272nm，527 ε＝22500
實(shí)例9順(Syn)，順(Cis)外消旋7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基〕-8-氧代-3-(2-吡啶基)-4-硫雜-1-氮雜二環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸
步驟A1，1-二甲基乙基-2-氯-3-(2-吡啶基)環(huán)氧乙烷羧酸酯。
將4ml叔丁基二氯乙酸酯溶于15ml四氫呋喃的溶液和2.6ml的甲基吡啶醛混和。冷卻到-20℃至-25℃，維持此溫度超過15分鐘，加入28ml0.9M/L叔丁醇鉀的四氫呋喃溶液，此混和物加熱到室溫。1小時(shí)25分鐘后加入25ml水，并用四氫呋喃溶液萃取。有機(jī)相用氯化鈉飽和水溶液洗滌，然后干燥。使此含有預(yù)期產(chǎn)物的溶液保存-25℃，供下面合成時(shí)使用。
步驟B1，1-二甲基乙基-3-〔3-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基酰氨基〕-2-氧代-4-氮雜環(huán)丁烷基甲基硫代〕-3-(1，2-二氫-2-吡啶亞基-丙酮酸酯。
將2.39g的順(Syn)，順(Cis)外消旋4-甲基巰基-3-〔2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基〕-2-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷溶于22ml的二甲基甲酰胺中，加入上面獲得溶液12.8ml，再加入480ml的碳酸鋰，攪拌2小時(shí)。把溶劑蒸發(fā)掉，加入100ml的水，然后用乙酸乙酯萃取。用水洗滌有機(jī)相，干燥，減壓下濃縮至干。用乙醇處理殘余物，使其結(jié)晶2小時(shí)以上，分離得到預(yù)期產(chǎn)物2.357g。
分析C41H40O6N6S2776.94
理論值C%63.47H%5.07N%10.83S%8.26
實(shí)驗(yàn)值63.35.210.78.0
步驟C1，1-二甲基乙基-7-〔2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基-8-氧代-2-羥基-3-(2-吡啶基)-4-硫雜-1-氮雜二環(huán)〔4.2.0〕辛烷-2-羧酸酯。
取上面獲得的產(chǎn)物3.053g和1.3g的三亞乙基二胺溶于30ml的二氯甲烷中攪拌1小時(shí)30分鐘，然后加入1N的鹽酸28ml，并用二氯乙烷萃取，干燥有機(jī)相，并在減壓下濃縮至干，殘余物在二氧化硅柱上以二氯甲烷和乙酸乙酯混合物作為洗脫液進(jìn)行色譜分離，回收富集產(chǎn)物的餾分，除去溶劑，形成的晶體用乙醚處理，獲得1.885g的預(yù)期產(chǎn)物。
步驟D1，1-二甲基乙基-7-〔2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基〕-8-氧代-3-(2-吡啶基)-4-硫雜-1-氮雜二環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸酯。
操作同實(shí)例1中的第D步，用預(yù)先獲得的產(chǎn)物743mg作初始反應(yīng)物，并重結(jié)晶從乙酸乙酯中得到的粗產(chǎn)物，獲得284mg的預(yù)期產(chǎn)物。
分析C41H38O5N6S2758.92
理論值C%64.88H%5.05N%11.07S%8.45
實(shí)驗(yàn)值64.55.110.98.2
步驟E7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基〕-8-氧代-3-(2-吡啶基)-4-硫雜-1-氮雜二環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸。
操作同例1中步驟E，用前一步驟中所獲得的產(chǎn)物413mg和343mg的三氟乙酸酯作為初始反應(yīng)物，溶于1.5ml碳酸氫鈉的飽和水溶液中，過濾后用2N的鹽酸酸化使其PH＝4，然后蒸餾除去一部分水，并使溶液結(jié)晶1小時(shí)，過濾結(jié)晶體，用水漂洗，獲得131mg的預(yù)期產(chǎn)物。
分析C18H16O5N6S2460.49
理論值C%46.95H%3.5N%18.25S%13.93
實(shí)驗(yàn)值46.43.417.913.5
實(shí)例10順(Syn)，順(Cis)外消旋7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基〕-8-氧代-3-(2-吡啶基)-4-硫雜-1-氮雜二環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-羧酸酯的4-氧化物。
步驟A二甲基乙基-7-〔2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基〕-8-氧代-3吡啶基-4-硫雜-1-氮雜二環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸的4-氧化物。
操作同實(shí)例2，用例9得到的產(chǎn)物537mg作初始反應(yīng)物，得到了相應(yīng)的α異構(gòu)體的預(yù)期產(chǎn)物243mg。
步驟B順(Syn)，順(Cis)，外消旋7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基〕-8-氧代-3-(2-吡啶基)-4-硫雜-1-氮雜二環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-羧酸的4-氧化物。
操作同例1中E步驟，把得到的三氟乙酸酯溶于甲醇中，加入三乙胺中，使PH值為4，并使其在15分鐘內(nèi)結(jié)晶，得到92mg的預(yù)期產(chǎn)物。
分析C18H16O6N6S2476.49
理論值C%45.37H%3.38N%17.64S%13.46
實(shí)驗(yàn)值45.33.616.912.9
實(shí)例11順(Syn)，順(Cis)，外消旋7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基〕-3-苯基-8-氧代-4-硫雜-1-氮雜二環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸。
步驟A3-溴-3-苯丙酮酸
將12.31g的苯丙酮酸和50ml的乙酸混合在一起，1小時(shí)內(nèi)，把含有12.34g的溴的乙酸溶液4ml逐滴加入，加完之后，攪拌15分鐘，接著在減壓下濃縮至干。殘余物用40ml的二氯乙烷處理，減壓下濃縮至干，加入30ml的二氯乙烷，使其在20℃時(shí)結(jié)晶2小時(shí)，得到12.6克的預(yù)期產(chǎn)物，其熔點(diǎn)為110℃。
步驟B1，1-二甲基乙基-3-溴-3苯基丙酮酸酯。
12.05g的3-溴-3-苯丙酮酸溶于120ml乙酸乙酯中并冷卻到0℃至5.℃，20分鐘內(nèi)，加入14.9克的0-叔丁基異脲的10ml乙酸乙酯溶液，并在0℃到5℃攪拌1小時(shí)，再在20℃時(shí)攪拌3小時(shí)。過濾掉生成的尿素，乙酸乙酯溶液用碳酸氫鈉的飽和水溶液洗滌，然后再用水洗滌，干燥，并在減壓下濃縮至干之后，殘余物用醚研磨干燥后，用二氧化硅柱和二氯乙烷與乙酸乙酯混合溶劑(70∶30)進(jìn)行色譜分離，分離出3.14g預(yù)期產(chǎn)物。
分析C13H15Bro3299.172
理論值C%52.15H%5.05Br0%26.71
實(shí)驗(yàn)值53.45.423.6
紅外光譜，
CH3的存在
C＝O 1746 Cm-1
1723 Cm-1
叔丁基酯，1372 Cm-1
1155 Cm-1
步驟C1，1-二甲基乙基7-〔2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基〕-3-苯基-8-氧代-4-硫雜-1-氮雜二環(huán)-〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸酯。
向含有6.13g順(Syn)，順(Cis)，外消旋-4-巰基甲基-3-〔2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基〕-2-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷和120ml的二氯甲烷溶液中，加入3.94g的1，1-二甲基乙基-3-溴-3-苯丙酮酸酯和1.93ml的三乙胺。攪拌20分鐘后，于20℃時(shí)再攪拌20分鐘，然后加入7.5ml的純吡啶，再過15分鐘，加入含有2.98g三溴亞磷的20ml的二氯甲烷，再攪拌20分鐘。此反應(yīng)混合物倒入1升冰水中，用二氯甲烷萃取。水洗有機(jī)相，干燥，減壓下濃縮至干。剩余物用色譜分離法提純，用二氯甲烷和乙酸乙酯的混合液(85∶15)洗脫。分離出1.14g預(yù)期產(chǎn)物。
紫外光譜
在乙醇(+2ml二甲基亞砜溶解)
最大值310 nm203 ε＝15300
乙醇鹽酸(0.1N)中，
拐點(diǎn)284 nm246 ε＝18500
最大293 nm256 ε＝19200
拐點(diǎn)302 nm246 ε＝18500
拐點(diǎn)315 nm187 ε＝14000
步驟D順(Syn)，順(Cis)，外消旋7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基〕-3-苯基-8-氧代-3-4-硫雜-1-氮雜二環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸。
上一步得到的產(chǎn)物400mg與2ml三氟乙酸在20℃時(shí)攪拌20分鐘，然后，在10分鐘內(nèi)，將20ml的異丙基醚逐滴加入，再攪拌20分鐘，分離、干燥、得到297mg的三氟乙酸酯。所得之物用2ml乙醇及0.046ml吡啶處理后，再加入2ml的乙醇，攪拌30分鐘，獲得138mg的預(yù)期產(chǎn)物，其熔點(diǎn)約為220℃(分解)
紫外光譜
1)在乙醇中(+2ml的二甲基亞砜溶解)
最大308 nm276 ε＝14200
2)在乙醇鹽酸(0.1N)中
最大248 nm378 ε＝19500
拐點(diǎn)254 nm370
最大283 nm296 ε＝15300
拐點(diǎn)309 nm234 ε＝12000
實(shí)例12順(Syn)，順(Cis)，外消旋，7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基〕-3-苯基-8-氧代-4-硫雜-1-氮雜二環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸的4-氧化物。
步驟A1，1-二甲基乙基-7-〔2-(2-三苯甲氨噻唑唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基〕-3-苯基-8-氧代-4-硫雜-1-氮雜二環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸酯的4-氧化物。
600mg的1，1-二甲基乙基-7-〔2-(2-三苯甲氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基〕-8-氧代-3-苯基-4-硫雜-1-氮雜二環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2羧酸酯溶解于20ml二氯甲烷中，然后將193mg的85%的間位氯代過苯甲酸一次加入，攪拌40分鐘。加入0.5M的硫代硫酸鈉10ml，同時(shí)攪拌10分鐘，傾析出有機(jī)相，并用碳酸氫鈉的飽和水溶液洗滌，然后干燥，減壓濃縮至干，殘余物在二氧化硅色譜柱上進(jìn)行分離，用二氯甲烷和乙酸乙酯(60∶40)的混和溶劑洗脫，得到59mg的α-異構(gòu)體和364mg的β-異構(gòu)體，其熔點(diǎn)大約為200℃(此時(shí)分解)。
分析C42H39N5O6S2773.936
理論值C%65.18H%5.08N%9.05S%8.29
實(shí)驗(yàn)值64.65.28.68.1
紫外光譜
1)在乙醇中
拐點(diǎn)224 nm403 ε＝19200
最大299 nm322 ε＝15300
2)在乙醇/鹽酸(0.1N)中
拐點(diǎn)221 nm310
最大283 nm370 ε＝17600
拐點(diǎn)309 nm243 ε＝11500
步驟B順(Syn)，順(Cis)，外消旋，7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基〕-3-苯基-8-氧代-4-硫雜-1-氮雜二環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸的4-氧化物。
操作同例11的步驟D，用上一步獲得的產(chǎn)物325mg和1.7ml的三氟乙酸作初始反應(yīng)物，加入15ml的異丙醚，在15-20℃攪拌20分鐘，沉淀出176mg的預(yù)期粗產(chǎn)物，此產(chǎn)物用乙酸乙酯研磨，在二氧化硅柱上用二氯甲烷和甲醇的混合溶劑(92∶8)進(jìn)行色譜分離，有用的餾分濃縮至干，殘留物用乙酸乙酯處理，分離，獲得55mg的預(yù)期產(chǎn)物。
紫外光譜
1)在乙醇中
拐點(diǎn)224 nm403 ε＝19200
最大299 nm322 ε＝15300
2)在乙醇/鹽酸(0.1N)中
拐點(diǎn)221 nm310
最大283 nm370 ε＝17600
拐點(diǎn)309 nm243 ε＝11500
后加入4.64g的4-氯代苯甲醛。使其冷卻-20℃，加入30ml1N叔丁醇鉀的四氫呋喃溶液，升溫到20℃，20分鐘后，加入50ml的醚和40ml氯化鈉飽和水溶液，攪拌5分鐘，然后傾析。用氯化鈉飽和水溶液洗滌有機(jī)相，干燥，減壓濃縮至干。在其二氧化硅柱上將殘余物進(jìn)行色譜分離。用二氯甲烷洗脫獲得1.90g的預(yù)期產(chǎn)物。
分析C13H14Cl2O3
理論值C%54.00H%4.88Cl%24.52
實(shí)驗(yàn)值52.84.924.6
步驟B1，1-二甲基乙基-7-〔2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基〕-2-羥基-3-(4-氯代苯基)-8-氧代-4-硫雜-1-氮雜二環(huán)〔4.2.0〕辛烷-2-羧酸酯。
操作同實(shí)例13的B步，用上面獲得的產(chǎn)物4.86g作初始反應(yīng)物，經(jīng)二氧化硅柱色譜分離提純〔洗提液為二氯乙烷-乙酸乙酯(85∶15)〕后，獲得8.37g預(yù)期產(chǎn)物，結(jié)晶。熔點(diǎn)191℃。
步驟C順(Syn)，順(Cis)，外消旋1，1-二甲基乙基7-〔2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基〕-3-(4-氯代苯基)-8-氧代-4-硫雜-1-氮雜二環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯2-羧酸酯。
操作同例13的C步，取前獲得產(chǎn)物8.060g作初始反應(yīng)物，獲得3.680g預(yù)期產(chǎn)物，其熔點(diǎn)為183℃。
步驟D順(Syn)，順(Cis)，外消旋7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基〕-3-(4-氯代苯基)-8-氧代-4-硫雜-1-氮雜二環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯2-羧酸。
和實(shí)例11中的D步一樣，制備238mg的預(yù)期產(chǎn)物，其熔點(diǎn)高于260℃。
例13順(Syn)，順(Cis)，外消旋，7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基〕-3-(4-硝基苯基)-8-氧代-4-硫雜-1-氮雜二環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸。
步驟A1，1-二甲基乙基-2-氯-3-(4-硝基苯基)環(huán)氧乙烷羧酸酯。
5.55g的叔丁基二氯乙酸酯和4.99g的4-硝基苯基甲醛分別溶于30ml四氫呋喃的溶液，冷卻到-20℃，過20分鐘，逐滴加入30ml叔丁醇鉀的四氫呋喃溶液，同時(shí)保持溫度-20℃，攪拌這個(gè)反應(yīng)混合物，使溫度上升到20℃，然后倒入100ml的冰水中，再用乙醚萃取。有機(jī)相用氯化鈉的飽和水溶液洗滌，再用水洗，干燥，減壓下濃縮至干，剩余物在二氧化硅柱上用二氯乙烷作洗脫液進(jìn)行色譜分離，分離出6.44g的產(chǎn)物，其熔點(diǎn)60℃。
步驟B1，1-二甲基乙基-7-〔2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基〕-2-羥基-3-(4-硝基苯基)-8-氧代-4-硫雜-1-氮雜二環(huán)〔4.2.0〕辛烷-2-羧酸酯。
8-氧代-4-硫雜-1-氮雜二環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸。
在惰性氣氛下，將上一步得到的產(chǎn)物800mg在4ml的三氟乙酸中攪拌50分鐘，然后緩慢加入50ml的異丙醚。分離出形成的沉淀物，加入3.5ml三氟乙酸并攪拌3小時(shí)。再加入50ml的異丙醚，攪拌10分鐘。分離出三氟乙酸酯并用10ml的乙醇處理，攪拌10分鐘，加入0.2ml吡啶，繼續(xù)攪拌15分鐘，分離出產(chǎn)物，溶于15ml的碳酸氫鈉飽和水溶液中。加入2N鹽酸使PH值到2，在15分鐘后分離，用水洗得到200mg預(yù)期產(chǎn)物。其熔點(diǎn)高于260℃。
例14順(Syn)，順(Cis)，外消旋7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基-3-(4-硝基苯基)-8-氧代-4-硫雜-1-氮雜二環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸的4-氧化物。
步驟A1，1-二甲基乙基-7〔2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基-3-(4-硝基苯基)-8-氧代-4-硫雜-1-氮雜二環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸酯的4-氧化物。
在750mg85%的間位氯代過苯甲酸和57ml的二氯甲烷的混合溶液中加入1.9g的1，1-二甲基乙基-7-〔2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基〕-3-(4-氧基苯基)-8-氧代-4-硫雜-1-氮雜二環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸酯。攪拌2小時(shí)，用二氯甲烷稀釋后加入0.5M的連二亞硫酸鈉水溶液5ml，并攪拌5分鐘，然后傾析。用15ml的碳酸氫鈉飽和水溶液洗滌有機(jī)相，再用水洗，干燥，減壓濃縮至干。在二氧化硅柱上將殘余物進(jìn)行色譜分離，用二氯甲烷和乙酸乙酯(75-25)混合溶劑進(jìn)行洗脫。離析出的兩個(gè)異構(gòu)物分別在異丙基醚中的重結(jié)晶，獲得110mg的β-異構(gòu)體，其熔點(diǎn)180℃(糊狀熔融)和592mg的α-異構(gòu)體，其熔點(diǎn)210℃(同時(shí)
將上一步得到的產(chǎn)物4.32g溶解于130ml的二甲基甲酰胺中，加入7.24g的順(Syn)，順(Cis)，外消旋，4-巰基甲基-3-〔(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基〕-2-氧代-1-1-氮雜環(huán)丁烷，攪拌5分鐘，然后，把1.06g碳酸鋰一次加入。攪拌1小時(shí)，混和物倒入1.2升的冰水中，隨后用乙酸乙酯萃取，此萃取液用水洗滌，干燥。減壓下濃縮至干。殘余物在二氧化硅柱上用二氯甲烷和乙酸乙酯混合物作洗脫液(85∶15)
色譜分離，分離出7.4g產(chǎn)物，把此產(chǎn)物溶于30ml的丙醚和15ml的二氯甲烷的混合液里，同時(shí)回流，然后蒸出二氯甲烷，熱溶液中就結(jié)晶出預(yù)期產(chǎn)物。在20℃時(shí)恒溫1小時(shí)，分離。得到6.07g的預(yù)期產(chǎn)物的結(jié)晶，熔點(diǎn)265℃
步驟C1，1-二甲基乙基-7-〔(2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基-3-(4-硝基苯基)-8-氧代-4-硫雜-1-氮雜二環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸酯。
將上一步獲得的產(chǎn)物7.41g溶解于74ml的吡啶中，然后以10分鐘間隔把10.28g(克)四碘化二亞磷分成大致相等的兩分加入。隨后冷卻到20℃，攪拌50分鐘，反應(yīng)混合物倒入1升冰水中，緩慢地加入2N鹽酸260毫升，使PH值到4。再用乙酸乙酯萃取。水洗有機(jī)相，干燥，減壓濃縮至干。殘余物在二氧化硅柱上以二氯甲烷和乙酸乙酯混合物作洗脫劑(85∶15)進(jìn)行色譜分離，分離出的所需產(chǎn)物，在回流下用30ml的異丙醚和20ml的二氯甲烷的混合液處理，然后蒸出二氯甲烷，從熱溶液中得到結(jié)晶物。冷卻到室溫，在20℃下靜置1小時(shí)，分離出預(yù)期產(chǎn)物3.97g。其熔點(diǎn)為197℃。
步驟D順(Syn)，順(Cis)，外消旋7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基-3-(4-硝基苯基)-分解)。
步驟B順(Syn)，順(Cis)，外消旋-7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰亞氨基-3-(4-硝基苯基)-8-氧代-4-硫雜-1-氮雜二環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸。
在1ml的三氯乙酸中加入200mg的上面獲得的(α-異構(gòu)體)產(chǎn)物，攪拌2小時(shí)。然后緩慢加入20ml的異丙基醚，使三氟乙酸酯沉淀出來。20分鐘后，分離出三氟乙酸酯并用2ml的乙醇和8ml的甲醇溶解，分兩次加入0.04ml的吡啶。使其結(jié)晶1小時(shí)，便獲得82mg的預(yù)期產(chǎn)品。
分析C19H16N6O8S2520.503
理論值C%43.84H%3.10N%16.15S%12.32
實(shí)驗(yàn)值44.33.115.711.6
紫外光譜
1)在乙醇中
最大234nm369 ε＝19200
拐點(diǎn)308nm264
最大327nm283 ε＝14700
2)在乙醇/鹽酸(0.1N)中
最大270nm361 ε＝18800
拐點(diǎn)282nm352 ε＝18300
最大322nm279 ε＝14500
實(shí)例15順(Syn)，順(Cis)，外消旋7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基〕-3-(4-硝基苯基)-8-氧代-4-硫雜-1-氮雜二環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸。
步驟A1，1，-二甲基乙基-2-氯代-3-(4-氯代苯基)環(huán)氧乙烷羧酸酯。
在30ml的四氫呋喃中加5.55g的叔丁基二氯乙酸酯，同時(shí)攪拌。之
分析C19H16ClN5O5S2
理論值C%46.20H%3.27N%14.18S%7.18
實(shí)驗(yàn)值45.73.313.56.9
紅外光譜
C＝0 1760 cm-1(β-內(nèi)酰氨(lactame))
C＝0 1706 cm-1(酸)
C＝0 1650 cm-1(酰胺)
酰胺Ⅱ
雜環(huán) 1525-1540 cm-1
芳香族的1650 cm-1
1583 cm-1
1490 cm-1
實(shí)例16順(Syn)，順(Cis)，外消旋7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基〕-3-(4-氯代苯基)-8-氧代-4-硫雜-1-氮雜二環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸的4-氧化物。
步驟A1，1-二甲基乙基-7-〔2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基〕-3-(4-氯代苯基)-8-氧代-4-硫雜-1-氮雜二環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸酯的4-氧化物。
操作同例14中步驟A，用已經(jīng)獲得的1，1-二甲基乙基-7-〔2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基〕-3-(4-氯代苯基)-8-氧代-4-硫雜-1-氮雜二環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸酯。2.4g為初始反應(yīng)物。從異丙基醚中結(jié)晶出來后，跟著在醚中結(jié)晶，獲得173mg的β-異構(gòu)體，其熔點(diǎn)185-190℃和1.27g的α-異構(gòu)體，其熔點(diǎn)為185-190℃。
步驟B順(Syn)，順(Cis)，外消旋7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基〕-3-(4-氯代苯基)-8-氧代-4-硫雜-1-氮雜二環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸的4-氧化物。
操作同實(shí)例14中B步，用前面獲得的產(chǎn)物300mg作為初始反應(yīng)物，獲得119mg的預(yù)期產(chǎn)物。熔點(diǎn)約為260℃(此時(shí)分解)。
實(shí)例17順(Syn)，順(Cis)，外消旋7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基〕-8-氧代-3-(苯基硒基)-4-硫雜-1-氮雜二環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸。步驟A叔丁基草酰氯。
在800ml的醚中的加入84ml的草酰氯，冷卻至-60℃，半(個(gè))小時(shí)內(nèi)，加入94ml叔丁醇，80ml吡啶和200ml乙醚。使溫度升至0℃，同時(shí)攪拌1小時(shí)。過濾后，濃縮濾液至干，殘留物加以蒸餾，獲得93g的預(yù)期產(chǎn)物，其沸點(diǎn)在13mmHg時(shí)為45～46℃。
步驟B叔丁基重氮丙酮酸酯。
前面獲得的產(chǎn)物16g，在400ml乙醚中冷卻到0℃-5℃。加入350ml濃度為25.5g/l的重氮甲烷的氯代甲烷溶液，連續(xù)攪拌30分鐘，隨后減壓濃縮至干。殘余物用少量的正戊烷處理，分離后，獲得11g的預(yù)期產(chǎn)物，其熔點(diǎn)為100℃。
步驟C叔丁基-7-〔2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基〕-8-氧代-4-硫雜-2-羥基-3-苯基硒基-1-氮雜二環(huán)〔4.2.0〕辛烷-2-羧酸酯。
4ml的二氯甲烷加入557mg的4-巰基甲基-3-〔2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基〕2-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷形成懸浮液，然后把前一步制備好的丙酮酸苯基硒酯化溶液一次加入，接著加入0.2ml的三乙胺。于室溫惰性氣氛下攪拌1小時(shí)后，反應(yīng)混合物倒入20ml的冰水混和物中。用二氯甲烷萃取。水洗有機(jī)相、干燥、減壓濃縮至干。獲得950mg的預(yù)期粗產(chǎn)物。獲得的殘余物在二氧化硅柱上用二氯甲烷和乙酸乙酯混合物作洗脫液(70∶30)進(jìn)行色譜分離得到280mg預(yù)期產(chǎn)物，其熔點(diǎn)約為230℃。(分解)。
制備叔丁基-3-氯-3-苯基硒基丙酮酸酯。
在2ml的二氯甲烷中溶解170mg的叔丁基重氮丙酮酸酯，然后再加入191mg的苯基硒基氯，此混合物在室溫下攪拌至無氣體產(chǎn)生為止。
步驟D叔丁基7-〔2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基〕-8-氧代-4-硫雜-3-(苯基硒基)-1-氮雜二環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸酯。取上面獲得的粗產(chǎn)物4g和40ml吡啶一起混和攪拌。10分鐘之內(nèi)，將5.24g的四碘化二亞磷分兩次加入上述混和液中。使混和液在室溫下攪拌1小時(shí)，混合物倒入500ml的水，200ml的乙酸和200ml1N鹽酸中。攪拌15分鐘后，傾析，水相用乙酸乙酯反萃取，合并入有機(jī)相用水洗滌、干燥，減壓下濃縮至干，殘余物在有二氯甲烷和乙酸乙酯(9∶1)混合物作洗脫液二氧化硅柱上進(jìn)行色譜分離，獲得產(chǎn)物370mg。該產(chǎn)物再用異丙醚處理，獲得300mg的預(yù)期產(chǎn)物其熔點(diǎn)約為150℃(糊狀)。
步驟E順(Syn)，順(Cis)，外消旋7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基〕-8-氧代-3-(苯基硒基)-4-硫雜-1-氮雜二環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸。取前面獲得產(chǎn)物300mg放入6ml濃度66%的甲酸中，加熱至60℃，保持此溫度1小時(shí)15分鐘，分離生成的三苯基甲醇。濾液在減壓下濃縮至干。殘余物用15ml的異丙基醚處理。獲得190mg的預(yù)期產(chǎn)物。其熔點(diǎn)大約為190℃。
分析C18H17N5O5S2Se538.46
理論值C%42.38H%3.18N%13.00S%11.90
實(shí)驗(yàn)值42.93.312.513.4
紫外光譜
1)在乙醇中
拐點(diǎn)216nm505
拐點(diǎn)233nm399 ε＝21500
最大310nm244 ε＝13100
2)在乙醇/鹽酸(0.1N)中
拐點(diǎn)216nm430
最大276nm318 ε＝17100
拐點(diǎn)283nm315
最大322nm212 ε＝11400
實(shí)例18順(Cis)，外消旋7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基〕-3-(3-硝基苯基硫代)-8-氧代-4-硫雜-1-氮雜二環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯2-羧酸。
步驟A1，1-二甲基乙基-7-〔2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基〕-2-羥基-3-(3-硝基苯基硫代)-8-氧代-4-硫雜-1-氮雜二環(huán)〔4.2.0〕辛烷2-羧酸酯。
在5ml的二氯甲烷中加入678mg的雙(3-硝基苯)二硫化物配成溶液，使其冷卻至0℃，然后將142mg氯在1.12ml四氯化碳中逐滴加入，再冷卻到0℃，然后緩慢加入5ml的二氯甲烷和681mg重氮丙酮酸叔丁酯配成的溶液。再將整個(gè)溶液在室溫下攪拌30分鐘，再加入1.6g的4-巰基甲基-3〔2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基〕-2-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷和0.56ml的三乙胺，并連續(xù)攪拌1小時(shí)以上。過濾之后，濾出液用0.1N的鹽酸洗滌，干燥、濃縮至干。殘余物在二氧化硅色柱上用色譜法分離，用三氯甲烷-丙酮混合物溶劑(9∶1)洗脫，獲得800mg的預(yù)期產(chǎn)物。
紫外光譜
1)在乙醇中
最大248nm373 ε＝31800
拐點(diǎn)295nm90 ε＝7700
2)在乙醇/鹽酸(0.1N)中，
最大252nm310 ε＝26400
拐點(diǎn)290nm189 ε＝16100
拐點(diǎn)300nm133 ε＝11300
步驟B外消旋，1，1-二甲基乙基7-〔2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基〕-3-(3-硝基苯基)-8-氧代-4-硫雜-1-氮雜二環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸酯。
7ml的吡啶中加入677mg的四碘化二亞磷配制成懸浮液。在惰性氣氛下攪拌5分鐘，然后加入前面獲得的產(chǎn)物780mg。使整個(gè)溶液攪拌2小時(shí)，再加入363mg的四碘化二亞磷并連續(xù)攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入50ml的乙酸乙酯中，過濾，然后減壓下蒸發(fā)至干，用二氯甲烷溶解殘余物并用0.1N的鹽酸洗滌之，然后水洗。干燥有機(jī)相并濃縮至干。殘余物在二氧化硅上用三氯甲烷和丙酮(10∶0.5)作洗脫液進(jìn)行色譜分離，在乙醚中結(jié)晶獲得348mg產(chǎn)物。
紫外光譜
1)在乙醇中
最大241nm470 ε＝39200
最大309nm227 ε＝19000
2)在乙醇/鹽酸(0.1N)中
拐點(diǎn)242nm425 ε＝35500
最大270nm309 ε＝25800
拐點(diǎn)291nm290
拐點(diǎn)303nm265 ε＝22100
拐點(diǎn)317nm203 ε＝16900
步驟C順(Cis)，外消旋7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基〕-3-(3-硝基苯硫代)-8-氧代-4-硫雜-1-氮雜二環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸。
取前面獲得產(chǎn)物286mg溶于3ml濃度為66%的甲酸中，攪拌4小時(shí)。然后過濾，濾液濃縮至干，用乙腈和乙醇混合物溶解殘余物，然后將溶劑蒸發(fā)掉，剩余物在異丙醇中重結(jié)晶。獲得82mg的預(yù)期產(chǎn)物。在母液中還可回收同樣產(chǎn)物65mg。其熔點(diǎn)為180-200℃(同時(shí)分解)。
紫外光譜
在乙醇/鹽酸(0.1N)中
拐點(diǎn)219nm439
最大250nm495 ε＝26500
拐點(diǎn)280nm386
拐點(diǎn)291nm352
拐點(diǎn)310nm289 ε＝15500
實(shí)例19順(Syn)，外消旋7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基〕-8-氧代-3-(4-硝基苯硫基)-4-硫雜-1-氮雜二環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯2-羧酸。
步驟A1，1-二甲基乙基-7-〔2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基〕-2-羥基-3-(4-硝基苯硫基)-8-氧代-4-硫雜-1-氮雜二環(huán)〔4.2.0〕辛烷-2-羧酸酯。
13.4gN-氯化琥珀酰亞胺80ml苯中的溶液，在惰性氣氛下冷卻到5℃到10℃。30分鐘后，將15.5g的4-硝基苯硫酚在低于10℃時(shí)加入，然后將此混合物在室溫?cái)嚢?6小時(shí)。過濾、蒸發(fā)掉溶劑，殘余物在室溫下減壓干燥。把1.33g的殘留物用10ml的二氯甲烷處理，15分鐘內(nèi)，在惰性氣氛下將此溶液逐滴加到含有0.8g的重氮丙酮酸叔丁酯和15ml的二氯甲烷，并冷卻至0℃至5℃的溶液中，在攪拌30分鐘后，加入2.62g的4-硫基甲基-3-〔2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基〕-2-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷和0.505g三乙胺。攪拌1小時(shí)后，用0.1N鹽酸洗滌，之后水洗，濃縮至干，得到的殘余物在二氧化硅柱用氯仿-丙酮混合物(9∶1)作為洗脫液進(jìn)行色譜分離，得到2.5g的預(yù)期產(chǎn)物。
紫外光譜
1)在乙醇中
拐點(diǎn)236nm317 ε＝27000
拐點(diǎn)259nm185 ε＝15800
拐點(diǎn)266nm163
最大316nm164 ε＝14000
2)在乙醇/鹽酸(0.1N)中
拐點(diǎn)271nm194
最大280nm206 ε＝17600
拐點(diǎn)289nm205
拐點(diǎn)301nm190 ε＝16200
拐點(diǎn)321nm148 ε＝12600
步驟B1，1-二甲基乙基-7-〔2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基〕-3-(4-硝基苯硫基)-8-氧代-4-硫雜-1-氮雜二環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸酯。
操作同實(shí)例18中步驟B，用上一步獲得的產(chǎn)物1.79g作為初始反應(yīng)物，得到500mg的預(yù)期產(chǎn)物。
紫外光譜
在乙醇/鹽酸(0.1N)中
最大292nm280 ε＝23400
拐點(diǎn)319nm246 ε＝20500
步驟C順(Syn)，外消旋7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基〕-8-氧代-3-(4-硝基苯基硫代)-4-硫雜-1-氮雜二環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯2-羧酸。
按實(shí)例18中的C步，處理上面得到的200mg產(chǎn)物，用乙腈處理殘余物。蒸發(fā)掉溶劑，使產(chǎn)物從醚中結(jié)晶出來，獲得80mg的產(chǎn)物，其熔點(diǎn)為190°-200℃(此時(shí)分解)。
紫外光譜
1)在乙醇中
最大223nm481
最大307nm363
2)在乙醇/鹽酸(0.1N)中
最大222nm400
拐點(diǎn)265-274nm
最大290nm361
拐點(diǎn)310nm331
實(shí)例20順(Syn)，順(Cis)，外消旋7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基〕-8-氧代-3-(4-甲氧基苯硫基)-4-硫雜-1-氮雜二環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯2-羧酸。
步驟A1，1-二甲基乙基-7-〔2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基〕-2-羥基-3-(4-甲氧基苯硫基)-8-氧代-4-硫雜-1-氮雜二環(huán)〔4.2.0〕辛烷-2-羧酸酯。
操作同實(shí)例19中的步驟A，用14g的4-甲氧基硫酚作初始反應(yīng)物，在殘余物蒸餾之后，得到5.16g的4-甲氧基丙基亞磺酰氯。其沸點(diǎn)在0.12mmHg為78℃。在10ml的二氯甲烷中加上1g的重氮丙酮酸叔丁酯，冷卻到0℃-5℃，然后將1.12g4-甲氧基苯基亞磺酰氯在10ml二氯甲烷中的溶液逐滴加入，攪拌混合物。30分鐘之后，加入3.27g的4-巰基甲基-3-〔2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基〕-2氧代-1-氮雜環(huán)丁烷和0.82ml的三乙胺，隨后攪拌1小時(shí)。用0.1N的鹽酸洗滌反應(yīng)物混合物，再用水洗，干燥、濃縮至干。從乙醚中結(jié)晶之后，獲得3.7g的預(yù)期產(chǎn)物
紫外光譜
1)在乙醇中
拐點(diǎn)227nm430 ε＝36000
拐點(diǎn)241nm355 ε＝29700
拐點(diǎn)280nm124
拐點(diǎn)296nm84 ε＝7000
2)乙醇/鹽酸(0.1N)中
最大252nm237 ε＝19900
最大273nm211 ε＝17700
拐點(diǎn)289nm187 ε＝15700
拐點(diǎn)301nm132
步驟B1，1-二甲基乙基-7-〔2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基〕-3-(4-甲氧基苯硫基)-8-氧代-4-硫雜-1-氮雜二環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯2-羧酸酯。
操作同例18中步驟B，用上面獲得的產(chǎn)物2g作為起始反應(yīng)物，在低于40℃時(shí)減壓蒸發(fā)吡啶，加水，酸化使其PH＝2，并用乙酸乙酯萃取。干燥有機(jī)相。減壓濃縮至干，在二氧化硅色柱上將殘余物進(jìn)行色譜分離。用二氯甲烷和丙酮(10∶0.5)混合液洗脫，乙醚中結(jié)晶。獲得841mg的預(yù)期產(chǎn)物，其熔點(diǎn)高于215℃(此時(shí)分解)
紫外光譜
1)在乙醇中
極大 238nm446 ε＝36600
拐點(diǎn)267nm227
極大 315nm215 ε＝17600
2)在乙醇/鹽酸(0.1N)中
拐點(diǎn)235nm371
拐點(diǎn)271nm250
最大281nm255 ε＝20900
最大293nm253 ε＝20700
拐點(diǎn)303nm240
拐點(diǎn)320nm198 ε＝16200
步驟C外消旋1，1-二甲基乙基7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基〕-3-(4-甲氧基苯基硫代)-8-氧代-4-硫雜-1-氮雜二環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸酯。
取前一步驟得到的產(chǎn)物810mg，溶于10ml濃度為66%的甲酸溶液中，在室溫下攪拌1小時(shí)，過濾，并在低于30℃減壓濃縮至干。用甲醇和乙腈的混合液溶解殘余物，將溶劑蒸發(fā)，殘余物在乙醚中結(jié)晶，獲得516mg的預(yù)期產(chǎn)物。
紫外光譜
1)在乙醇中
最大236nm496 ε＝28700
最大310nm292 ε＝16900
2)在乙醇/鹽酸(0.1N)中
最大240nm416 ε＝24000
拐點(diǎn)259nm352
拐點(diǎn)281nm316 ε＝18200
最大317nm259 ε＝15000
步驟D順(Syn)，外消旋7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基〕-8-氧代-3-(4-甲氧基苯基硫代)-4-硫雜-1-氮雜二環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸。
將前面獲得的產(chǎn)物100mg溶于2ml濃度為66%的甲酸中，加熱到50℃3小時(shí)，同時(shí)攪拌，然后減壓濃縮至干，殘余物用乙腈處理，蒸發(fā)溶劑，在乙醚中結(jié)晶粗產(chǎn)物，然后溶解在含有10%甲醇的二氯甲烷溶液中，用活性炭處理該溶液，然后過濾，濾液濃縮至干，將獲得的殘余物在乙醚中結(jié)晶，得到80mg的預(yù)期產(chǎn)物。其熔點(diǎn)為185-190℃(此時(shí)分解)。
紫外光譜在乙醇/鹽酸(0.1N)中
最大242nm458 ε＝23900
拐點(diǎn)250nm358
拐點(diǎn)282nm319
最大316nm279 ε＝14500
實(shí)例21順(Syn)，外消旋，7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基-乙酰氨基〕-8-氧代-3-苯硫基-4-硫雜-1-氮雜二環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸。
步驟A1，1-二甲基-7-〔2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基-乙酰氨基〕-2-羥基-8-氧代-3-苯基硫代-4-硫雜-1-氮雜二環(huán)〔4.2.0〕辛烷-2-羧酸酯。
用11g苯硫酚作初始反應(yīng)物，按實(shí)例19步驟A的過程處理后，減壓蒸餾殘余物，得到10.9g的苯基亞磺酰氯，沸點(diǎn)68℃(4mmHg)。將0.17g該產(chǎn)物溶解在2ml二氯甲烷中，加到0.5ml的含有0.15g的叔丁基重氮基丙酮酸酯的二氯甲烷溶液中，攪拌15分鐘，再加5ml二氯甲烷，0.56g4-巰基甲基-3-〔2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基〕-2-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷和0.1g的三乙胺，攪拌30分鐘后，水洗、干燥，并在減壓下濃縮至干，殘余物用氯仿和丙酮(8∶2)的混合液作洗脫液一起通過二氧化硅色譜柱后分離，得到545mg的預(yù)期產(chǎn)物。
紫外光譜
1)在乙醇中
拐點(diǎn)237nm310 ε＝25000
拐點(diǎn)246nm301 ε＝24300
拐點(diǎn)270nm151
拐點(diǎn)295nm75 ε＝6000
2)在乙醇/鹽溶液中0.1N
最大252nm230 ε＝18600
最大274nm194 ε＝15700
拐點(diǎn)288nm170 ε＝13700
拐點(diǎn)300nm124
步驟B1，1-二甲基乙基-7-〔2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基〕-8-氧代-3-苯硫基-4-硫雜-1-氮雜二環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸酯。
用實(shí)例20中步驟B的方法操作，1.5g上步得到的產(chǎn)物作初始反應(yīng)物，得到580mg的預(yù)期產(chǎn)物。熔點(diǎn)200°～202℃(分解)
紫外光譜
1)在乙醇中
拐點(diǎn)235nm410
拐點(diǎn)273nm190
最大310nm216
2)在乙醇/鹽酸中0.1N
最大281～282nm266
最大292nm274
拐點(diǎn)304nm255
拐點(diǎn)320nm191
步驟C1，1-二甲基乙基-7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基〕-8-氧代-3-苯硫基-4-硫雜-1-氮雜二環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸酯。
將200mg前一步得到的產(chǎn)物溶解5ml66%的甲酸中，室溫下攪拌1小時(shí)，在低于30℃下減壓濃縮干燥，殘留物溶解在乙腈和甲醇的混合液中，蒸出溶劑，110mg的預(yù)期產(chǎn)物晶體從乙醚中析出比移值(Rf)0.42〔CH2Cl2-MeOH(9∶1)〕
步驟D順(Syn)，外消旋7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基〕-8-氧代-3-苯硫基-4-硫雜-1-氮雜二環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸。
將0.8ml的三氟乙酸和0.2ml二氯甲烷冷卻至-20℃，加入上一步得到的產(chǎn)物168mg，保持-20℃攪拌1小時(shí)，0℃下攪拌1小時(shí)，在0℃下用氮?dú)饬鲗⑷軇┱舭l(fā)掉，加入5ml異丙醚，室溫下攪拌10分鐘后，將預(yù)期產(chǎn)物的三氟乙酸鹽分離出來，并將其溶解在1ml乙醇中，加入乙酸乙酯和3滴吡啶，析出結(jié)晶產(chǎn)品，該粗產(chǎn)物在二氧化硅柱上進(jìn)行色譜分離，用二氯甲烷和甲醇(7∶3)的混合液洗脫，將有用的餾分濃縮，令產(chǎn)品-含有幾滴甲醇的二氯甲烷溶液中結(jié)晶出來，得到55mg預(yù)期產(chǎn)品。
紫外光譜
1)在乙醇中
最大304nm314 ε＝15400
拐點(diǎn)221nm457
拐點(diǎn)231nm430
2)在乙醇/鹽酸0.1N中
拐點(diǎn)220nm381 ε＝16500
拐點(diǎn)225nm329
最大263nm336
拐點(diǎn)280nm323
拐點(diǎn)291nm308
拐點(diǎn)331nm258
實(shí)例22外消旋，7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基-乙酰氨基〕-3-(乙氧羰基甲硫基)-8-氧代-4-硫雜-1-氮雜二環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸。
步驟A1，1-二甲基乙基-7-〔2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基-乙酰氨基〕-3-(乙氧羰基甲硫基)-2-氫化-8-氧代-4-硫雜-1-氮雜二環(huán)〔4.2.0〕辛烷-2-羧酸酯。
在惰性氣氛中將1.47gN-氯代琥珀亞胺加入6ml四氯化碳中成懸浮液，然后逐滴加入2ml含有1.2g的巰基乙酸乙酯的四氯化碳溶液，同時(shí)劇烈攪拌1小時(shí)，10分鐘后，將得到的乙氧羰基甲基亞磺酰氯溶液過濾，濾液滴加到5ml含有1.7g的二偶氮丙酮酸叔丁酯的四氯化碳溶液中。攪拌10分鐘后，蒸掉溶劑，殘留物在二氧化硅柱上進(jìn)行色譜分離，用正己烷和乙酸乙酯(6-4)的混合液洗脫，得到1.48g3-氯-3-(乙氧羰基甲硫基)-丙酮酸叔丁酯。將其溶解在10ml-氯甲烷中，然后加入2.23g4-巰基甲基-3-〔2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基-乙酰氨基〕-2-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷和0.7ml三乙胺，攪拌30分鐘后濃縮至干燥，得到的產(chǎn)物在二氧化硅柱上進(jìn)行色譜分離，用二氯甲烷和丙酮(8.5∶1.5)的混合液洗脫，然后從乙醚中結(jié)晶出1.55g預(yù)期的產(chǎn)物。熔點(diǎn)190°～195℃(分解)。
紫外光譜
1)在乙醇中
拐點(diǎn)265nm155 ε＝12700
拐點(diǎn)271nm135
拐點(diǎn)293nm82 ε＝6700
2)在乙醇/鹽酸中0.1N
最大280nm201 ε＝16400
拐點(diǎn)290nm184
步驟B外消旋1，1-二甲基乙基-7-〔2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基-乙酰氨基〕-3-(乙氧羰基甲硫基)-9-氧代-4-硫雜-1-氮雜二環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸酯。
將上一步得到的1.55g產(chǎn)物溶解30ml吡啶中，在惰性氣氛下加入1.4g的四碘化二亞磷，攪拌30分鐘，再加入0.76g四碘化二亞磷，攪拌1小時(shí)，加入100ml乙酸乙酯，過濾，在30℃以下減壓濃縮干燥，得到的殘余物溶解在乙酸乙酯中，過濾，先用0.1N的鹽酸洗滌，再用碳酸氫鈉溶液洗，最后用氯化鈉溶液洗，然后干燥，并濃縮至干，得到的殘余物在二氧化硅色譜柱上分離，用二氯甲烷和丙酮(10∶0.75)的混合液洗脫，然后從乙醚中結(jié)晶出675mg的預(yù)期產(chǎn)物。熔點(diǎn)212°～214℃(分解)。
紫外光譜
1)在乙醇中
拐點(diǎn)227nm407
拐點(diǎn)265nm195 ε＝15600
最大306nm203 ε＝16200
2)在乙醇/鹽酸中0.1N
拐點(diǎn)285nm260
最大292nm270 ε＝21600
拐點(diǎn)300nm257
拐點(diǎn)315nm180 ε＝14400
步驟C外消旋，7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基-乙酰氨基〕-3-(乙氧羰基甲硫基)-8-氧代-4-硫雜-1-氮雜二環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸。
將步驟B中得到的產(chǎn)物200mg在50℃時(shí)溶解4ml66%的甲酸溶液中，攪拌2小時(shí)，待溶液冷卻后過濾，減壓下，將濾液濃縮干燥，得到的殘余物再溶解在乙醇中，然后再將溶劑蒸發(fā)掉，加入20ml乙醚，攪拌30分鐘，將粗產(chǎn)品分離后，在二氧化硅色譜柱上分離，用二氯甲烷和甲醇(8∶2)的混合液洗脫，最后從乙醚中結(jié)晶出70mg的預(yù)期產(chǎn)物。熔點(diǎn)＞210℃(分解)。
紫外光譜
1)在乙醇中
最大221～222nm327 ε＝16400
最大301nm251 ε＝12600
2)在乙醇/鹽酸中0.1N
最大225nm246 ε＝12500
最大262nm264 ε＝13200
拐點(diǎn)290nm258
拐點(diǎn)310nm190 ε＝9800
實(shí)例23順(Syn)，順(Cis)，外消旋，7-〔2-(2-氨基噻唑-4基)-2-甲氧基亞氨基-乙酰氨基〕-8-氧代-3-〔(1-甲基-(1H)-四唑-5-基)-硫代〕-4硫雜-1-氮雜二環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸。
步驟A1，1-二甲基乙基-7-〔2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基-乙酰氨基〕-8-氧代-3-〔(1-甲基-(1H)-四唑-5-基)-硫代〕-4-硫雜-1-氮雜二環(huán)〔4.2.0〕辛烷-2-羥基-2-羧酸酯。
本例開始所用雙(1-甲基-(1H)-四唑-5-基)二硫化物制備如下
將1.26g的1-甲基-1，2-二氫化(5H)四唑-5-硫酮鈉鹽溶解在25ml水中，加入5ml2N的鹽酸，然后5分鐘內(nèi)緩慢加入2ml30%過氧化氫，在20°～45℃之間加熱一刻鐘，再冷卻到0°～5℃，將析出的晶體分離出來，再用9ml乙醇重結(jié)晶，得到446mg的預(yù)期產(chǎn)物，熔點(diǎn)114℃。
將437mg的雙(1-甲基-(1H)-四唑-5-基)二硫化物加到7.5ml的二氯甲烷中形成懸浮液，冷卻到-20℃。在惰性氣氛中攪拌下加入0.975ml的含有124mg氯的四氯化碳溶液，使溫度回升到0℃，并在0℃下攪拌5分鐘。隨后，在10分鐘內(nèi)向得到的1-甲基-(1H)-四唑-5-基亞磺酰氯溶液中加入5ml含有595mg丙酮酸叔丁酯的二氯甲烷溶液，0℃下攪拌15分鐘，溫度上升到溫度，生成的3-氯-3-〔1-甲基-(1H)-四唑-5-基-硫代〕丙酮酸叔丁酯不予分離，即將2.16g的4-巰基甲基-3-〔2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基-乙酰氨基〕-2-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷，0.61ml三乙胺和10ml二氯甲烷一次加入，攪拌3小時(shí)后，濾出不溶物質(zhì)。濾液用50ml加有2ml2N鹽酸的水洗滌，后用水洗滌，干燥并減壓濃縮至干，得到殘余物在二氧化硅色譜柱上分離，用二氯甲烷和乙酸乙酯(75∶25)的混合液洗脫，得到1.393g的預(yù)期產(chǎn)物。
元素分析C38H39N9O6S3分子量813.983
計(jì)算值C%56.07H%4.83N%15.49S%11.82
實(shí)驗(yàn)值56.15.014.511.8
紫外光譜
1)在乙醇中
拐點(diǎn)240nm
拐點(diǎn)265nm
拐點(diǎn)278nm
拐點(diǎn)298nm
2)在乙醇/鹽酸中0.1N
拐點(diǎn)270nm
拐點(diǎn)289nm
最大278nm
步驟B順(Syn)，順(Cis)，外消旋，1，1-二甲基乙基-7-〔2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基-乙酰氨基〕-8-氧代-3-〔(1-甲基-(1H)-四唑-5-基)-硫代〕-4-硫雜-1-氮雜二環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸酯。
將上步得到的產(chǎn)物1.135g溶于14ml吡啶中，分兩次加入四碘化二亞磷，先加1.19g，30分鐘后，再加0.4g，攪拌3小時(shí)后，將反應(yīng)混合物倒入400ml水、76ml2N的鹽酸和100ml乙酸乙酯的混合液中，傾析后，用乙酸乙酯萃取，將有機(jī)相集中到一起用水洗，干燥，并減壓濃縮至干，得到的殘余物在二氧化硅色譜柱上分離，用二氯甲烷和乙酸乙酯(85∶15)的混合液洗脫，得到3.544g的預(yù)期產(chǎn)物，熔點(diǎn)≈150℃。
紫外光譜
1)在乙醇中
拐點(diǎn)230nm
最大310nm
2)在乙醇/鹽酸中0.1N
拐點(diǎn)284nm
拐點(diǎn)302nm
拐點(diǎn)315nm
最大292nm
步驟C順(Syn)，順(Cis)，外消旋7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基-乙酰氨基〕-8-氧代-3-〔(1-甲基-(1H)-四唑-5-基)-硫代〕-4硫雜-1-氮雜二環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸。
將上步得到的產(chǎn)物248mg溶解到3.5ml66%的甲酸中，攪拌，加熱到55°～60℃，保持7小時(shí)，用3.5ml的水稀釋，分離出不溶物后，在減壓下將濾液濃縮干燥，得到的殘余物用5ml的乙醇連續(xù)處理三次，每次都將乙醇蒸發(fā)掉，將得到的152mg樹脂在10ml乙醚中研磨處理，16個(gè)小時(shí)后分離，得到128mg預(yù)期的產(chǎn)物，熔點(diǎn)≈210℃(分解)。
紫外光譜
1)在乙醇中
最大231nm
拐點(diǎn)250nm
最大305nm
2)在乙醇/鹽酸中0.1N
最大229nm
最大260nm
最大284nm
拐點(diǎn)291nm
拐點(diǎn)311nm
實(shí)例24外消旋，7-〔2-(2-氨基噻唑-4基)-2-甲氧基亞氨基-乙酰氨基-3-(羧甲硫基)-8-氧代-4-硫雜-1-氮雜二環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸。
步驟A1，1-二甲基乙基7-〔2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基-乙酰氨基〕-3-〔(2-(1，1-二甲基乙氧基)-2-氧代甲基〕硫代〕-2-羥基-8-氧代-4-硫雜-1-氮雜二環(huán)〔4.2.0〕辛烷羧酸酯。
按照實(shí)例23中步驟A的方法，初始反應(yīng)物用1.48g的1，1-二甲基乙基硫基乙酸酯，將得到的2-(1，1-二甲基乙氧基)-2-氧代乙基亞磺酰氯冷卻到-10℃，然后逐滴加入5ml含有1.7g重氮丙酮酸酯的二氯甲烷，溫度上升到大約20℃，持續(xù)攪拌20分鐘，然后過濾，得到3-氯-3-〔2-(1，1-二甲基乙氧基)-2-氧代-乙硫基〕丙酮酸叔丁酯的溶液，再加入20ml的二氯甲烷，2.78g的4-巰基甲基-3-〔2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基-乙酰氨基〕2-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷和1.68ml的三乙胺，攪拌1小時(shí)后，過濾，濾液用1N的鹽酸洗滌，然后用碳酸氫鈉溶液洗，最后用氯化鈉飽和水溶液洗，干燥，并濃縮至干，得到的殘余物在二氧化硅柱上進(jìn)行色譜分離，用二氯甲烷和丙酮(9∶1)的混合液洗脫，得到1.07g的預(yù)期產(chǎn)物。
紫外光譜
1)在乙醇中
拐點(diǎn)236nm273 ε＝23000
拐點(diǎn)258nm167
拐點(diǎn)266nm144 ε＝12200
拐點(diǎn)296nm74 ε＝6300
2)在乙醇/鹽酸中0.1N
最大279nm182 ε＝15400
拐點(diǎn)289nm164 ε＝13900
本實(shí)例中使用的初始反應(yīng)物1，1-二甲基乙基巰基乙酸酯的制備如下
將8.81g的0-乙基二硫代碳酸鉀在20ml的丙酮中的混合物冷卻到0°～2℃，在10分鐘內(nèi)，攪拌下加入9.79g的1，1-二甲基乙基溴代乙酸酯，室溫下攪拌1小時(shí)，將反應(yīng)混合物倒入200ml乙醚中，然后過濾，并濃縮至干，殘留物用100ml乙醚處理，過濾，再蒸發(fā)掉，得到11.6g的1，1-二甲基乙基-(乙氧基硫代羰基)硫代乙酸酯。在惰性氣氛中，在攪拌下，將得到的產(chǎn)物冷卻到0℃，然后逐滴加入1.62g的1，2-二氨基乙烷，在室溫下攪拌2小時(shí)，再加入50ml己烷，劇烈攪動(dòng)10分鐘，將己烷相分離開，殘余物用己烷萃取，己烷溶液用0.1N的鹽酸洗滌，然后用碳酸氫鈉溶液洗，干燥，濃縮至干。在惰性氣氛下，將殘余物減壓蒸餾，得到4.5g的預(yù)期產(chǎn)物。沸點(diǎn)72℃(21mmHg)。
步驟B1，1-二甲基乙基-7-〔2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基-乙酰氨基〕-3-〔(2-(1，1-二甲基乙氧基)-2-氧代乙基〕硫代〕-8-氧代-4-硫雜-1-氮雜二環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸酯。
將上步得到的產(chǎn)物675mg溶解在13.5ml的吡啶中，在惰性氣氛下，加入592mg的四碘化二亞磷，攪拌半小時(shí)，然后再加入320mg的四碘化二亞磷，繼續(xù)攪拌2小時(shí)，然后加入50ml的乙酸乙酯，過濾，減壓下濃縮至干，將殘留物溶解在二氯甲烷中，用1N的鹽酸洗滌，再用碳酸氫鈉溶液洗，最后用氯化鈉的飽和水溶液洗，干燥，再濃縮至干，得到的殘余物在二氧化硅柱上進(jìn)行色譜分離，用二氯甲烷和丙酮(10∶0.75)的混合液洗脫，從乙醚中結(jié)晶得到312mg的預(yù)期產(chǎn)物。
紫外光譜
1)在乙醇中
拐點(diǎn)233nm351
拐點(diǎn)263nm190 ε＝15500
拐點(diǎn)271nm166
最大308～309nmE′191ε＝15600
2)在乙醇/鹽酸中0.1N
最大282nm240
最大292nm246 ε＝20100
拐點(diǎn)301nm232
拐點(diǎn)312nm185 ε＝15100
步驟C外消旋，7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基-乙酰氨基〕-3-羧甲硫基)-8-氧代-4-硫雜-1-氮雜二環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸。
將步驟B得到的產(chǎn)物200mg溶在4ml66%的甲酸水溶液中，在50℃時(shí)攪拌2個(gè)半小時(shí)，操作步驟如下將冷卻過的溶液過濾，然后蒸發(fā)，殘留物再溶解在甲醇和乙腈的混合物中，再蒸發(fā)掉溶劑，再重復(fù)一次這樣的處理。將殘留物溶解到5ml的甲醇中，加入碳黑，攪拌2小時(shí)，過濾、在攪拌1小時(shí)內(nèi)并逐滴加入30ml的乙醚，然后將白色沉淀分離出來，在其50℃時(shí)干燥，得到53mg的預(yù)期產(chǎn)物，熔點(diǎn)190°～200℃分解。
紫外光譜(在乙醇+鹽酸中0.1N)
最大266nm308 ε＝14600
最大203nm308 ε＝14600
拐點(diǎn)310nm230 ε＝10900
實(shí)例25順(Syn)，外消旋，7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基-乙酰氨基〕-3-〔(2-氨基乙基)-硫代-8-氧代-4-硫雜-1-氮雜二環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯2-羧酸。
步驟A順(Syn)，外消旋，1，1-二甲基乙基-7-〔2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基-乙酰氨基〕-3-〔2-〔〔(1，1-二甲基乙氧基)羰基〕氨基〕乙基〕硫代-2-羥基-8-氧代-4-硫雜-1-氮雜二環(huán)〔4.2.0〕辛烷-2-羧酸酯。
a)在-20℃時(shí)，于氮?dú)庵?，在攪拌下?.3ml的含氯的四氯化碳(滴定127.5mg/l)溶液加到15ml含有881.3mg的雙〔〔(1，1-二甲基乙氧基)羰基〕氨基〕乙基二硫化物的二氯甲烷溶液中，溫度升到0℃，攪拌5分鐘。
b)在5℃時(shí)，向這個(gè)溶液中加入10ml含有783mg的重氮丙酮酸叔丁酯的二氯甲烷溶液，溫度升到室溫。
c)向這個(gè)反應(yīng)混合物中連續(xù)加入2.85g的4-巰基甲基-3-〔2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基-乙酰氨基〕-2-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷，(此物用11%的二氯甲烷和581.8mg三乙胺配成溶液)，然后按實(shí)例23中步驟A的方法操作，離析出3.857g的粗產(chǎn)品，在二氧化硅柱上進(jìn)行色譜分離，(洗脫液二氯甲烷-乙酸乙酯，75∶25)，最后離析出1.539g的純產(chǎn)物。熔點(diǎn)210℃
元素分析C43H50N6O8S3875.1
計(jì)算值C%59.02H%5.76N%9.60S%10.99
實(shí)驗(yàn)值59.25.89.510.7
在步驟A開始時(shí)使用的雙〔〔(1，1-二甲基乙氧基)羰基〕氨基乙基二硫化物的制備如下
將3.04g三乙胺加到30ml含有3.38g胱胺二鹽酸化物的甲醇懸浮液中，在5分鐘內(nèi)加入10ml含有7.25g碳酸二叔丁酯的甲醇溶液，混合物在室溫下攪拌45分鐘，蒸發(fā)至干，殘余物用75ml乙酸乙酯處理，將三乙胺鹽酸分離出去，濾液在減壓下蒸發(fā)，得到5.64g的無色固體，熔點(diǎn)104°～106℃。
步驟B順(Syn)，外消旋，1，1-二甲基乙基-7-〔2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基-乙酰氨基〕-8-氧代-3-〔〔2-〔〔(1，1-二甲基乙氧基)羰基〕氨基〕乙基〕-硫代〕-4-硫雜-1-氮雜二環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸酯。
用實(shí)例23中步驟B的方法操作，初始反應(yīng)物為步驟A得到的產(chǎn)物1.321g，將它溶于13ml吡啶中，并加入1.719g的四碘化二亞磷，得到1.08g的粗產(chǎn)物，將這些與另一反應(yīng)得到的135mg的產(chǎn)物合在一起，在二氧化硅柱上進(jìn)行色譜分離，(洗提劑為二氯甲烷和乙酸乙酯(85∶15)的混合液洗脫)得到539mg的預(yù)期產(chǎn)物。
元素分析C43H48N6O7S3857.09
計(jì)算值C%60.26H%5.64N%9.8
實(shí)驗(yàn)值59.95.69.3
步驟C順(Syn)，外消旋，7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基-乙酰氨基〕-3-〔(2-氨基乙基)硫代〕-8-氧代-4-硫雜-1-氮雜二環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯2-羧酸。
將步驟B得到的產(chǎn)物428.5mg溶解在5ml66%的甲酸中，該溶液在50°～55℃的油浴上加熱5小時(shí)，然后加入5ml水，將不溶物質(zhì)分離掉，用0.2ml的水(內(nèi)加入104mg三苯甲醇)洗，蒸發(fā)至干后，得到277mg樹脂，該樹脂放到5ml甲醇中研制，放置一天一夜，將生成的赭色固體分離出來，重量為162mg，熔點(diǎn)270℃。
紫外光譜
1)在乙醇+二甲亞砜中
最大298nm345 ε＝15800
2)在乙醇/鹽酸中0.1N
2拐點(diǎn)275nm327
310nm256 ε＝11700
1最大285nm342 ε＝15700
實(shí)例26
用前面實(shí)例所述的操作方法，得到下列產(chǎn)物
a)順(Syn)，順(Cis)，外消旋，7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基-乙酰氨基〕-3-〔(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)-硫代〕-8-氧代-4-硫雜-1-氮雜二環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸。
紫外光譜
-在乙醇+鹽酸中0.1N
最大228nm340 ε＝17500
最大262nm363 ε＝18600
拐點(diǎn)281nm336 ε＝17300
拐點(diǎn)291nm314
拐點(diǎn)309nm250 ε＝12800
b)順(Syn)，順(Cis)，外消旋，7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基-乙酰氨基〕-8-氧代-3-〔(5-〔甲硫基〕-1，3，4-噻二唑-2-基)-硫代〕-4-硫雜-1-氮雜二環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸。
紫外光譜
1)在乙醇中
最大225nm331 ε＝18000
最大299～300nm305 ε＝16600
2)在乙醇+鹽酸中0.1N
最大224nm245 ε＝13400
拐點(diǎn)264nm275
拐點(diǎn)275nm305
最大286nm
1333 ε＝18200
拐點(diǎn)310nm254 ε＝13900
c)順(Syn)，順(Cis)，外消旋，7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基-乙酰氨基〕-3-〔(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-硫代〕-8-氧代-4-硫雜-1-氮雜二環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸三氟乙酸乙酯。
紫外光譜
1)在乙醇中
最大228nm343 ε＝21000
最大306nm221 ε＝13500
2)在乙醇+鹽酸0.1N中
拐點(diǎn)222nm274
最大261～262nm245 ε＝15000
最大284nm238 ε＝14500
拐點(diǎn)310nm190 ε＝11600
實(shí)例27順(Syn)，順(Cis)，外消旋，7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基-乙酰氨基〕-8-氧代-3-〔(1-甲基-(1H)-四唑-5-基)硫代甲基〕-4-硫雜-1-氮雜二環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯2-羧酸
步驟A2-〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷氧基〕乙醇。
20℃時(shí)，在氮?dú)庀?，將下列物質(zhì)混合在一起18g的甲基甲硅烷基叔丁基氯化物，150ml的二甲基甲酰胺，33.6ml的1，2-亞乙基二醇，溶液配好后，先加入20.1ml的三乙胺，然后加入1.8g的4-二甲基氨基吡啶，攪拌2小時(shí)45分鐘后，將反應(yīng)物溶液倒入120ml水中，用1N的鹽酸(大約40ml)中和，使PH值到3，傾析，水相用20ml的戊烷萃取幾次，有機(jī)相用60ml的水洗滌，再用20ml的戊烷反萃取幾次，將有機(jī)相干燥后，減壓蒸餾，得到13.9g的預(yù)期產(chǎn)物，沸點(diǎn)82°～86℃(16mmHg)
步驟B2-〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷氧基〕乙醛。
在氮?dú)庀?，攪拌著?.71ml的草酰氯溶解在120ml的二氯甲烷中，冷卻到-70℃以后，溫度維持在-65℃，在12分鐘內(nèi)，慢慢加入8.6ml二甲亞砜和26ml二氯甲烷的混合溶液，在-65℃下反應(yīng)10分鐘后，在此溫度下，在12分鐘內(nèi)加入下列物質(zhì)組成的溶液8.81g步驟A中得到2〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷氧基〕乙醇，50ml二氯甲烷和8.86ml的吡啶，在-65℃下反應(yīng)15分鐘，在8分鐘內(nèi)的加入35ml的三乙胺，在13℃時(shí)，加入1N的鹽酸中和，使PH值到4，傾析，用50ml的二氯甲烷萃取幾次，將有機(jī)相干燥，減壓下蒸餾，得到的粗產(chǎn)物在二氧化硅柱上色譜分離，用二氯甲烷洗脫，最后得到7.95g的預(yù)期產(chǎn)物。
步驟C1，1-二甲基乙基-2-氯-3-(叔丁丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)環(huán)氧乙烷羧酸酯。
按照實(shí)例1步驟B的方法操作，在-20℃，同時(shí)小心地將叔丁醇鉀溶液和本例步驟B獲得的醛7.95g加入1，1-二甲基乙基-二氯乙酸酯溶液中，在二氧化硅柱上色譜分離，(洗脫液己烷-二氯甲烷、6∶4)得到9.4g的預(yù)期產(chǎn)物。
步驟D1，1-二甲基乙基-7-〔2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基-乙酰氨基〕-8-氧代-2-羥基-3-〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷氧基甲基〕-4-硫雜-1-氮雜二環(huán)〔4.2.0〕辛烷-2-羧酸酯。
按照實(shí)例1中步驟C的方法操作，反應(yīng)時(shí)間16個(gè)小時(shí)，反應(yīng)產(chǎn)物在二氧化硅柱上色譜分離，用二氯甲烷-乙酸乙酯(75∶25)洗脫。初始反應(yīng)為8.31g的4-巰基甲基-3-〔2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基-乙酰氨基〕-2-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷(順(Cis)，順(Syn)，外消旋)和上步得到的產(chǎn)物。得到9.09g的環(huán)化產(chǎn)物。
步驟E1，1-二甲基乙基-7-〔2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基-乙酰氨基〕-8-氧代-3-〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷氧基甲基〕-4-硫雜-1-氮雜二環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸酯。
按前面實(shí)例1中步驟D的方法操作，反應(yīng)時(shí)間減少到55分鐘，將反應(yīng)混合物倒入水中，用2N的鹽酸酸化，到PH值為1.4，用乙酸乙酯萃取，初始反應(yīng)物為步驟D得到的產(chǎn)物9.09g，色譜分離后，得到4g的預(yù)期產(chǎn)物。
紫外光譜
-在乙醇中
拐點(diǎn)233nm364
拐點(diǎn)265nm173
拐點(diǎn)302nm229 ε＝18900
步驟F1，1-二甲基乙基-7-〔2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基-乙酰氨基〕-8-氧代-3-羥甲基-4-硫雜-1-氮雜二環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸酯。
將步驟E得到的甲硅烷基衍生物2.595克加到30ml的丙酮和4.7ml的1N鹽酸的懸浮液中，溶液慢慢變清澈，攪拌3小時(shí)后，加入7.7ml碳酸氫鈉的飽和水溶液，減壓蒸餾除去丙酮，然后加入20ml的二氯甲烷，攪拌后傾析，有機(jī)相萃取幾次、干燥，減壓蒸餾，將膠質(zhì)殘余物溶解在5.5ml乙酸乙酯中，加入43ml的乙醚，攪拌3小時(shí)15分鐘，將形成的結(jié)晶體過濾出來，漂洗，干燥，得到2.232克的預(yù)期產(chǎn)物。
步驟G1，1-二甲基乙基-7-〔2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基-乙酰氨基〕-8-氧代-3-氯甲基-4-硫雜-1-氮雜二環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸酯。
將步驟F得到的醇623mg溶解在8ml溶有834mg甲苯磺酰氯的二氯甲烷中，在20分鐘內(nèi)，慢慢加入534mg4-二甲基氨基吡啶和5ml二氯甲烷的溶液，攪拌1小時(shí)后，加入2.2ml1N的鹽酸，再攪拌，將有機(jī)相傾析出來并干燥，減壓蒸餾，得到的殘余物在二氧化硅柱上進(jìn)行色譜分離，用二氯甲烷-乙酸乙酯(9∶1)洗脫，預(yù)期產(chǎn)物從乙醚中結(jié)晶出來，產(chǎn)量為245mg。
紫外光譜
-在乙醇中
拐點(diǎn)224nm441 ε＝38200
拐點(diǎn)264nm179
拐點(diǎn)271nm164
最大306nm222 ε＝19200
步驟H1，1-二甲基乙基-7-〔2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基-乙酰氨基〕-8-氧代-3〔1-甲基-1H-四唑-5-基)硫代甲基〕-8-氧代-4-硫雜-1-氮雜二環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸酯。
將步驟G得到的產(chǎn)物301mg和114mg的1-甲基-5-巰基-1，2，3，4-四唑鈉鹽一起溶解在3ml二甲基甲酰胺中，攪拌1小時(shí)40分鐘后將溶液倒入30ml的水中，用乙酸乙酯萃取，將有機(jī)相干燥，并減壓蒸餾，將得到的膠質(zhì)物溶解到乙酸乙酯(2ml)中，然后加乙醚至溶解度極限為止，有晶體析出，45分鐘后，過濾，用乙醚漂洗，干燥，兩次共得到所需的衍生物283mg。
步驟I7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基-乙酰氨基〕-8-氧代-3-〔(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫代甲基〕-4-硫雜-1-氮雜二環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯2-羧酸。
按照實(shí)例1中的步驟E進(jìn)行反應(yīng)，但將粗產(chǎn)物溶在碳酸氫鈉水溶液中，并酸化至PH值為4，將大部分的水份蒸餾除去后，過濾。初始反應(yīng)物為步驟H得到的產(chǎn)物371mg。得到預(yù)期產(chǎn)物61mg。
紫外光譜
1)在乙醇中
最大302nm295 ε＝15100
2)在乙醇和鹽酸中0.1N
拐點(diǎn)273nm304
最大285nm318 ε＝16300
拐點(diǎn)292nm312 ε＝16000
拐點(diǎn)309nm245 ε＝12500
實(shí)例281-〔〔7-〔(2-氨基噻唑-4-基)甲氧基亞氨基-乙酰氨基〕-2-羧酸-8-氧代-4-硫雜-1-氮雜二環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-3-基〕甲基〕吡啶三氟甲烷磺酸酯。
步驟A1-〔7-〔(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)甲氧基亞氨基-乙酰氨基〕-2-(1，1-二甲基乙基羧酸酯〕-8-氧代-4-硫雜-1-氮雜二環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-3-基〕甲基〕吡啶鎓三氟甲烷磺酸酯。
將實(shí)例27中步驟F得到的醇356mg溶解到4ml含有吡啶二氯甲烷溶液中，(將0.4ml的吡啶用二氯甲烷稀釋至10ml)，該溶液在氮?dú)庀吕鋮s到-70℃，在5分鐘內(nèi)，慢慢加2.6ml的含有三氟甲烷磺酸酐的二氯甲烷溶液。(130%的二氯甲烷將0.84ml的三氟甲烷磺酸酐稀釋至20ml)，將該溶液放置1小時(shí)5分鐘，溫度逐漸升高，在真空下將溶劑蒸發(fā)掉，殘留物溶于乙醇，放置結(jié)晶17小時(shí)，過濾后，輕洗，干燥，得到215mg的預(yù)期產(chǎn)物。
步驟B1-〔〔7-〔(2-氨基噻唑-4-基)甲氧基亞氨基-乙酰氨基〕-2-羧基-8-氧代-4-硫雜-1-氮雜二環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-3-基〕甲基〕吡啶鎓三氟甲烷磺酸酯。
將步驟A得到的三苯甲基酯215mg溶解到0.9ml的三氟乙酸中，隔絕空氣放置50分鐘，然后用10ml異丙醚稀釋，將沉淀過濾出來，漂洗干燥，將其溶解到乙醇中并加入2滴吡啶，15分鐘后，將結(jié)晶過濾出來，漂洗，干燥，得到65mg的預(yù)期產(chǎn)物。
紫外光譜
-在乙醇中
拐點(diǎn)215nm410
拐點(diǎn)256nm276 ε＝17200
拐點(diǎn)264nm251
最大293nm279 ε＝17400
實(shí)例291-〔〔7-〔(2-氨基噻唑-4-基)-甲氧基亞氨基-乙酰氨基〕-2-羧基-8-氧代-4-硫雜-1-氮雜二環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-3-基〕甲基〕(6，7-二氫)-5H-1-吡啶鎓三氟甲烷磺酸酯。
步驟A1-〔〔7-〔(2-三苯基甲基氨基噻唑-4-基)甲氧基亞氨基-乙酰氨基〕-2-(1，1-二甲基乙基羧酸酯)-8-氧代-4-硫雜-1-氮雜二環(huán)〔4.2.0〕-辛-2-烯-3-基〕甲基〕(6，7-二氫)-5H-1-吡啶鎓三氟甲烷磺酸酯。
將實(shí)例27中步驟F得到的醇356mg溶解于2ml二氯甲烷中，并加入4ml含有6，7-二氫-5H-1-吡啶的二氯甲烷溶液，(向0.58ml的6，7-二氫-5H-1-吡啶中加入二氯甲烷至10ml)，冷卻至-70℃，在2分鐘內(nèi)慢慢加3ml含有三氟甲烷磺酸酐的二氯甲烷溶液，(向0.84ml的三氟甲烷酸酐中加二氯甲烷至20ml)，然后，將溶液加熱至室溫，2小時(shí)后，減壓蒸餾，殘留物在乙醚中研磨、過濾，將不溶性物質(zhì)溶于乙醇，放置1小時(shí)后，濾出結(jié)晶即可得到281mg的預(yù)期產(chǎn)物。
步驟B1-〔〔7-〔(2-氨基噻唑-4-基)-甲氧基亞氨基-乙酰氨基〕-2-羧基-8-氧代-4-硫雜-1-氮雜二環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-3-基〕甲基〕(6，7-二氫-5H-1-吡啶三氟甲烷磺酸酯。
按照實(shí)例28的方法，用281mg的步驟A得到的產(chǎn)物作初始反應(yīng)物，得到93mg的預(yù)期產(chǎn)物。
紫外光譜
-在乙醇/鹽酸中0.1N
最大223nm315 ε＝20900
最大282nm394 ε＝26200
拐點(diǎn)310nm200 ε＝13300
實(shí)例30順(Syn)，順(Cis)，外消旋，7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基-乙酰氨基〕-8-氧代-3-〔(1-羧甲基-1H-四唑-5-基)硫代〕-4-硫雜-1-氮雜二環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸。
按照實(shí)例3中的方法進(jìn)行，用作初始反應(yīng)物的化合物上的羧基，以二苯甲基酯的形式保護(hù)起來。反應(yīng)得到預(yù)期的產(chǎn)物。
紫外光譜
1)在乙醇中
2最大229nm393 ε＝21300
305nm261 ε＝14100
2)在乙醇、鹽酸中0.1N
2拐點(diǎn)220nm306
310nm228 ε＝12300
2最大263nm293 ε＝15900
284nm287 ε＝15500
實(shí)例31順(Syn)，順(Cis)，外消旋，7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基-乙酰氨基〕-8-氧代-3-〔(苯基甲氧基甲基)〕-4-硫雜-1-氮雜二環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸。
按照實(shí)例2的方法進(jìn)行，得到預(yù)期產(chǎn)物。
元素分析
計(jì)算值C%50.09H%4.20N%13.91S%12.73
實(shí)驗(yàn)值50.04.213.612.4
實(shí)例327-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基-乙酰氨基〕-8-氧代-3-羧甲基-4-硫雜-1-氮雜二環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸內(nèi)酯。
將實(shí)例27步驟F中得到的產(chǎn)物356mg溶解在1.4ml的三氟乙酸中，在一個(gè)密閉容器中放置50分鐘，加入15ml的異丙醚，將生成的三氟乙酸酯分離出來，得到246mg的粗產(chǎn)物，將其溶解在乙醇中攪拌半小時(shí)，過濾，干燥，得到151mg的預(yù)期產(chǎn)物。
元素分析C14H13O5S2395.42
計(jì)算值C%42.52H%3.31N%17.71S%16.22
實(shí)驗(yàn)值42。53。317。315。9
實(shí)例33順(Syn)，順(Cis)，外消旋，6-(7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基-乙酰氨基〕-2-羧基-8-氧代-4-硫雜-1-氮雜二環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-3-基)甲基-噻吩并-〔2，3，-c〕吡啶鎓三氟甲烷磺酸酯-三氟乙酸酯。
將實(shí)例27步驟F中得到的產(chǎn)物0.214g加到4ml二氯甲烷中，冷卻到-70℃，加入203g噻吩并-〔2，3，-c〕吡啶和0.1ml三氟甲烷磺酸酐，攪拌，使溫度上升到室溫。
將反應(yīng)混合物倒入40ml水中，攪拌，傾析，用二氯甲烷萃取，將有機(jī)相干燥，并在約35℃下減壓濃縮至干，得到的殘余物在二氧化硅柱上進(jìn)行色譜分離，用二氯甲烷和甲醇(92∶8)的混合液洗脫，得到0.104g的產(chǎn)物。將該產(chǎn)物溶解在0.45ml的三氟乙酸中，在室溫下攪拌50分鐘，加入4.5ml的乙醚，攪拌5分鐘，分離，用乙醚洗，得到75mg的預(yù)期產(chǎn)物。
核磁共振譜(二甲基亞砜)
6.82ppm，噻唑中的H5
7.94～8.01ppm，噻吩基中的H2
8.91～8.96ppm，噻吩基中的H3
8.55～8.63ppm，N+的β位的H
8.88ppm噻吩并吡啶的5位上的H
10.0ppm噻吩并吡啶7位上的H
實(shí)例34順(Syn)，順(Cis)，外消旋，(7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基-乙酰氨基〕-8-氧代-2-羧基-4-硫雜-1-氮雜二環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-3-基)甲基三甲基銨三氟甲烷酸酯。
步驟A順(Syn)，順(Cis)，外消旋，〔〔7-〔2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基-乙酰氨基〕-8-氧代-2(1，1-二甲基乙氧基)羰基-4-硫雜-1-氮雜二環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-3-基〕甲基〕三甲基銨三氟甲烷磺酸酯。
將實(shí)例27步驟F中得到的產(chǎn)物392mg溶解在8.8ml的二氯甲烷中，冷至-70℃，加入2.75ml新制備的0.74M三甲基氨的二氯甲烷溶液，在相同溫度下，5分鐘內(nèi)，再滴加3.3ml含有三氟甲烷磺酸酐的新配制的二氯甲烷溶液(10ml溶劑內(nèi)加0.42ml溶質(zhì))。
15分鐘后，在-70℃，向反應(yīng)物中加2滴三甲基氨溶液，將PH值調(diào)至4，蒸餾除去溶劑，向剩余物中加水，然后用乙酸乙酯萃取，將有機(jī)相干燥，并減壓濃縮至干，殘余物置于乙醚中研磨，過濾，得到481mg的預(yù)期產(chǎn)物。
步驟B順(Syn)，順(Cis)，外消旋，〔7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基-乙酰氨基〕-8-氧代-2-羧基-4-硫雜-1-氮雜二環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-3-基〕甲基三甲基銨三氟甲烷磺酸酯。
按照實(shí)例1中步驟E的方法進(jìn)行，用上面得到的481mg產(chǎn)物作初始反應(yīng)物，得到84mg的預(yù)期產(chǎn)物。
核磁共振譜(二甲基亞砜)
6.83ppm 噻唑的H5
4.61～4.77ppm
4.2～4.36ppm N+α位的CH2上的H
3.14ppm三甲基氨基的H
實(shí)例35順(Syn)，順(Cis)，外消旋，〔7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基-乙酰氨基〕-8-氧代-2-羧基-4-硫雜-1-氮雜二環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-3-基〕甲基三乙基銨三氟甲烷磺酸酯。
按照實(shí)例34的方法進(jìn)行，初始反應(yīng)物為三乙基氨，得到61mg的預(yù)期產(chǎn)物。
核磁共振譜(二甲基亞砜)
4.2～4.37ppm
4.64～4.7ppm N+α位上的H
3.86ppm甲氧基的H
5.66ppm7位上的H。
實(shí)例36順(Syn)，順(Cis)，外消旋，〔7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基-乙酰氨基〕-8-氧代-2-羧基-4-硫雜-1-氮雜二環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-3-基〕甲基二甲基2-丙炔基銨三氟甲基磺酸酯。
按實(shí)例34的操作，以2-二甲基氨基丙炔為起始反應(yīng)物，得到90mg預(yù)期產(chǎn)物。
核磁共振譜(二甲基亞砜)
6.81ppm，噻唑中的H5;
3.14ppm，二甲基銨的H;
2.84ppm，丙炔基3位上的H。
實(shí)例37〔7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基-乙酰氨基〕-8-氧代-2-羧基-4-硫雜-1-氮雜二環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-3-基〕甲基-4-甲基嗎啉三氟甲烷磺酸酯。
按實(shí)例34的操作，以4-甲基嗎啉為初始反應(yīng)物，得到115mg預(yù)期產(chǎn)物。
核磁共振譜(二甲基亞砜)
6.82ppm，噻唑中H5;
3.22ppm，嗎啉1位甲基上的H;
4.33-4.5ppm
4.7-4.9ppm，嗎啉α位亞甲基上的H。
實(shí)例38順(Syn)，順(Cis)，外消旋〔7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基-乙酰氨基〕-8-氧代-4-硫雜-3-(二甲氨基乙基)-1-氮雜二環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸三氟甲烷磺酸酯三氟乙酸酯。
操作如例34進(jìn)行，以3-二甲氨基丙腈為初始反應(yīng)物，經(jīng)三氟乙酸處理后，得到三氟乙酸酯形式的3-二甲氨基甲基上的產(chǎn)物289g。
核磁共振光譜分析(二甲基亞砜)
6.84ppm，噻唑中5位上的H;
2.81ppm，二甲氨基上的H;
下列產(chǎn)物是按實(shí)例38所示方法制備，初始反應(yīng)物使用各相應(yīng)產(chǎn)物。
實(shí)例39順(Syn)，順(Cis)，外消旋〔7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基-乙酰氨基〕-8-氧代-4-硫雜-2-羧基-1-氮雜二環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-3-基〕甲基-1-甲基吡咯烷鎓三氟磺化三氟乙酸酯。
核磁共振譜(二甲基亞砜)
6.81ppm，噻唑中的H5;
3.03ppm，CH3-N+的H。
實(shí)例40順(Syn)，順(Cis)，外消旋〔7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基-乙酰氨基〕-8-氧代-4-硫雜-2-羧基-1-氮雜二環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-3-基〕甲基-4-二甲氨基吡啶鎓三氟甲烷磺化三氟乙酸酯。
核磁共振譜(二甲基亞砜)
6.81ppm，噻唑中H5
3.2ppm (CH3)2N-的H，
亞甲基3位上的H
實(shí)例41順式，外消旋〔7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基〕-8-氧代-4-硫雜-2-羧基-1-氮雜二環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-3-基〕甲基-5-乙基-2-甲基吡啶三氟甲烷磺化三氟乙酸酯。
核磁共振譜
6.87ppm，噻唑中的H5;
2.77ppm，吡啶鎓2位甲基上的H，
吡啶鎓5位上乙基上的H
實(shí)例42順(Syn)，順(Cis)，外消旋〔7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基-乙酰氨基〕-8-氧代-4-硫雜-2-羧基-1-氮雜二環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-3-基〕甲基-3-甲基-1氫-咪唑鹽三氟甲烷磺化三氟乙酸酯。
核磁共振譜
6.83ppm，噻唑的H5;
3.85和3.51ppm;CH3-N的H，
實(shí)例43順(Syn)，順(Cis)，外消旋〔7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基-乙酰氨基〕-8-氧代-4-硫雜-2-羧基-1-氮雜二環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-3-基〕甲基-2-(1-甲基乙基)吡啶鎓三氟甲烷磺化三氟乙酸酯。
核磁共振譜
6.83ppm 噻唑中的H5;
1.31-1.38
1.35-1.42ppm，成對(duì)甲基上的H，
實(shí)例44順(syn)，順(cis)，外消旋〔7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基-乙酰氨基〕-8-氧代-4-硫雜-2-羧基-1-氮雜二環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-3-基〕甲基-4-環(huán)丙基吡啶鎓三氟甲烷磺化三氟乙酸酯。
核磁共振譜
6.81ppm，噻唑中的H5;
1.05-1.58ppm，環(huán)丙基中亞甲基上的H，
2.27ppm環(huán)丙基角上H，
實(shí)例45順(Syn)，順(Cis)，外消旋〔7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基-乙酰氨基〕-8-氧代-4-硫雜-2-羧基-1-氮雜二環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-3-基〕甲基-1-吡嗪鎓三氟甲烷磺化三氟乙酸酯。
核磁共振譜
6.82ppm，噻唑中的H5，
9.3和9.61ppm，芳族上的H，
實(shí)例46順(Syn)，順(Cis)，外消旋6-〔〔7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基-乙酰氨基〕-8-氧代-4-硫雜-2-羧基-1-氮雜二環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-3-基〕甲基-7-甲基-噻吩并〔2，3-C〕苯基偶氮三氨基吡啶三氟甲烷磺化三氟乙酸酯。
核磁共振譜
6.82ppm，噻唑中的H5，
5.93ppm，-CH2-N+上的H，
實(shí)例47順(Syn)，順(Cis)，外消旋〔7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基-乙酰氨基〕-8-氧代-4-硫雜-2-羧基-1-氮雜二環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-3-基〕甲基-3-甲氧基吡啶鎓三氟甲烷磺化三氟乙酸酯。
核磁共振譜
6.82ppm，噻唑中的H5，
4.02ppm;甲氧基上的H，
-CH2N+的H
實(shí)例48順(syn)，順(cis)，外消旋〔7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基-乙酰氨基〕-8-氧代-4-硫雜-2-羧基-1-氮雜二環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-3-基〕甲基-4-乙氧基吡啶鎓三氟甲烷磺化三氟乙酸酯。
核磁共振譜
6.82ppm，噻唑中H5，
1.34-1.42-1.51
4.31-4.39-4.48-4.56ppm乙氧基上的H，
實(shí)例49順(Syn)，順(Cis)，外消旋〔7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基-乙酰氨基〕-8-氧代-4-硫雜-2-羧基-1-氮雜二環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-3-基〕甲基-4-甲氧基甲基吡啶鎓三氟甲烷磺化三氟乙酸酯。
核磁共振譜
6.83ppm，噻唑中的H5，
4.82-4.71ppm，O-CH2-上的H，
3.44-3.42ppm CH3-O-CH2中CH3的H，
實(shí)例50順(Syn)，順(Cis)，外消旋7-〔7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基-乙酰氨基〕-8-氧代-4-硫雜-2-羧基-1-氮雜二環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-3-基〕甲基噻吩并-〔2，3-b〕吡啶鎓三氟甲烷磺化三氟乙酸酯。
核磁共振譜
6.87ppm，噻唑中的H5，
-CH2-N+的H
噻吩芳香族上的H′S
實(shí)例51順(Syn)，順(Cis)，外消旋〔7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基-乙酰氨基〕-8-氧代-4-硫雜-2-羧基-1-氮雜二環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-3-基〕甲基-3-(1-甲基乙氧基)吡啶鎓三氟甲烷磺化三氟乙酸酯。
核磁共振譜
6.84ppm，噻唑中的H5，
4.91ppm，O-CH-(CH3)2上的H，
1.34-1.41ppm，O-CH-(CH3)2中甲基上的H;
實(shí)例52順(Syn)，順(Cis)，外消旋2-氨基α-(甲氧基亞氨基)-氮(1，7-二氧代-1.3.5.5a，6，7-六氫化-3-羧基氮雜環(huán)丁二烯并〔1，2-d〕呋喃并〔2，4-b〕-〔1，4〕噻嗪-6-基)-4-噻唑-乙酰氨三氟乙酸酯。
步驟A1，1-二甲基乙基-7-〔2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基-乙酰氨基〕3-甲酰-8-氧代-4-硫雜-1-氮雜二環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸酯。
將8.2ml乙二酰氯溶液(每100ml二氯乙烷有1ml)冷卻到-70℃，加入8.2ml二甲基亞砜溶液(每100ml二氯乙烷有1.7ml)，攪拌5分鐘，然后將實(shí)例27F步獲得的產(chǎn)物356mg于10ml二氯乙烷溶液逐滴加入，同時(shí)不停地?cái)嚢琛?分鐘內(nèi)，于-70℃加入5ml三乙胺溶液(20ml二氯乙烷有2ml)，然后使溫度升到-45℃，保持10分鐘。加入水和2.5ml1N的鹽酸，并繼續(xù)攪拌。傾析后，用二氯甲烷萃取，然后將萃取液干燥，并減壓濃縮至干。殘余物溶解在乙酸乙酯中加入乙醚，15分鐘后過濾，分離出256mg預(yù)期產(chǎn)品。
步驟B順(Syn)，順(Cis)，外消旋2-氨基α-(甲氧基亞氨基)-N-(1，7-二氧代-1，3，5，5a，6，7-六氫化-3-羥基氮雜環(huán)丁二烯〔1，2-d〕呋喃并〔3，4-b〕-〔1，4〕噻嗪-6-基)-4-并噻唑-乙酰氨三氟乙酸酯。
按例33B步操作，以上面A步獲得的產(chǎn)物85mg作為初始反應(yīng)物，得到50mg預(yù)期產(chǎn)物。
核磁共振譜(二甲基亞砜)
6.9ppm，噻唑中的H5，
3.91ppm，N-O-CH3的H，
6.28ppm，-CH-OH的H，
實(shí)例53順(Syn)，6位左旋，7位左旋〔7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基-乙酰氨基〕-2-羧基-8-氧代-4-硫雜-1-氮雜二環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-3-基〕甲基噻吩并〔2，3-b〕吡啶鎓三氟甲烷磺酸酯。
操作按實(shí)例34進(jìn)行，反應(yīng)初始物使用與實(shí)例27F步產(chǎn)物相同過程得到的順(syn)，6位左旋，7位左旋1，1-二甲基乙基-7-〔2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基-乙酰氨基〕-8-氧代-3-羥甲基-4-硫雜-1-1-氮雜二環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸酯和噻吩并〔2，3-b〕吡啶。
核磁共振譜(二甲基亞砜)
6.8ppm，噻唑的H5，
四氫噻吩的H
H7，5.68ppm
實(shí)例54順(Syn)，順(cis)，外消旋〔7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基-乙酰氨基〕-8-氧代-4-硫雜-2-羧基-1-氮雜二環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-3-基〕甲基吡啶鎓三氟甲烷磺化三氟乙酸酯。
步驟A順(Syn)，順(Cis)，外消旋1，1-二甲基乙基-7-〔2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-乙氧基亞氨基-乙酰氨基〕-3-羥甲基-8-氧代-4-硫雜-1-氮雜二環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯2-羧酸酯。
將549mg順(syn)，2-〔2-三苯氨基噻唑-4-基〕-2-乙氧基亞氨基乙酸溶解在5.5ml丙酮和0.18ml三乙胺中，然后立即加入228mg甲苯磺酰氯，并攪拌45分鐘。
將制備1中得到285mg產(chǎn)物在1ml水中的溶液，1.5ml1M碳酸氫鈉溶液和2ml丙酮加到反應(yīng)混合物中，攪拌35分鐘。減壓蒸餾出丙酮，用二氯甲烷萃取，干燥有機(jī)相，濃縮至干，殘余物以二氧化硅柱在壓力下進(jìn)行色譜分離，用二氯甲烷-乙酸乙酯混合物洗脫(75∶25)，分離出602mg預(yù)期產(chǎn)物。
步驟B順(Syn)，順(Cis)，外消旋〔7-〔2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-乙氧基亞氨基-乙酰氨基〕-8-氧代-4-硫雜-2-〔(1，1-二甲基乙氧基)羰基〕-1-氮雜二環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-3-基〕甲基吡啶鎓三氟甲烷磺酸酯。
操作如實(shí)例34，以上面得到的218mg1，1-二甲基乙基-7-〔2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-乙氧基亞氨基-乙酰氨基〕-3-羥甲基-8-氧代-4-硫雜-1-氮雜二環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯2-羧酸酯和3.4ml吡啶溶液(10ml-氯甲烷和0.4ml吡啶配制而成)為反應(yīng)初始物，得到158mg預(yù)期產(chǎn)物。
步驟C順(Syn)，順(Cis)，外消旋〔7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-乙氧基亞氨基-乙酰氨基〕-8-氧代-4-硫雜-2-羧基-1-氮雜二環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-3-基〕甲基-3-甲基吡啶鎓三氟甲烷磺化三氟乙酸酯。
操作如例37B步，得到160mg預(yù)期產(chǎn)物。
核磁共振譜(二甲基亞砜)
6.8ppm，噻唑中的H5，
1.12-1.20-1.28ppm，
4.01-4.09-4.17-4.26ppmN-O-乙基的H，
制備1順(syn)，外消旋1-1-二甲基乙基-7-氨基-3-羥甲基-8-氧代-4-硫雜-1-氮雜二環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸酯。
步驟A順(cis)3-(1，3-二氫-1，3-二氧代-2氫-異氮茚-2-基)-4-氧代-2-巰甲基氮雜環(huán)丁烷。
將10.6g順(cis)3-(1，3-二氫-1，3-二氧代-2氫-異氮茚-2-基)-4-氧代-2-氯甲基氮雜環(huán)丁烷(比利時(shí)專利894，785)，和48g碘化鈉在125ml二甲基甲酰胺中混合加熱，同時(shí)攪拌，該反應(yīng)條件保持6小時(shí)。冷卻到室溫后，加入520ml水，接著用乙酸乙酯萃取，干燥有機(jī)相，減壓濃縮至干，結(jié)晶殘?jiān)煤苌倭康囊宜嵋阴ヌ幚矸蛛x后，用乙酸乙酯漂洗并用乙醚研磨，得到9.75g碘化衍生物。
配制2.1克硫氫化鈉40ml二甲基甲酰胺中的溶液，冷卻到0°-5℃，在惰性氣氛下，逐滴加入8.9克碘化衍生物，并攪拌10分鐘，用1.5ml乙酸酸化后，加入220ml水，接著用乙酸乙酯萃取。
干燥有機(jī)相，減壓濃縮至干，殘余物用二氧化硅柱作色譜分離，用乙酸乙酯洗脫。溶劑蒸發(fā)掉，結(jié)晶殘?jiān)靡颐烟幚?，得到預(yù)期產(chǎn)品4g。
步驟B順(Syn)，順(Cis)，外消旋1，1-二甲基乙基-7-(1，3-二氫-1，3-二氧代-2氫-異氮茚-2-基)-8-氧代-3-〔1，1-二甲基乙基〕二甲基甲硅烷氧基甲基〕-4硫雜-1-氮雜二環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸酯。
按實(shí)例27D步和E步操作進(jìn)行，以前一步獲得的產(chǎn)物為初始反應(yīng)物，得到預(yù)期產(chǎn)品。
步驟C順(Cis)，外消旋1，1-二甲基乙基-7-氨基-3-羥甲基-8-氧代-4-硫雜-1-氮雜二環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸酯。
將上面獲得的產(chǎn)物1.592g溶解在4ml二甲基甲酰胺中，在12分鐘內(nèi)逐滴加入1M二甲基甲酰胺基的肼溶液3.3ml。在45℃減壓下蒸餾出二甲基甲酰胺，加10ml水，再加3.3ml1N鹽酸和8ml乙醇，攪拌2小時(shí)。過濾并蒸餾出乙醇后，加入乙酸乙酯，攪拌，接著傾析，并用碳酸氫鈉堿化水相，用乙酸乙酯萃取沉淀物，干燥有機(jī)相，減壓濃縮至干。殘余物用乙酸乙酯處理，加入乙醚，研磨及過濾后，得到預(yù)期產(chǎn)物604mg。
下列化合物按實(shí)例54制備，反應(yīng)初始物為各相應(yīng)產(chǎn)物。
實(shí)例55順(Syn)，順(Cis)，外消旋(7-〔2-〔2-氨基噻唑-4-基)-2-羧酸甲氧基亞氨基-乙酰氨基〕-2-羧基-8-氧代-4-硫雜-1-氮雜二環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-3-基〕甲基吡啶三氟甲烷磺酸鹽。
核磁共振譜(二甲基亞砜)
6.83ppm，噻唑中的H5，
4.6ppm
的H;
實(shí)例56順(Syn)，順(Cis)，外消旋(7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羧基甲氧基亞氨基-乙酰氨基〕-2-羧基-8-氧代-4-硫雜-1-氮雜二環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-3-基〕-甲基三甲基銨三氟甲烷磺化三氟乙酸酯。
核磁共振譜(二甲基亞砜)
6.87ppm，噻唑中的H5，
3.15ppm 三甲基N+上的H，
4.64ppm
上的H，
實(shí)例57順(Syn)，順(Cis)，外消旋(7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(1-羧基-1-甲基乙氧基)亞氨基-乙酰氨基〕-2-羧基-8-氧代-4-硫雜-1-氮雜二環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-3-基〕甲基吡啶鎓三氟甲烷磺化三氟乙酸酯。
核磁共振譜(二甲基亞砜)
6.78ppm 噻唑中的H5，
1.4ppm成對(duì)甲基的H，
實(shí)例58順(syn)，順(cis)，外消旋(7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(1-羧基-1-甲基乙氧基)亞氨基-乙酰氨基〕-2-羧基-8-氧代-4-硫雜-1-氮雜二環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-3-基)-甲基三甲胺三氟甲烷磺化三氟乙酸酯。
核磁共振譜(二甲基亞砜)
6.78ppm 噻唑中的H5，
3.14ppm 三甲基N+上的H，
1.44ppm成對(duì)甲基上的H，
實(shí)例59順(syn)，順(cis)，外消旋，(7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-苯氧基亞氨基-乙酰氨基〕-2-羧基-8-氧代-4-硫雜-1-氮雜二環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-3-基)-甲基吡啶鎓三氟甲烷磺化三氟乙酸酯。
核磁共振譜(二甲基亞砜)
7.06ppm 噻唑中的H5，
7-7.44ppm，0-φ中的H，
實(shí)例60順(syn)，順(cis)，外消旋(7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-二氟甲氧基亞氨基-乙酰氨基〕-2-羧基-8-氧代-4-硫雜-1-氮雜二環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-3-基)-甲基吡啶鎓三氟甲烷磺化三氟乙酸酯。
核磁共振譜(二甲基亞砜)
7.08ppm 噻唑中的H5，
6.37-7.14-7.92ppm -CHF2的H
實(shí)例61順(syn)，順(cis)，外消旋(7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-二氟甲氧基亞氨基-乙酰氨基〕-2-羧基-8-氧代-4-硫雜-1-氮雜二環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-3-基)甲基三甲基銨三氟甲烷磺化三氟乙酸酯。
核磁共振譜(二甲基亞砜)
7.11ppm 噻唑中的H5，
3.15ppm 三甲基N+上的H，
實(shí)例62順(syn)，順(cis)，外消旋(7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(2-丙烯氧基)亞氨基-乙酰氨基〕-2-羧基-8-氧代-4-硫雜-1-氮雜二環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-3-基)-甲基吡啶鎓三氟甲烷磺化三氟乙酸酯。
核磁共振譜(二甲基亞砜)
6.8ppm 噻唑中的H5，
5.11-6ppm-CH2O中H7和CH2＝CH上的H，
實(shí)例63順(syn)，順(cis)，外消旋，(7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(2-丙烯氧基)亞氨基-乙酰氨基〕-2-羧基-8-氧代-4-硫雜-1-氮雜二環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-3-基)-甲基三甲基銨三氟甲烷磺化三氟乙酸酯。
核磁共振譜(二甲基亞砜)
6.83ppm 噻唑中的H5，
3.14ppm 三甲基N+的H，
實(shí)例64順(syn)，順(cis)，外消旋1-(7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-氰基甲氧基亞氨基-乙酰氨基〕-2-羧基-8-氧代-4-硫雜-1-氮雜二環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-3-基)-甲基吡啶鎓三氟甲烷磺化三氟乙酸酯。
步驟A1.1-二甲基乙基-7-〔2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-氰基甲氧基亞氨基-乙酰氨基〕-3-羥甲基-8-氧代-4-硫雜-1-氮雜二環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-羧酸鹽
按實(shí)例54A步操作得到預(yù)期產(chǎn)品，以2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-氰基甲氧基亞氨基乙酸為初始反應(yīng)物。
步驟B1-(7-〔2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-氰基甲氧基亞氨基-乙酰氨基〕-2-〔1，1-二甲基乙氧基羰基〕-8-氧代-4-硫雜-1-氮雜二環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-3-基)-甲基吡啶鎓。
按實(shí)例34A步操作得到預(yù)期產(chǎn)品，以上面得到的產(chǎn)品和吡啶為初始反應(yīng)物。
步驟C1-(7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-氰基甲氧基亞氨基-乙酰氨基〕-2-羧基-8-氧代-4-硫雜-1-氮雜二環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-3-基)甲基吡啶鎓三氟甲烷磺化三氟乙酸酯。
操作如實(shí)例38，以上面獲得的產(chǎn)品116mg作為反應(yīng)初始物，得到91mg預(yù)期產(chǎn)物。
核磁共振譜(二甲基亞砜)
6.91-6.94ppm 噻唑中的H5，
5.03ppm乙腈上的H，
8.14到8.31ppm，N+β位的H，
8.61到8.77ppm，吡啶N+γ位的H，
9.13到9.2ppm，N+α位的H，
實(shí)例65順(syn)，順(cis)，外消旋7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基-乙酰氨基-3-〔〔4-(2-氯-2-丙烯基)-1，4，5，6-四氫化-5，6-二氧代-1，2，4-三嗪-3-基〕硫代甲基〕-8-氧代-4-硫雜-1-氮雜二環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸三氟乙酸酯。
步驟A順(syn)，順(cis)，外消旋1，1-二甲基乙基-7-〔2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基-乙酰氨基〕-3-〔〔4-(2-氯-2-丙烯基)-1，4，5，6-四氫化-5，6-二氧代-1，2，4-三嗪-3-基〕-硫代甲基-8-氧代-4-硫雜-1-氮雜二環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯羧酸酯。
將146mg順(syn)，順(cis)，外消旋，1，1-二甲基乙基-7-〔2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基-乙酰氨基-3-氯甲基-8-氧代-4-硫雜-1-氮雜二環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-基-羧酸(參見實(shí)例27G步)，90mg4-(2-氯-2-丙烯基)-1，4，5，6-四氫化-1，2，4-噻嗪-3-巰基-5，6-二酮，83mg碳酸鉀，60mg碘化鈉和1.5ml二甲基甲酰氨混合在一起，攪拌3小時(shí)。加入20ml水，用1N鹽酸調(diào)節(jié)PH至2，接著用乙酸乙酯萃取，有機(jī)相水洗、干燥，減壓濃縮至干，殘余物用二氧化硅柱作高壓色譜分離，用二氯甲烷和乙酸乙酯(1∶1)的混合物洗脫，得到預(yù)期產(chǎn)物113mg。
步驟B順(syn)，順(cis)，外消旋7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基-乙酰氨基〕-3-〔〔4-(2-氯-2-丙烯基)1，4，5，6-四氫化-5，6-二氧代-1，2，4-三嗪-3-基〕-硫代甲基〕-8-氧代-4-硫雜-1-氮雜二環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯2-羧酸三氟乙酸酯。
將上面得到的產(chǎn)品113mg溶解在0.5ml三氟乙酸中，接觸50分鐘，然后加入5ml乙醚，過濾后，得到預(yù)期產(chǎn)品70mg。
核磁共振譜(二甲基亞砜)
6.83ppm 噻唑中的H5，
5.44-5.71ppm，H7和亞乙基上的氫原子，
11.5ppm羥基上的H，
實(shí)例66順(syn)，順(cis)，外消旋，7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基-乙酰氨基〕-3〔(1，2，5，6-四氫化-2-甲基-5，6-二氧代-1，2，4-三嗪-3-基)硫甲基〕-8-氧代-4-硫雜-1-氮雜二環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸，三氟乙酸酯。
操作如例65所示用3-巰基-2-甲基-1，2，5，6-四氫化-1，2，4-三嗪-5，6-二酮作為初始反應(yīng)物，可得68mg預(yù)期的產(chǎn)物。
核磁共振譜(二甲基亞砜)
6.81ppm 噻唑的H5
7.3ppm流動(dòng)的H
3.99ppm H6
實(shí)例67順(syn)，順(cis)，外消旋，7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基-乙酰氨基〕-8-氧代-4-硫雜-3-〔(4-硝基苯基)-硫甲基〕-1-氮雜二環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸四氟乙酸酯。
操作如例65指示，用二氯甲烷和乙醚混合物(82∶18)洗脫，可得82mg預(yù)期產(chǎn)物。
核磁共振譜(二甲基亞砜)
6.84ppm 噻唑的H5
7.54到7.64ppm-NO2β位的H
8.21到8.11ppm-NO2α位的H
實(shí)例68(6RS)，(7RS)(Z)，7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基-乙酰氨基〕-3-甲硫基-8-氧代-4-硫雜-1-氮雜二環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸。
把1.3g的(6RS)，(7RS)，7-〔(1，1-二甲基乙氧基)羰基氨基〕-3-甲硫基-8-氧代-4-硫雜-1-氮雜二環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸和1.3ml的硝基甲烷，混合攪拌，冷卻到0℃通入氯化氫達(dá)15分鐘，然后加入130ml的乙醚，分離，再用乙醚洗滌后，得到0.74g的7-氨基-3-甲硫基-8-氧代-4-硫雜-1-氮雜二環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸的氫氯化物。
把1.33g的2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酸，溶解在13ml的丙酮和0.44ml的三乙胺中，完全溶解后加入0.6g的甲苯磺酰氯，室溫下攪拌1小時(shí)。
濾去不溶物，將上一步反應(yīng)得到的0.74g產(chǎn)物與7ml的二氯甲烷，1.1ml的三乙胺一起加到濾液中，室溫下攪拌1小時(shí)后倒入100ml0.1N的鹽酸中用二氯甲烷萃取，有機(jī)相干燥處理，35℃下，減壓濃縮至干得到1.97g的7-〔2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基-乙酰氨基〕-3-甲硫基-8-氧代-4-硫雜-1-氮雜二環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸。
1.97克上述產(chǎn)物與10ml，66%的甲酸混合，50℃下攪拌15分鐘，過濾，35℃減壓分出濾液溶劑，用乙醇處理殘余物，分離乙醇，再用水處理分散，分離，干燥后得到1.445g的粗產(chǎn)物，令其通過硅膠色譜柱分離，再用三氯甲烷和丙酮混合物(1∶1)洗脫，殘余物用乙醇重結(jié)晶，再經(jīng)分離洗滌，室溫下減壓干燥20小時(shí)，得到0.046g預(yù)期的產(chǎn)物。
分析C14H15N5O5S3＝429.50
計(jì)算值C%39.2H%3.5N%16.3S%22.4
實(shí)驗(yàn)值42.73.015.922
上述實(shí)例中的初始反應(yīng)物(6RS)，(7RS)7-〔(1，1-二甲基乙氧基)羰基氨基-3-甲硫基-8-氧代-4-硫雜-1-氮雜二環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸的制備。
步驟A甘氨酸對(duì)硝基芐基甲苯磺酸酯。190g的對(duì)甲苯磺酸-水合物，在2升的甲苯中回流1.5小時(shí)，利用共沸蒸餾除去水，冷卻后，一次性加入75g甘氨酸和135g對(duì)硝基苯甲醇，混合物回流3小時(shí)，蒸出生成的水。經(jīng)過冷卻過濾，甲苯洗滌，加甲醇研磨，40℃下減壓干燥，得到了294g預(yù)期產(chǎn)物，熔點(diǎn)210℃。
步驟B甘氨酸對(duì)硝基芐酯
劇烈攪拌1升二氯甲烷，500ml水和100g甘氨酸對(duì)硝基芐酯，甲苯磺酸酯組成的混合物后，滴加26ml10N的氫氧化鈉，加料后繼續(xù)攪拌5分鐘，傾析，用二氯甲烷萃取，有機(jī)相用水洗滌，干燥，40℃下減壓濃縮至干，得到52.3g預(yù)期產(chǎn)物，熔點(diǎn)45-50℃。
步驟C(4-硝基苯基)甲基-4-(2-苯基)乙烯基-3-苯二酰亞氨基-氮雜環(huán)丁-2-酮-1-乙酸酯。
105g的甘氨酸對(duì)硝基芐酯，100g的硫酸鎂，1000ml的二氯甲烷和65ml的三乙胺混合在一起，過濾，冷卻到-70℃，加入70ml的三乙胺后，-70℃下20分鐘內(nèi)加入128g的苯二(甲)酰亞氨基氯乙酸和600ml二氯甲烷的混合溶液，加料后回流半小時(shí)，冷卻，倒入1000ml的0.1N鹽酸和1000ml冰水混合液中，攪拌一刻鐘，傾析后，用二氯甲烷反萃取，濾出有機(jī)相，用水洗滌，干燥，減壓下濃縮至干，濃縮物用250ml乙酸乙酯處理，將樹脂攪散，冷卻20小時(shí)后過濾，用乙酸乙酯洗滌，干燥后可得154g預(yù)期產(chǎn)物，熔點(diǎn)為150℃。
步驟D(3RS)，(4SR)(E)硝基苯基甲基-4-〔2-苯基乙烯基〕-3-〔(1，1-二甲基乙氧基)羰基氨基〕氮雜環(huán)丁-2-酮-1-乙酸酯。
20g步驟C中的預(yù)期產(chǎn)物和200ml二氧雜環(huán)己烷混合后，0℃下加入2.05ml的水合肼，攪拌1小時(shí)，再加入58.5ml1N的鹽酸，室溫下放置20小時(shí)后，濾掉不溶物，減壓蒸出二氧雜環(huán)己烷，剩余物與150ml的水，70ml的二氯甲烷，70ml1mol碳酸氫鈉溶液混合，攪拌，傾析后，用二氯甲烷反萃取，有機(jī)相用水洗滌，干燥，減壓下濃縮至干，得到14.4g的硝基苯基甲基-3-氨基-4-(2-苯基乙烯基)氮雜環(huán)丁-2-酮-1-乙酸酯。所得14.4g產(chǎn)物在含有13ml叔丁基碳酸氫鈉的150ml四氫呋喃回流1小時(shí)，蒸出溶劑，剩余物結(jié)晶用乙醚處理，攪拌15分鐘，過濾減壓干燥，得到14.1克預(yù)期產(chǎn)物，熔點(diǎn)160℃。
步驟E4-硝基苯基甲基-4-〔(羥基，甲氧基)甲基〕-3-(1，1-二甲基乙基)-氧代羰基氨基〕氮雜環(huán)丁烷-2-酮-1-乙酸酯(3RS)(4RS)。
18.5克的4-硝基苯甲基-4-(2-苯基乙烯基)-3-〔(1，1-二甲基-乙氧基)羰基氨基〕氮雜環(huán)丁-2-酮-1-乙酸酯(3RS)(4RS)(E)溶于185ml的二氯甲烷和38ml的甲醇中，冷卻到-70℃，通入臭氧，到飽和為止，5分鐘后放出過量臭氧，再于-70℃下加入5.57ml的二甲基硫化物，可使溫度回升到室溫，1小時(shí)以后，將上述物料加到350ml0.1N的鹽酸中，并用二氯甲烷來萃取，有機(jī)相用水洗滌，干燥，減壓下濃縮至干，濃縮物用乙醚處理，0℃～5℃下冷卻1小時(shí)后，過濾，干燥，得到12.5克預(yù)期產(chǎn)物，熔點(diǎn)125℃。
步驟F(3RS)(4RS)，4-硝基苯基甲基-4-羥基甲基-3-〔(1，1-二甲基乙基)氧代-羰基-氨基〕氮雜環(huán)丁-2-酮-1-乙酸酯。
18克4-硝基苯基甲基-4-〔(羥基，甲氧基)甲基〕-3-〔(1，1-二甲基乙基)氧代羰基氨基〕氮雜環(huán)丁-2-酮-1-乙酸酯，溶于180ml四氫呋喃和90ml乙酸中攪拌下冷卻到-20℃，一次加入5.25克的氰基硼氫化鈉，使溫度回升到室溫，混合物在惰性氣氛中攪拌1小時(shí)，減壓下，濃縮干燥后，加入350ml的水，用二氯甲烷萃取，有機(jī)相干燥，并減壓濃縮至干，殘余物用乙醚處理后，得到15.3克預(yù)期產(chǎn)物。
步驟G(3RS)(4RS)(4-硝基苯基)甲基-4-〔(4-甲基苯基)磺酰基氧甲基〕-3-〔(1，1-二甲基乙基)氧代羰基-氨基〕-2-氧代-氮雜環(huán)丁-1-基-乙酸酯。
15.9g的甲苯磺酰氯，溶于170ml吡啶中，冷卻到0℃，加入17克前一步反應(yīng)得到的產(chǎn)物，室溫下攪拌24小時(shí)。真空蒸出吡啶后，再加500ml的水，經(jīng)二氯甲烷萃取后，有機(jī)相用200ml水和200ml0.1N鹽酸的混合液洗滌，干燥，減壓濃縮至干，殘余物由70ml的甲醇處理0°～5℃下1小時(shí)，過濾，洗滌，干燥得到16.6克預(yù)期產(chǎn)物，熔點(diǎn)為132℃。
步驟H(4-硝基苯基)甲基-7-〔(1，1-二甲基乙基)氧代羰基氨基〕-3-巰基-8-氧代-4-硫雜-1-氮雜二環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸酯(6RS)(7RS)。
0.112g(4-硝基苯基)甲基-4-〔(4-甲基苯基)磺酰氧基-甲基]-3-[(1,1-二甲基乙基)氧代羰基氨基]氮雜環(huán)丁-2-酮-1-乙酸酯。溶解在2ml的四氫呋喃中,冷卻到-70℃后,將溫度保持在等于或低于-65℃,滴加0.4ml1M雙三甲基甲硅烷氨基鋰的四氫呋喃溶液,攪拌3分鐘后同樣條件下,加入0.2ml的碳,溫度回升到室溫后,將其倒入10ml0.1N鹽酸中,用二氯甲烷萃取,有機(jī)相經(jīng)干燥,減壓濃縮至干后,用乙醚處理濃縮物,過濾,得到0.067g預(yù)期產(chǎn)物,熔點(diǎn)約為170℃。
步驟I:(6RS)(7RS)(4-硝基苯基)甲基-7-[(1,1-二甲基乙基)氧代羰基,氨基]-3-甲硫基-8-氧代-4-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯。
1.7g(6RS)(7RS)(4-硝基苯基)甲基-7-[(1,1-二甲基乙基)氧代羰基-氨基]-3-巰基-8-氧代-4-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羰酸酯和25ml0.5M重氮甲烷的二氯甲烷溶液混合,室溫下攪拌5分鐘后減壓蒸出溶劑,剩余物加壓下通過硅膠色譜柱,再用二氯甲烷與乙醚(9:1)的混合液洗脫,得到1.45克預(yù)期產(chǎn)物,熔點(diǎn)為154℃。
步驟J:(6RS)(7RS)7-[(1,1-二甲基乙基)氧代羰基氨基]-3-甲硫基-8-氧代-4-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸。
1.45g(6RS)(7RS)(4-硝基苯基)甲基-7-[(1,1-二甲基乙基)氧代羰基-氨基]-3-甲硫基-8-氧代-4-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯。
30ml四氫呋喃,30ml甲醇和1.45g10%的披鈀碳在2atm的氫壓下,進(jìn)行加氫反應(yīng),反應(yīng)中劇烈攪拌1小時(shí)后泄壓,惰性氣氛中加入4ml1N的鹽酸,35℃減壓下分離溶劑,殘余物與100ml蒸餾水混合,用二氯甲烷萃取,干燥有機(jī)相減壓除掉溶劑,得到1.3g預(yù)期產(chǎn)物。
例69:順(syn)順(cis)外消旋,1-[2-(7-[2(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基-乙酰氨基]-2-羧基-8-氧代-4-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-3-基)-2硫乙基]-1-甲基-吡咯烷鎓碘化物。
步驟A:順(syn),順(cis),外消旋,二苯基甲基-7-[2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基]-3-[(2-(1-吡咯烷基)乙基)硫代]-8-氧代-4硫雜-1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯。
85mg的N-氯乙基吡咯烷氫氯化物,2ml二氯甲烷和210μl三乙胺混合,412mg二苯基甲基-7-[2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基-乙酰氨基]-3-巰基-8-氧代-4-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯溶解在3ml二氯甲烷中后加入上述溶液,加熱回流3小時(shí)后,冷卻到20℃倒入10ml冰水中,攪拌5分鐘,然后傾析用二氯甲烷反萃取,有機(jī)相放在一起干燥,并在減壓下濃縮至干。得到的殘余物通過硅膠色譜后用1:1的二氯甲烷和丙酮混合物洗脫,再用異丙基醚處理即得157mg預(yù)期產(chǎn)物。
步驟B:順(syn),順(cis),外消旋,1-[2-[7-[2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基-乙酰氨基]-2-二苯基甲氧基羰基-8-氧代-4-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-3-基)硫代乙基]-1-甲基吡咯烷鎓碘化物。
將122mg步驟A所得反應(yīng)產(chǎn)物溶入2.4ml乙腈后,加入0.1ml碘代甲烷,20℃下放置30分鐘。減壓下濃縮干燥后得到143mg預(yù)期產(chǎn)物。
步驟C:順(syn),順(cis),外消旋,1-[2-(7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基-乙酰氨基]-2-羧基-8-氧代-4-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-3-基)-2-硫乙基]-1-甲基吡咯烷鎓碘化物。
245mg步驟B所得反應(yīng)產(chǎn)物溶于2.5ml含50%水的甲酸溶液中攪拌下加熱到60℃。2小時(shí)后,減壓濃縮干燥,殘余物在100°的乙醇中結(jié)晶,20℃下攪拌1小時(shí),分離,用很少量乙醇洗滌后,與1ml異丙醚研磨兩次得到110mg預(yù)期產(chǎn)物。
核磁共振譜(二甲基亞砜):
6.83ppm在噻唑3位上的H。
約2.11ppm在吡咯烷基3位和4位的H
3.05ppm在吡咯烷基1位的甲基的H
本實(shí)例所用原料:二苯基甲基-7-[2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基-乙酰氨基]-3-巰基-8-氧代-4-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2羧酸酯的制備。
步驟A:順(syn),順(cis),外消旋,(4-硝基苯基)甲基-3-[2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-1-甲氧基亞氨基-乙酰氨基]-4-[4-甲基苯基磺酰基氧甲基]-2-氧代-氮雜二丁烷-1-基-1-乙酸酯。
2.818g(3RS)(4RS)(4-硝基苯基)甲基-4-[(4-甲基苯基)磺?；跫谆鵠-3-[(1,1-二甲基乙氧基)羰基氨]-2-氧代-氮雜環(huán)丁-1-基-乙酸酯溶于20ml二氯甲烷后,冷卻到0～5℃,加0.968ml磺酸三甲基甲硅烷基三氟甲酯。0～5℃下攪拌5分鐘后,升到20℃,加入10ml的甲醇。不超過30℃下減壓濃縮干燥,得到4-(硝基苯基)甲基-4-[(4-甲基苯基)磺酰基甲基]-2-氧代氮雜環(huán)丁基-1-乙酸酯三氟代甲基磺酸酯(A)。
2.88g2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酸,28.8ml丙酮,0.9ml三乙胺和1.236g甲苯磺酰氯混合后,攪拌1小時(shí)。冷卻到10℃。溶液(A)與1.68ml三乙胺,15ml二氯甲烷混合后,加到上述溶液中,20℃下放置40分鐘,然后倒入含有150ml水,100ml二氯甲烷和15ml碳酸氫鈉飽和水溶液的混合液中,傾析后,用二氯甲烷萃取有機(jī)相,干燥,并減壓蒸發(fā)至干,殘余物通過硅膠色譜后,再用二氯甲烷和丙酮的混合物(9:1)洗脫,分離出3.46g預(yù)期產(chǎn)物。
步驟B:順(syn),順(cis),外消旋,二苯基甲基-3-[2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基-乙酰氨基]-4-[4-甲基苯基)磺?；跫谆鵠-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基-1-乙酸酯。
7.210g在步驟A中的產(chǎn)物在72ml四氫呋喃和甲醇的混合液(1:1)中及720mg載有9.5%鈀的活性碳作用下進(jìn)行氫解反應(yīng),過濾之后減壓蒸出溶劑殘余物與30ml水和12ml1N鹽酸混合后,用二氯甲烷萃取。有機(jī)相進(jìn)行干燥并減壓濃縮至干得到7.58g的N-乙酸衍生物。將9.813g二苯酮腙,150ml乙醚,11.27g干燥硫酸鈉和26.3克氧化汞混合后攪拌40分鐘,過濾后用乙醚洗滌不溶物,45ml濾液(含有二苯基重氮甲烷)倒入7.58gN-乙酸衍生物的70ml二噁烷的溶液中。20℃下攪拌40分鐘后再加22.5ml二苯基重氮甲烷的乙醚溶液,20℃下進(jìn)一步接觸40分鐘后,加入1ml乙酸,不超過30℃下減壓蒸出溶劑,殘余物通過二氧化硅色譜后,用二氯甲烷和丙酮的混合液(9:1)洗脫,得到7.462g預(yù)期產(chǎn)物
步驟C:二苯基甲基-7-[2-(2-三苯甲基氨基-噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基-乙酰氨基]-3-巰基-8-氧代-4-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯。
1.840g上一步得到的產(chǎn)物溶于18.4ml四氫呋喃,冷卻到-70℃。惰氣氛中,-70℃下,15分鐘內(nèi),攪拌下,加入4ml1M二(三甲基甲硅烷基酰胺鋰)溶液,再加2ml二硫化碳,20℃下放置40分鐘后,加113μl的乙酸,減壓蒸出溶劑,殘余物與水混合,用乙酸乙酯萃取,有機(jī)相用水洗滌,干燥并減壓蒸發(fā)至干,剩余物與10ml異丙醚混合,然后分離,得1.270g預(yù)期產(chǎn)物。
核磁共振譜CDCl3
6.67ppm 噻唑的H5
6.76ppm二苯基上甲基的H
7.28ppm三苯甲基和二苯基的H
下列產(chǎn)物按例69的方法制得
例70順(syn)，順(cis)，外消旋4-(7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基-乙酰氨基〕-2-羧基-8-氧代-4-硫雜-1-氮雜二環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-3-基)-硫代甲基-1-甲基吡啶鎓碘化物，用4-氯甲基吡啶氫氯化物作為初始反應(yīng)物。
核磁共振譜(二甲基亞砜)
6.85ppm噻唑上五位的H
7.95-8.05ppm吡啶基的5位和3位的H
8.85-8.95ppm吡啶基的2位和6位的H
4.28ppm吡啶基1位處甲基的H
例71順(syn)，順(cis)，外消旋，2-(7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基-乙酰氨基〕-2-羧基-8-氧代-4-硫雜-1-氮雜二環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-3-基〕硫甲基-1-甲基吡啶鎓碘化物。用2-氯甲基吡啶氫氯化物作為初始反應(yīng)物
核磁共振譜(二甲基亞砜)
6.85ppm噻唑5位的H
7.73-7.81ppm噻唑3位的H
7.96-8.1ppm8.37-8.54ppm吡啶基上4位和5位的H
9.02-9.1ppm吡啶基上6位的H
例72順(syn)，順(cis)，外消旋，7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基-乙酰氨基〕-3-〔(二氫化-4-H，5-羥基-4氧代-吡喃-2-基)甲硫基〕-8-氧代-4-硫雜-1-氮雜二環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸三氟乙酸酯。
步驟A順(syn)，順(cis)，外消旋，二苯基甲基-7-〔2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基-乙酰氨基〕-3-〔(二氫化-4-H，5-羥基-4-氧代-吡喃-2-基)甲硫基〕-8-氧代-4-硫雜-1-氮雜二環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2羧酸酯。
按例69中步驟A的操作順序，用81.5mg2-氯甲基二氫化4H，5-羥基-4-氧代-吡喃-2-基)為初始反應(yīng)物可得到25毫克預(yù)期產(chǎn)物。
步驟B7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基-乙酰氨基〕-3-〔(二氫化-4-H，5-羥基-4-氧代-吡喃-2-基)，甲硫基〕-8-氧代-4-硫雜-1-氮雜二環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸三氟乙酸酯。
150mg上一步得到的產(chǎn)物和2.5ml含10%三氟乙酸的二氯甲烷溶液混合在一起，0℃～5℃下攪拌2小時(shí)45分鐘，再加入25ml異丙醚，攪拌10分鐘，離心分離不溶物干燥后得到90mg預(yù)期產(chǎn)物。
核磁共振譜(二甲基亞砜)
6.88ppm噻唑5位的H
8.04ppm吡喃基6位的H
6.37ppm吡喃基3位的H
4.0ppm吡喃基α位的H
例73順(syn)，順(cis)，外消旋，7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基-乙酰氨基〕-3-氰甲硫基-8-氧代-4-硫雜-1-氮雜二環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸。
按例72的過程操作，用溴化乙腈作初始反應(yīng)物，得到的三氟乙酸酯，溶解在100°的乙醇中，加微量吡啶后，析出結(jié)晶，20℃下攪拌1小時(shí)后，分離，用少量乙醇洗滌，與異丙醚一起研磨二次，得到預(yù)期產(chǎn)物。
核磁共振譜(二甲基亞砜)
6.85ppm噻唑5位的H
4.07ppm乙腈的H
例74順(syn)，順(cis)，外消旋，7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基-乙酰氨基〕-3〔(5-甲基-1.2，4，三唑并〔1.5-a〕嘧啶-7-基)硫代〕-8-氧代-4-硫雜-1-氮雜二環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸。
按例73步驟操作，用7-氯-5-甲基-1.2，4-三唑并〔1.5-a〕嘧啶作初始反應(yīng)物可得到預(yù)期產(chǎn)物。
核磁共振譜(二甲基亞砜)
6.9ppm噻唑5位的H
8.67ppm三唑3位的H
7.03ppm嘧啶5位的H
2.65ppm CH3的H
例75順(syn)，順(cis)，外消旋，7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基-乙酰氨基〕-3-氯甲硫基-8-氧代-4-硫雜-1-氮雜二環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸，三氟乙酸酯化。
步驟A二苯基甲基-7-〔2-(2-三苯基氨基-噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基-乙酰氨基〕-3-氯甲硫基-8-氧代-4-硫雜-1-氮雜二環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸酯。
412mg二苯基甲基-7-〔2-(2-三苯甲基氨基-噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基-乙酰氨基〕-3-巰基-8-氧代-4-硫雜-1-氮雜二環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸酯，溶解在3ml二甲基甲酰胺中，依次加入97mg碘氯代甲烷和75.9mg三乙胺，接觸半小時(shí)后，反應(yīng)混合物倒入80ml水和0.7ml1N鹽酸的混合液中，用二氯甲烷萃取，有機(jī)相用水洗滌，干燥并在減壓下濃縮至干，殘余物在硅膠色譜柱上展開，用二氯甲烷和乙酸乙酯(95∶5)混合物洗脫分離得到199mg預(yù)期產(chǎn)物。
步驟B順(syn)，順(cis)，外消旋，7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基-乙酰氨基〕-3-氯甲硫基-8-氧代-4-硫雜-1-氮雜二環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸三氟乙酸酯。
162mg上一步所得產(chǎn)物，溶于1.5ml三氟乙酸中0℃下，惰性氣氛中攪拌5分鐘后，倒入25ml異丙醚中冷卻到0℃，攪拌幾分鐘，然后離心分離，殘留物放入25ml乙醚中成懸浮液，離心分離，再重復(fù)若干次，三氟乙酸酯在減壓下干燥可得到88mg預(yù)期的產(chǎn)物。
核磁共振譜(二甲基亞砜)
6.91ppm噻唑的5位的H
5.21ppm氯甲基的H
例76順(syn)，順(cis)，外消旋，7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基-乙酰氨基〕-3-〔(3-乙氧基-3-氧代-1-(E)-丙烯基)硫代〕-8-氧代-4-硫雜-1-氮雜二環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸。
步驟A順(syn)，順(cis)，外消旋，二苯基甲基-7-〔2-(2-三苯基氨基-噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基-乙酰氨基〕-3-〔(3-乙氧基-3-氧代-1-(E)-丙烯基)硫代)-8-氧代-4-硫雜-1-氮雜二環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-;2-羧酸酯。
按例72步驟A的操作步驟，用β-溴代丙烯酸乙酯作初始反應(yīng)物可得到預(yù)期的產(chǎn)物。
步驟B順(syn)，順(cis)，外消旋，7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基-乙酰氨基〕-3-〔3-乙氧基-3-氧代-1-(E)-丙烯基)硫代〕-8-氧代-4-硫雜-1-氮雜二環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸。
按例69步驟B的操作步驟，從步驟A所得產(chǎn)物和含33%水的甲酸溶液作初始反應(yīng)物可得到預(yù)期的產(chǎn)物。
核磁共振譜(二甲基亞砜)
6.84ppm在噻唑5位上的H
5.83-6ppm丙烯基的H
乙基的H
按例76的操作幫助得到下列產(chǎn)物
例77順(syn)，順(cis)，外消旋，7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基-乙酰氨基〕-3-〔(3-氰基-2-(E)-丙烯基)-硫代〕-8-氧代-4-硫雜-1-氮雜二環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-羧酸。用4-溴代巴豆腈作初始反應(yīng)物。
核磁共振譜(二甲基亞砜)
6.83ppm噻唑5位上的H
3.78ppm丙烯基1位上的H
6.13ppm丙烯基上亞乙基的H
例78順(syn)，順(cis)，外消旋，7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基-乙酰氨基〕-3-硫氰酸酯-8-氧代-4-硫雜-1-氮雜二環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸。用甲苯磺酰基氰化物作初始反應(yīng)物。
核磁共振譜(二甲基亞砜)
6.82ppm噻唑5位上的H
5.55ppm異頭孢菌環(huán)7位上的H
3ppm異頭孢菌環(huán)8位上的H
3.8ppm甲氧基的H
例79順(syn)，順(cis)，外消旋，(7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基-乙酰氨基〕-2-羧基-8-氧代-4-硫雜-1-氮雜二環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-3-基〕硫甲基-三甲基銨碘化物。
步驟A順(syn)，順(cis)，外消旋，二苯基甲基-7-〔2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基-乙酰氨基〕-3-碘代甲硫基-8-氧代-4-硫雜-1-氮雜二環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸酯。
873mg例75中得到的氯化衍生物溶解在6ml乙腈中，加入225mg固體碘化鈉，攪拌幾分鐘后，再讓其回流15分鐘，回流后倒入150ml的水中，用二氯甲烷萃取，有機(jī)相用水洗滌后，干燥，并在減壓下濃縮至干，殘余物在硅膠色譜柱上展開，用二氯甲烷和乙酸乙酯的混合物(95∶5)洗脫，可分離出385mg預(yù)期產(chǎn)物。
步驟B順(syn)，順(cis)，外消旋，7-〔2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基-乙酰氨基〕-2-二苯基甲氧基羰基-8-氧代-4-硫雜-1-氮雜二環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-3-基〕硫甲基-三甲基銨碘化物。
把上面得到的144.6mg的2-碘化衍生物溶解在1ml四氫呋喃中，加入0.6ml2.5M的三甲基氨的乙醚溶液，接觸16小時(shí)以后，反應(yīng)混合物攪拌下滴加到10ml乙醚中，滴完后繼續(xù)攪拌15分鐘，通過分離和干燥得到131mg預(yù)期的產(chǎn)物。
步驟C順(syn)，順(cis)，外消旋，(7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基-乙酰氨基〕-2-羧基-8-氧代-4-硫雜-1-氮雜二環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-3-基〕硫甲基三甲基銨碘化物。
惰性氣氛下把109mg步驟B中得到的產(chǎn)物倒入2.2ml66%的甲酸中成懸浮液，攪拌到反應(yīng)結(jié)束為止，40℃下減壓(1mmHg)濃縮，殘余物用水處理后，再用100°的乙醇處理兩次，每次都在相同條件下蒸發(fā)，殘余物在15ml乙醚中研磨，分離后用乙醚洗滌，干燥，得到52mg預(yù)期的產(chǎn)物。
核磁共振譜(二甲基亞砜)
6.84ppm噻唑5位上的H
硫甲基的H
例80順(syn)，順(cis)，外消旋，(7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基-乙酰氨基〕-2-羧基-8-氧代-4-硫雜-1-氮雜二環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-3-基〕硫甲基，吡啶鎓碘化物。
步驟A順(syn)，順(cis)，外消旋，(7-〔2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基-乙酰氨基〕-2-二苯甲基氧羰基-8-氧代-4-硫雜-1-氮雜二環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-3-基)硫甲基吡啶鎓碘化物。
把144.6mg例79步驟A中得到的2-碘代衍生物和1.5ml吡啶混合在一起，室溫下接觸16小時(shí)后，在惰性氣氛中蒸出吡啶，剩余物與10ml乙醚混合，研磨，分離出135mg產(chǎn)物，該產(chǎn)物溶解在1ml四氫呋喃中，攪拌下，滴加10ml乙醚，分離析出的沉淀物干燥后，得到106.5mg預(yù)期的產(chǎn)物。
步驟B順(syn)，順(cis)，外消旋，(7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基-乙酰氨基〕-2-羧基-8-氧代-4-硫雜-1-氮雜二環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-3-基〕硫甲基，吡啶鎓，碘化物。
按例79步驟B操作步驟用90mg上面得到的產(chǎn)物作初始反應(yīng)物，得到48.5mg預(yù)期的產(chǎn)物。
核磁共振譜(二甲基亞砜)
6.85ppm噻唑5位上的H
6.01ppm硫甲基的H
8.94-8.97ppm吡啶基2位和6位的H
8.16ppm吡啶基3位和5位的H
8.7ppm吡啶基4位的H
實(shí)例81順(syn)，順(cis)，外消旋，7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基-乙酰氨基〕-3-〔〔(1-甲基-1氫-四唑-5-基)-氨基羰基甲基〕-硫代〕-8-氧代-4-硫雜-1-氮雜二環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸。
按照實(shí)例76操作，初始反應(yīng)物為氯乙酰氨基-1-甲基-1氫-四唑-5-基，得到預(yù)期的產(chǎn)物。
核磁共振譜(CDCl3)
6.82ppm 噻唑的H5
3.86ppm和3.88ppm1-甲基四唑的氫
實(shí)例82順(syn)，順(cis)，外消旋，7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基-乙酰氨基〕-3-〔〔(2-甲基-2氫-四唑-5-基)-氨基羰基甲基〕-硫代〕-8-氧代-4-硫雜-1-氮雜二環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸。
按照實(shí)例74操作，初始反應(yīng)物為氯乙酰氨基-2-甲基-2氫-四唑-5-基，得到預(yù)期的產(chǎn)物。
核磁共振譜(二甲基亞砜)
6.84ppm 噻唑的H5
4.3ppm2-甲基四唑的氫。
實(shí)例83順(syn)，順(cis)，外消旋，7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基-乙酰氨基〕-3-〔(2-氰基(Z)-乙烯-1-基)-硫代〕-8-氧代-4-硫雜-1-氮雜二環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸。
按實(shí)例76操作，初始反應(yīng)物為氰基乙炔基，得到預(yù)期的產(chǎn)物。
核磁共振譜(二甲基亞砜)
6.83ppm 噻唑的H5
7.6～7.72ppm乙烯基1位上的氫
5.88～6ppm乙烯基2位上的氫
實(shí)例84順(syn)，順(cis)，外消旋，7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基-乙酰氨基〕-3-〔(7-硝基-4-苯并呋咱基)-硫代〕-8-氧代-4-硫雜-1-氮雜二環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸三氟乙酸酯。
按照實(shí)例72操作，初始反應(yīng)物為4-氯-7-硝基-呋喃，得到預(yù)期的產(chǎn)物。
核磁共振譜，(二甲基亞砜)
6.9ppm噻唑的H5
7.47～7.55ppm苯并呋咱基5位上的氫
8.63～8.72ppm苯并呋咱基6位上的氫
實(shí)例85順(syn)，順(cis)，外消旋，7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基-乙酰氨基〕-8-氧代-4-硫雜-1-氮雜二環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2，3-二羧酸。
步驟A(1，1-二甲基)乙基-7-〔2-三苯甲基氨基-噻唑-4-基〕-2-甲氧基亞氨基-乙酰氨基〕-3-羥基亞氨基甲基-8-氧代-4-硫雜-1-氮雜二環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸酯。
在惰性氣氛中，142mg(1，1-2甲基)乙基-7-〔2-(2-三苯甲基氨基-噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基-乙酰氨基〕-3-甲?；?8-氧代-4-硫雜-1-氮雜二環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸酯(由實(shí)例52步驟A制得)和42mg羥基氨基氫氯化物溶解于0.4ml吡啶中，攪拌50分鐘，用乙醚和乙酸乙酯稀釋，再用6ml1N的鹽酸洗滌。用乙酸乙酯萃取水相，將有機(jī)相干燥，濃縮至干，然后，在加壓下，用硅膠進(jìn)行液相色譜分離，用乙酸乙酯和二氯甲烷(25～75)混合物洗脫，析出91mg預(yù)期的產(chǎn)物。
步驟B(1，1-二甲基)乙基-7-〔2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基-乙酰氨基〕-3-氰基-8-氧代-4-硫雜-1-氮雜二環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸酯。
在惰性氣氛中，把151mg上面得到的產(chǎn)物和80mg甲苯磺酰基氯化物溶解于6ml二氯甲烷中，一滴一滴地加入120μl三乙胺，攪拌25分鐘，用弱酸性水洗滌，倒出上面的清液，用二氯甲烷反萃取。將有機(jī)相干燥并蒸出溶劑。在加壓，殘余物在硅膠上進(jìn)行色譜分離，并用二氯甲烷和丙酮〔93∶7〕的混合物洗脫，得到97mg預(yù)期的產(chǎn)物。
步驟C順(syn)，順(cis)，外消旋，7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基-乙酰氨基〕-8-氧代-4-硫雜-1-氮雜二環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2，3-二羧酸。
將83mg上面得到的產(chǎn)物和0.9ml66%的甲酸構(gòu)成的懸浮液加熱到65℃，蒸餾出溶劑后，用乙醇和殘余物作用，得到27mg預(yù)期的產(chǎn)物。
核磁共振譜(二甲基亞砜)
6.85ppm 噻唑的H5
5.59-5.73ppmH7
實(shí)例86順(syn)，順(cis)，外消旋，7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基-乙酰氨基〕-3-〔(氨基羰基)亞肼基甲基〕-8-氧代-4-硫雜-1-氮雜二環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸三氟乙酸酯。
步驟A1，1-二甲基乙基-7-〔2-(2-三苯甲基氨基-噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基-乙酰氨基〕-3-〔(氨基羰基)亞肼基甲基〕-8-氧代-4-硫雜-1-氮雜二環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸酯。
142mg1，1-二甲基乙基-7-〔2-(2-三苯甲基氨基-噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基-乙酰氨基〕-3-甲?；?8-氧代-4-硫雜-1-氮雜二環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸酯。60mg氨基脲氫氯化物和0.8ml二甲基甲酰氨混合在一起，1小時(shí)30分鐘后，加入10ml水，接著用乙酸乙酯萃取，干燥有機(jī)相，濃縮至干。然后，將殘余物溶解于乙醇中，結(jié)晶45分鐘后，分離，得到113mg預(yù)期的產(chǎn)物。
步驟B順(syn)，順(cis)，外消旋，7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基-乙酰氨基〕-3-〔(氨基羰基)亞肼基甲基〕-8-氧代-4-硫雜-1-氮雜二環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸三氟乙酸酯。
按實(shí)例80操作，初始反應(yīng)物為上面得到的產(chǎn)物，得到預(yù)期的產(chǎn)物。
核磁共振譜(二甲基亞砜)
6.9ppm 噻唑的H5
5.62～5.77ppmH7
實(shí)例87順(syn)，順(cis)，外消旋，7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基-乙酰氨基〕-3-〔(4-硝基苯基)亞肼基甲基〕-8-氧代-4-硫雜-1-氮雜二環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸。
步驟A，(1，1-二甲基乙基-7-〔2-(2-三苯甲基氨基-噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基-乙酰氨基〕-3-〔(4-硝基苯基)亞肼基甲基〕-8-氧代-4-硫雜-1-氮雜二環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸酯。
按實(shí)例86步驟A操作，初始反應(yīng)物對(duì)硝基苯基肼，從乙酸乙酯中結(jié)晶出來，得到預(yù)期產(chǎn)物。
步驟B順(syn)，順(cis)，外消旋，7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基-乙酰氨基〕-3-〔(4-硝基苯基)亞肼基甲基〕-8-氧代-4-硫雜-1-氮雜二環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸。
按實(shí)例85步驟C操作，初始反應(yīng)物上面所得的產(chǎn)物，用乙醇恒沸蒸餾出溶劑將殘余物在甲醇中研碎，過濾并干燥，得到預(yù)期的產(chǎn)物。
核磁共振譜(二甲基亞砜)
6.85ppm噻唑的H5
8.13～8.23ppm苯環(huán)-NO2鄰位上的氫
7.07～7.17ppm苯環(huán)-NH鄰位上的氫
實(shí)例88順(syn)，順(cis)，外消旋，7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基-乙酰氨基〕-3-〔(乙氧基羰基)乙烯-1-基〕)-8-氧代-4-硫雜-1-氮雜二環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸三氟乙酸酯。
步驟A，(1，1-二甲基)乙基-7-〔2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基-乙酰氨基〕-3-〔(乙氧基羰基)乙烯-1-基〕)-8-氧代-4-硫雜-1-氮雜二環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸酯。
142mg(1，1-二甲基)乙基-7-〔2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基-乙酰氨基〕-3-甲酰基-8-氧代-4-硫雜-1-氮雜二環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸酯和139mg乙酯基-亞甲基-三苯基正膦溶解在4ml二氯甲烷中，攪拌48小時(shí)后，去除溶劑，殘余物在硅膠柱上進(jìn)行色譜分離，用二氯甲烷和乙酸乙酯(9∶1)混合物洗脫，析出86mg預(yù)期的產(chǎn)物。
步驟B順(syn)，順(cis)，外消旋，7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基-乙酰氨基〕-3-〔乙氧基羰基)乙烯-1-基〕-8-氧代-4-硫雜-1-氮雜二環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸三氟乙酸酯。
按實(shí)例84步驟B操作，初始反應(yīng)物為上面所得的產(chǎn)物，得到預(yù)期的產(chǎn)物。
核磁共振譜(二甲基亞砜)
6.88ppm噻唑的H5
6.07～6.24ppm在CO2的α位上的乙烯基的H
7.74～7.92ppm在CO2的β位上的乙烯基的H
乙氧基上的氫
實(shí)例89順(syn)，順(cis)，外消旋，7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基-乙酰氨基〕-3-(3-氧代-1-丁烯-1-基))-8-氧代-4-硫雜-1-氮雜二環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸。
按實(shí)例88操作，初始反應(yīng)物為三苯基-正膦亞基-2-丙酮，得到三氟乙酸酯，然后將三氟乙酸酯在過量的碳酸氫鈉水溶液中溶解。過濾溶液，加入二滴甲酸使溶液酸化，15分鐘后，過濾溶液，濾出結(jié)晶，結(jié)晶體用清水洗滌，再用乙醚洗滌，得到預(yù)期的產(chǎn)物。
核磁共振譜(二甲基亞砜)
6.83ppm噻唑的H5
6.32～6.48ppm在C＝O的α位上的乙烯基的H
7.63～7.80ppm在C＝O的β位上的乙烯基的H
實(shí)例90順(syn)，順(cis)，外消旋，7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基-乙酰氨基〕-3-(3-氰基乙烯-1-基))-8-氧代-4-硫雜-1-氮雜二環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸。
按實(shí)例88操作，初始反應(yīng)物為氰基亞甲基-三苯基正膦，得到預(yù)期的產(chǎn)物。
核磁共振譜(二甲基亞砜)
6.88ppm噻唑的H5
5.81～5.94ppm氰基的α位上的乙烯基的H
7.24～7.38ppm氰基的β位上的乙烯基的H
實(shí)例91順(syn)，順(cis)，外消旋，7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基-乙酰氨基〕-3-〔(4-硝基苯基)甲硫基〕-8-氧代-4-硫雜-1-氮雜二環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸。
步驟A對(duì)硝基芐基二硫化物
將1.0g對(duì)硝基芐基硫醇溶于30ml二氯甲烷中，再加入0.83ml三乙胺和750mg碘，其間維持溫度在25℃，攪拌10分鐘。用1N鹽酸洗滌后，將有機(jī)相干燥并蒸發(fā)出溶劑，向殘余物中加入20ml乙醚，再攪拌10分鐘，經(jīng)分離、干燥，得到839mg預(yù)期的產(chǎn)物。(熔點(diǎn)，126℃)
步驟B1，1-二甲基乙基-7-〔2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基-乙酰氨基〕-2-羥基-3-〔(4-硝基苯基)甲硫基〕-8-氧代-4-硫雜-1-氮雜二環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸酯。
925mg上述得到的二硫化物加到10ml二氯甲烷中呈懸浮液，然后在強(qiáng)烈攪拌的情況下逐滴加入含1.75mmole氯的2.5ml二氯甲烷。攪拌10分鐘后，將反應(yīng)混合物逐滴加入溶解1.12g叔丁基重氮基丙酮酸酯的5ml二氯甲烷中。以類似的方法，把這種溶液加到用4ml二氯甲烷稀釋0.77ml三乙胺的溶液中(該二氯甲烷三乙基溶液先加到含有1.23g4-硫醇甲基-3-〔2-(2-三苯甲基氨基-噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基-乙酰氨基〕-2-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷和10ml二氯甲烷的懸浮液中)。將整個(gè)溶液攪拌30分鐘后，用0.1N的鹽酸和碳酸氫鈉溶液洗滌，干燥，濃縮至干。殘余物在二氧化硅柱上進(jìn)行色譜分離，并用二氯甲烷和丙酮(9∶1)的混合物洗脫，析出960mg預(yù)期的產(chǎn)物，(非對(duì)應(yīng)異構(gòu)體)。
步驟C1，1-二甲基乙基-7-〔2-(2-三苯甲基氨基-噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基-乙酰氨基〕-2-羥基-3-〔(4-硝基苯基)甲硫基〕-8-氧代-4-硫雜-1-氮雜二環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2羧酸酯。
按實(shí)例1步驟D操作，初始反應(yīng)物為上述得到的產(chǎn)物，得到預(yù)期的產(chǎn)物。
步驟D順(syn)，順(cis)，外消旋，7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基-乙酰氨基〕-3-〔(4-硝基苯基)甲硫基〕-8-氧代-4-硫雜-1-氮雜二環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸。
200mg上面得到的產(chǎn)物在4ml66%的甲酸溶液中加熱至50℃，并恒溫三小時(shí)。然后，將溶液冷卻、過濾。不溶物用66%的甲酸清洗.在減壓和40℃條件下蒸發(fā)濾液，殘余物用10ml乙腈和5ml甲醇吸收。溶劑蒸發(fā)后，加入5ml二氯甲烷和1ml甲醇，攪拌16小時(shí)，過濾、干燥，得到103mg預(yù)期的產(chǎn)物。熔點(diǎn)185～190℃，(有分解)
核磁共振譜(二甲基亞砜)
6.82ppm噻唑的H5
8.15～8.24ppm硝基鄰位的氫
7.54～7.63ppm硝基間位的氫。
實(shí)例92順(syn)，順(cis)，外消旋，7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基-乙酰氨基〕-3-〔(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)硫代〕)-8-氧代-4-硫雜-1-氮雜二環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸。
步驟A5-甲基-1，3，4-噻二唑-4-基二硫化物。
將6.61g5-甲基-4-巰基-1，3，4-噻二唑溶解在26ml2N氫氧化鈉溶液中，冷卻至0℃，在強(qiáng)烈攪拌下，逐滴加入溶解6.28g過硫酸銨的水溶液15ml。在室溫下，攪拌30分鐘后，用二氯甲烷萃取出沉淀的產(chǎn)物，用水洗滌，干燥和濃縮至干，殘余物在乙酸乙酯中結(jié)晶，得到5.5g所預(yù)期的產(chǎn)物。(熔點(diǎn)，115℃)
步驟B1，1-二甲基乙基-3-氯代-2-羥基-3-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)硫代丙酮酯和1，1-二甲基乙基-3-氯代-3-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)-硫代-2-氧代丙酮酯。
1.34gN-氯代琥珀酰亞胺在25ml苯中冷卻至10℃，10分鐘后，加入1.32g上述得到的產(chǎn)物。在7℃攪拌15分鐘，在7～8℃，在10分鐘內(nèi)，加入5ml溶解1.72g叔丁基重基丙酮酸酯的二氯甲烷。在1小時(shí)內(nèi)，使溫度回復(fù)到室溫，過濾出不溶物，把濾液蒸發(fā)。
用乙醚吸收殘余物，經(jīng)過濾，把濾液蒸發(fā)。殘余物在硅膠上進(jìn)行色譜分離，并用二氯甲烷和丙酮(87∶13)混合物洗脫，得到820mg預(yù)期的二種互變異物體的混合物。
步驟C順(syn)，順(cis)，外消旋，1，1-二甲基乙基-7-〔2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基-乙酰氨基〕-2-羥基-3-〔(5-甲基1，3，4-噻二唑-2-基)-硫代〕-8-氧代-4-硫雜-1-氮雜二環(huán)〔4.2.0〕辛基-2-羧酸酯。
把493mg上述產(chǎn)物、685mg順(syn)，順(cis)，外消旋，4-巰基甲基-3-〔2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基-乙酰氨基〕-2-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷，和0.26ml三乙胺，在10ml二氯甲烷中，在室溫下攪拌2小時(shí)。過濾后，溶液先用4ml1N鹽酸洗滌，再用4ml碳酸氫鈉溶液洗滌，經(jīng)減壓干燥，濃縮至干。
殘余物在二氧化硅上進(jìn)行色譜分離，并用二氯甲烷和丙酮(8.5∶1.5)混合物洗脫，得到664mg預(yù)期的非對(duì)應(yīng)異構(gòu)體混合物。
步驟D1，1-二甲基乙基-7-〔2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基-乙酰氨基〕-3-〔(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)硫代〕-8-氧代-4-硫雜-1-氮雜二環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸酯。
按實(shí)例1步驟D操作，初始反應(yīng)物為895mg上述步驟C的產(chǎn)物，得到234mg預(yù)期的產(chǎn)物。
步驟E，順(syn)，順(cis)，外消旋，7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基-乙酰氨基〕-3-〔(5-甲基-1，3，4-噻三唑-2-基)硫代〕-8-氧代-4-硫雜-1-氮雜二環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸。
把192mg步驟C的產(chǎn)物，溶解于4ml66%甲酸水溶液中，將溶液在50℃攪拌3小時(shí)50分鐘。經(jīng)冷卻和過濾，濾液在減壓下濃縮至干。殘余物在50℃干燥30分鐘，然后，加入5ml甲醇，在室溫下攪拌16小時(shí)。分離后，用甲醇漂洗，并在減壓50℃干燥，得到94mg預(yù)期的產(chǎn)物。
核磁共振譜(二甲基亞砜)
6.81ppm 噻唑的H5
2.75ppm5-甲基噻二唑的H
實(shí)例93，順(syn)，順(cis)，外消旋，1-〔(7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基-乙酰氨基〕-2-羧基-8-氧代-4-硫雜-1-氮雜二環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-3-基)-甲基(2-甲硫基)〕吡啶鎓三氟甲烷磺酸三氟乙酸酯。
按實(shí)例38操作，初始反應(yīng)物為2-甲硫基吡啶，得到預(yù)期的產(chǎn)物。
核磁共振譜(二甲基亞砜)
6.83ppm 噻唑的H5
8.0～8.14ppm 吡啶鎓的H3
8.97～9.06ppm 吡啶鎓的H6
吡啶鎓的H4和H5
實(shí)例94順(syn)，順(cis)，外消旋，1-〔(7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基-乙酰氨基〕-2-羧基-8-氧代-4-硫雜-1-氮雜二環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-3-基)甲基-4-甲基〕吡啶鎓三氟甲烷磺酸三氟乙酸酯，
按實(shí)例38操作，初始反應(yīng)物為4-甲基吡啶，得到預(yù)期的產(chǎn)物。
核磁共振譜(二甲基亞砜)
6.83ppm 噻唑的H5
8.93～9ppm 吡啶鎓的H2和H6
8.01～8.08ppm 吡啶鎓的H3和H5
實(shí)例95注射制劑由下列化合物構(gòu)成
A)順(syn)，7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基-乙酰氨基〕-8-氧代-3-〔(1-甲基-(1氫)-四唑-5-基)硫代〕-4-硫雜-1-氮雜二環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸500mg
無菌水溶賦形劑(適量)5ml
B)順(syn)，7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基-乙酰氨基〕-8-氧代-3-(4-硝基苯硫基)-4-硫雜-1-氮雜二環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸
500mg
無菌水溶賦形劑(適量)5ml
C)順(syn)，1-(7-〔(2-氨基-4-噻唑基)(甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕-2-羧基-8-氧代-4-硫雜-1-氮雜二環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-3-基)-甲基吡啶鎓三氟甲烷磺酸酯
500mg
無菌水溶賦形劑(適量)5ml
本發(fā)明產(chǎn)物的體外藥理活性研究(在液體介質(zhì)中稀釋的方法)在一組試管中，逐個(gè)加入相同量的無菌營養(yǎng)介質(zhì)，在每個(gè)試管中，逐步增加所研究的產(chǎn)物的量。接著在每個(gè)試管中用一菌種接種，在37℃烘箱中，培育24或48小時(shí)，然后用透射法測定生長的抑制，以確定最小抑制濃度(M.I.C)用μg/ml表示。
結(jié)果如下
權(quán)利要求
1、通式(Ⅰ)產(chǎn)物及其無機(jī)或有機(jī)酸鹽的制備方法，
此式中R代表
基(Ra代表有機(jī)基團(tuán))或代表
基(此外Ri和Rj可相同亦可不同，每一個(gè)代表氧原子，脂肪或芳香烴基，也可是雜環(huán)基，或Ri和Rj同與它們相連接的氮原子一起形成可被取代的環(huán)基)，R還可是Rb-NH-基(此處Rb代表可被取代的碳環(huán)或雜環(huán)芳基)，
此式中R1代表
a)-Z-R2基，此處R2是烷基鏈烯基或炔基，可被以代和被雜原子隔開，而Z代表硫原子，可被氧化，Z還可代表硒或氧原子或-NH-，
b)Za-R3基，此處R3代表碳環(huán)或雜環(huán)芳基，可被取代，還可代表季銨基，可被取代，而Za代表亞甲基，硫、硒、或氧原子，或-NH-，Z還可代表單鍵或-CH2-S-基，
c)有2-8個(gè)碳原子的烷基、鏈烯基或炔基，可被取代或可被雜原子隔開，
d)鹵原子，腈基，可酯化或鹽化的羧基，疊氮基，氰硫基或異氰硫基；或
e)疊氮甲基，氨基或氨基一、二取代甲基，氰硫甲基、異氰硫酰甲基、氨基甲酰氧甲基、半-卡巴腙次甲基，可被取代的芳香亞肼次甲基，硝基甲基，二或三鹵代甲基，-CH2-ONO2-CH
(alk)3或-CH2
(oalk)2基，這里alk代表有1-4個(gè)碳原子的烷基。
此通式中R4代表氫原子或甲氧基，COM代表CO2A，這里A代表氫原子，等當(dāng)量的堿金屬，堿土金屬，鎂，銨或有機(jī)胺堿，A也可是酯基，或CO2A代表
基團(tuán)，或者R1和CO2A同與它們相連的碳原子一起形成
，COM還可代表可取代的氨基甲酰基；此通式中n2代表整數(shù)0、1或2，其特征在于將式(Ⅱ)產(chǎn)物
(此處R1、R4、A和n2與前面定義同)用式(IVa)
RaCo2H(IVa)
的酸或此酸的官能團(tuán)衍生物處理(或(IVa)中Ra代表有機(jī)基團(tuán))，或者將式(Ⅱ)產(chǎn)物用式(IVb)產(chǎn)物處理
(此處Ri、Rj的定義如前所述，而Xb代表硫原子或氧原子)，或用式(IVc)產(chǎn)物處理
RbXc(IVc)
(此處Rb代表碳環(huán)或雜環(huán)芳基可被取代，而Xc代表鹵原子)，從而得到產(chǎn)物(Ⅰ)，該產(chǎn)物必要時(shí)，尚需進(jìn)行下述一個(gè)或多個(gè)反應(yīng)，不論順序如何
a)通過水解、氫解或通過硫脲的作用使一種或多種保護(hù)基團(tuán)全部或部分解離，
b)用一或多個(gè)羥基的堿酯化或鹽化；
c)用一個(gè)或多個(gè)氨基的酸鹽化；
d)為獲得旋光性主物分離外消旋分子混合物；
e)氧化異頭孢菌環(huán)2位上的硫原子。
2、根據(jù)權(quán)項(xiàng)1的通式(Ⅰ)產(chǎn)物的制備方法，此處R的定義如權(quán)1，
R1代表
a)-Z-R2基、此處R2和Z如權(quán)1之定義;
b)Za-R3基、此處R3和Za如權(quán)1之定義;
c)有2-8個(gè)碳原子可被取代或被雜原子隔開的烷基，鏈烯基和炔基;
d)鹵原子，腈基，疊氮基，氰硫?；?，異氰硫基;
e)疊氮甲基，氨基或氨基一取代，二取代甲基，氰硫甲基，異氰硫甲基，氨基甲酰氧甲基，
R4定義如前述，
-CoM代表Co2A，此處A代表鹵原子等當(dāng)量堿、金屬、堿土金屬、鎂、銨或有機(jī)胺堿或者A代表酯基，Co2A代表Co
2基團(tuán)，
n2代表一整數(shù)0，1或2，其特征在于使用式(Ⅱ)初始產(chǎn)物此處R1和A有上述的相應(yīng)意義。
3、根據(jù)權(quán)項(xiàng)1的制備方法，制備通式為(Ⅰ′)的產(chǎn)物
順式異構(gòu)體
在此式中R′代表氫原子或有最多4個(gè)碳原子可被取代的烷基，鏈烯基或可被取代的苯基;R1′代表
a)Z′-R′2基此處R′2代表有最多4個(gè)碳原子，可被雜原子隔開和可被鹵素，氨基，氰基或游離的、酯化，鹽化的羧基取代，可被可由芳基取代的氨基甲?；〈?，可被可取代的芳基取代，還可被可取代的季銨基取代，可被可取代的雜環(huán)取代的烷基或烯基，Z′代表硫或氧原子，
b)Za′-R3′基、此處R3′代表苯基，可被取代的雜環(huán)芳基，或可被取代的季銨基，而Za′代表亞甲基，-CH2-S-基，硫，氧或硒基，也可是一單鍵
c)有2-4個(gè)碳原子的烷基，鏈烯基，可被氧原子或可氧化的硫原子隔開，在某些情況下被芳基，可酯化或鹽化的羧基、氰基、氨基、?；螓u素取代，
d)疊氮甲基，氨甲基，氰硫甲基，氨基甲酰氧甲基，半-卡巴腙甲基或可被取代的芳香亞聯(lián)氨次甲基;
n′2代表整數(shù)0或1而A的意義如權(quán)項(xiàng)1所示，其特征在于將式(Ⅱ′)的產(chǎn)物
(此處R′1、A和n2′意義同前)用式(Ⅳ′)的酸或其官能團(tuán)衍生物處理，
(Ⅳ′)中R′P代表氫原子或氨基的保護(hù)基團(tuán)，而R″P代表羥基的保護(hù)基團(tuán)或R″P代表R′，處理反應(yīng)后獲得式(Ⅴ′)的產(chǎn)物
假如必要，此產(chǎn)物需進(jìn)行如下一個(gè)或多個(gè)反應(yīng)，不管次序如何
a)通過水解、氫介或通過硫脲作用供一鐘或多種保護(hù)基團(tuán)部分或全部介離，
b)用一個(gè)或多個(gè)羧基的堿酯化或鹽化;
c)用一個(gè)或多個(gè)氨基的酸鹽化;
d)為獲得旋光性產(chǎn)物分離外消旋分子混合物;
e)氧化異頭孢菌環(huán)2位上的硫原子。
4、根據(jù)權(quán)項(xiàng)3的制備方法，制備如權(quán)3所定義的式通(Ⅰ′)的產(chǎn)物，此處R′代表氫原子或可被取代的有最多4個(gè)碳的烷基，R1′代表
a)Z′-R2′基，此處R2′代表最多有4個(gè)碳的烷基，可由雜原子隔開和由氨基，游離的，酯化或鹽化的羧基取代，或由一可取代的芳香基取代，Z′代表硫或氧原子;
b)Za′-R3′基，R3′和Za′的定義與權(quán)項(xiàng)3同;
c)有2-4個(gè)碳原子的可被氧原子斷開或被芳香基取代的烷或烯基;
d)疊氮甲基，氨甲基，氨基甲酰氧甲基;
n2和A的意義與權(quán)項(xiàng)3同，其特征在于供用式(Ⅱ′)的初始產(chǎn)物(或(Ⅱ)中R1′和A相應(yīng)于上面所表達(dá)的意義)和式(Ⅳ′)的初始產(chǎn)物(這里R″P相應(yīng)于上面R′的意義)反應(yīng)。
5、制備式A產(chǎn)物的方法，
此處RA代表氨基(游離的或由單價(jià)，雙價(jià)保護(hù)的)或RA代表R基，R的意義與權(quán)項(xiàng)1同，R1，R4A和n2亦與權(quán)項(xiàng)1同，其特征在于將式(ⅡA)產(chǎn)物(此處R4、RA的意義同權(quán)項(xiàng)1)
用式(ⅢA)處理
(此處Hal代表鹵原子，R1和A與前同)從而獲得式(A)的產(chǎn)物，若有必要，此產(chǎn)物尚需進(jìn)行如下一個(gè)或多個(gè)反應(yīng)，不論順序如何
a)通過水解、氫解或通過與硫脲作用，將一種或多種保護(hù)基團(tuán)部份或全部解離，
b)由一個(gè)或多個(gè)羧基的堿酯化或鹽化，
c)由一個(gè)或多個(gè)氨基的酸鹽化，
d)為獲得旋光性產(chǎn)物，分離外消旋分子混合物
e)氧化異頭孢菌環(huán)2位上的硫原子，
6、根據(jù)權(quán)項(xiàng)5，制備式(A′)產(chǎn)物的方法
此式中A、R1′和n2′有如權(quán)項(xiàng)3的意義，RA′代表氨基(游離的或一價(jià)二價(jià)保護(hù)基團(tuán)保護(hù)的)或者RA′代表下式的基
這里R′P和RP″與權(quán)項(xiàng)3意義同，相特征在于，將式(Ⅱ′A)的產(chǎn)物用式(Ⅲ′A)的產(chǎn)物處理，
(此處Hal代表鹵原子，R1′和A有前面的定義)獲得式(A′)應(yīng)產(chǎn)物，若有必要，此產(chǎn)物尚需進(jìn)行如下一個(gè)或多個(gè)反應(yīng)，不管順序如何，
a)通過水介，氫介或通過硫脲作用將一個(gè)或多個(gè)保護(hù)基團(tuán)部分或全部介離，
b)用一個(gè)或多個(gè)羧基的堿酯化或鹽化，
c)用一個(gè)或多個(gè)氨基的酸鹽化，
d)為獲得具有旋光性的產(chǎn)物分離外消旋分子混合物，
e)氧化異頭孢菌環(huán)2位上的硫原子，
7、根據(jù)權(quán)項(xiàng)5制備式(Ⅲ′A1)產(chǎn)物的方法，
(此式中Hal代表鹵原子，R′u表示由碳原子連接的R1，R1和A與權(quán)項(xiàng)1意義同)，其特征在于R′u CHO在強(qiáng)堿存在下與(Hal)2CHCO2A反應(yīng)、獲得式(Ⅲ′Ai)的產(chǎn)物，
此處Hal代表鹵原子，為獲得所期望的式(Ⅲ′A1)產(chǎn)物，將(Ⅲ′Ai)之產(chǎn)物用鹵化物處理。
8、制備產(chǎn)物(A′)的方法
(A′)中R′A，n2，A的定義見權(quán)項(xiàng)6，R′u的定義見權(quán)項(xiàng)7)，該方法與權(quán)項(xiàng)5所述的方法不同，其特征在于權(quán)項(xiàng)5所述產(chǎn)物(ⅡA)與權(quán)項(xiàng)7所述產(chǎn)物(Ⅲ′Ai)反應(yīng)。
9、根據(jù)權(quán)項(xiàng)5制備產(chǎn)物(Ⅲ″A1)的方法
(其中Hal表示鹵原子，R″u表示與雜原子連接的R1，R1、A的定義見權(quán)項(xiàng)1)，其特征在于將產(chǎn)物N2＝CH-CO-CO2A(Ⅲ″A1)與產(chǎn)物R″uHal反應(yīng)生成目的產(chǎn)物(Ⅲ″A1)。
10、根據(jù)權(quán)項(xiàng)1制備產(chǎn)物(Ⅸ)的方法
(其中RA，R4，A，n2的定義見權(quán)項(xiàng)1和5，Rh表示可被取代的季銨或S-R′h基團(tuán)，R′h則為一可被取代的碳環(huán)或雜環(huán)芳烴，相當(dāng)于通式(Ⅰ)中RA＝R時(shí)的產(chǎn)物)，其特征在于將產(chǎn)物R′hSH與產(chǎn)物(Ⅵ)
((Ⅵ)中RA、R4、A、R2的定義同前，Hal2表示鹵原子)反應(yīng)，又可將胺或亞胺與產(chǎn)物(Ⅶ)
反應(yīng)，得到產(chǎn)物(Ⅸ)。必要時(shí)，產(chǎn)物(Ⅸ)可進(jìn)行下列一種或幾種反應(yīng)(反應(yīng)順序不限)，
a)通過水解、氫解、或通過硫脲的作用，使一種或多種保護(hù)基全部或部分裂解，
b)用一個(gè)或多個(gè)羧基的堿酯化或鹽化，
c)用一個(gè)或多個(gè)氨基的酸鹽化，
d)為得到具有旋光活性產(chǎn)物，分離外消旋分子混合物，
e)氧化異頭孢菌環(huán)2位上的硫原子，
f)當(dāng)RA為一受保護(hù)的氨基時(shí)，解除以RA為代表的已保護(hù)氨基的保護(hù)作用，
g)在權(quán)項(xiàng)1的條件下，與化合物(Ⅳa)，Ⅳb)Ⅳc)反應(yīng)。
11、根據(jù)權(quán)項(xiàng)10制備產(chǎn)物(Ⅵ)的方法(產(chǎn)物(Ⅵ)如權(quán)項(xiàng)10中定義)，其特征在于產(chǎn)物(Ⅱ13)
(其中RA、R4的定義見權(quán)項(xiàng)5)與產(chǎn)物(ⅢB)
(其中A的定義見權(quán)項(xiàng)1，Hal3表示鹵原子，Gp為羥基的保護(hù)基)反應(yīng)，得到產(chǎn)物(Ⅷ)
(Ⅷ)經(jīng)解除保護(hù)基的反應(yīng)后，成為產(chǎn)物(Ⅶ′)，
(Ⅶ′)可先進(jìn)行氧化反應(yīng)，也可經(jīng)鹵化反應(yīng)，得到產(chǎn)物(Ⅵ)，
(Ⅵ)可再進(jìn)行氧化反應(yīng)。
12、根據(jù)權(quán)項(xiàng)5-11之一制備產(chǎn)物的方法，該產(chǎn)物中幾個(gè)取代基定義已在權(quán)項(xiàng)2-4中標(biāo)出，其特征在于反應(yīng)原料上帶相應(yīng)的取代基。
13、制備產(chǎn)物(ⅠH)的方法，
(其中RA、R4、A、n2的定義見權(quán)項(xiàng)1-5，P1表示單或雙取代的碳原子或取代的氮原子)，其特征在于用氧化劑處理產(chǎn)物(Ⅶ)中的羥基，
而得到產(chǎn)物(Ⅹ)
(Ⅹ)可在適宜的維梯希試劑作用下，生成上面定義的產(chǎn)物(ⅠH)，(其中P1表示單一或雙一取代的碳原子)，又可在含游離氨基的試劑作用下，生成產(chǎn)物(ⅠH)，(其中P1表示取代的氮原子)。
14、制備產(chǎn)物(Ⅺ)的方法
(其中RA，CO2A的定義見權(quán)項(xiàng)3)，其特征在于將產(chǎn)物(Ⅻ)
(其中RA定義同前，AⅫ表示H，或易解離的酯基)轉(zhuǎn)變?yōu)閹Щ顫娏u基的衍生物(ⅩⅢ)
(其中)RA、R4、AⅫ定義同前，RⅩⅢ表示殘留的活潑基團(tuán)(ⅩⅢ)在堿存在下，與二硫化碳反應(yīng)，得到產(chǎn)物(Ⅺ)。
15、根據(jù)權(quán)項(xiàng)14的方法，其特征在于原料(Ⅻ)中，RA為一受保護(hù)的氨基。
16、根據(jù)權(quán)項(xiàng)14的方法，其特征在于將(ⅩⅢ)先進(jìn)行一個(gè)或多個(gè)下列反應(yīng)(順序不限)后，再與二硫化碳反應(yīng)。
-解除以RA為代表的已保護(hù)氨基的保護(hù)作用，以得到RA為游離氨基的相應(yīng)產(chǎn)物，該產(chǎn)物進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為(ⅩⅢ)時(shí)，RA代表R，R的定義同前;
-采用通常的方法，使AⅫ基裂介;
-保護(hù)-CO2H基。
17、制備產(chǎn)物(Ⅰ)的方法((Ⅰ)中R1表示通過硫原子與環(huán)連接的基團(tuán))，其特征在于將產(chǎn)物(Ⅺ)與化合物E-R1″反應(yīng)，R″1的定義同權(quán)項(xiàng)1中的R2和R3，或者，R1″代表氰基，E表示活潑基團(tuán)。
18、根據(jù)權(quán)項(xiàng)14的方法，其特征在于為制備產(chǎn)物(Ⅻ)，將產(chǎn)物
H2N-CH2-CO2AⅫ
依次與通式為
OHC-CH＝CH-G
的醛(G表示最多8個(gè)碳原子的烷基、芳基、芳烷基)以及分子式為
的酰鹵化合物進(jìn)行反應(yīng)，得到通式為
的產(chǎn)物，該產(chǎn)物在烷醇作用下，進(jìn)行臭氧分解反應(yīng)，得到產(chǎn)物
再經(jīng)還原反應(yīng)，即可得產(chǎn)物(Ⅻ)。
19、配制藥物組合物的方法，其特征在于按常規(guī)的方法，將至少一種由權(quán)項(xiàng)1所定義的產(chǎn)物(Ⅰ)，或它們的至少一種醫(yī)藥上使用的無機(jī)或有機(jī)酸鹽，按用藥的劑型要求，配成藥物的組合物。
20、配制藥物組合物的方法，其特征在于按常規(guī)的方法，將至少一種由權(quán)項(xiàng)2所定義的產(chǎn)物(Ⅰ)，或它們的至少一種醫(yī)藥上使用的無機(jī)或有機(jī)酸鹽，按用藥的劑型要求，配成藥物的組合物。
21、配制藥物組合物的方法，其特征在于按常規(guī)的方法，將至少一種由權(quán)項(xiàng)3所定義的產(chǎn)物(Ⅰ′)，或它們的至少一種醫(yī)藥上使用的無機(jī)或有機(jī)酸鹽，按用藥的劑型要求，配成藥物的組合物。
22、配制藥物組合物的方法，其特征在于按常規(guī)的方法，將至少一種由權(quán)項(xiàng)4所定義的產(chǎn)物(Ⅰ′)，或它們的至少一種醫(yī)藥上使用的無機(jī)或有機(jī)鹽酸，按用藥的劑型要求，配成藥物的組合物。
全文摘要
本發(fā)明的主題是制備具有通式(I)的1-去硫雜，2-硫雜，頭孢菌酸新衍生物方法。 通式(I)中，R，R1，R4COM正如說明書和權(quán)利要求中所定義的。 該產(chǎn)物具有極其顯著的抗菌活性，適于作藥物。
文檔編號(hào)A61K31/535GK1055363SQ8510154
公開日1991年10月16日 申請(qǐng)日期1985年4月1日 優(yōu)先權(quán)日1985年4月1日
發(fā)明者托伊特殊, A·伯納特, J·阿斯茲德, G·科斯特羅斯 申請(qǐng)人:魯索-艾克勒夫