專利名稱:抗精神病藥稠環(huán)吡啶基哌嗪衍生物的制備方法
概括地說(shuō)，本發(fā)明系關(guān)于具有藥物和生物作用特點(diǎn)的雜環(huán)類碳化合物以及它們的制備和應(yīng)用。具體說(shuō)，本發(fā)明系關(guān)于1，4-二取代哌嗪衍生物，其中一個(gè)取代基是含有呋喃-，吡咯-，環(huán)戊二烯-和噻嗯-并吡啶環(huán)系的雙環(huán)類稠雜環(huán)系統(tǒng)，另一個(gè)取代基是亞烷基鏈，最好是亞丁基鏈，其末端帶有環(huán)狀酰亞胺環(huán)或者芐醇基團(tuán)。這些末端基團(tuán)類型的例子記述如下
“氮雜螺環(huán)烷烴二酮類型”
“二烷基戊二酰亞胺類型”
“噻唑烷二酮類型”
“丁二酰亞胺類型”
“嗎啉二酮類型”(V可為O或S)
“鄰苯二甲酰亞胺類型”(U可為C＝O或SO2)
“芐醇類型”過(guò)去十五年中已經(jīng)出現(xiàn)了大量有關(guān)的技術(shù)，其中很多來(lái)自Bristol-Myers公司的研究機(jī)構(gòu)。與中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用有關(guān)的相應(yīng)化合物以下列一般結(jié)構(gòu)式(1)表示
其中alk是連接哌嗪環(huán)和環(huán)酰亞胺基團(tuán)的亞烷基鏈，B是帶有可選擇取代基的雜環(huán)。
Wu等在美國(guó)專利3，717，634和3，907，801以及他發(fā)表的有關(guān)論文〔J.Med.Chem.，15，447-479(1972)〕中，介紹了各種氮雜螺環(huán)〔4.5〕-癸二酮類抗精神病化合物，其中B代表各種單環(huán)雜環(huán)如吡啶，嘧啶或三嗪，它們都帶有可選擇的取代基。
Temple，yevich和Lobeck在美國(guó)專利4，305，944中報(bào)告，氮雜螺環(huán)〔4.5〕癸二酮類具有安定作用的化合物，其中B是3-氰基吡啶-2-基或者3-甲氧基吡啶-2-基。
Temple，yevich和Lobeck在美國(guó)專利4，361，565中報(bào)告了具有安定作用的二烷基戊二酰亞胺化合物，其中B是3-氰基吡啶-2-基，其吡啶環(huán)上帶有另一個(gè)可選擇的取代基。
Temple和yeager在美國(guó)專利4，367，335和4，456，756中報(bào)告了噻唑烷二酮類和螺環(huán)噻唑烷二酮類抗精神病藥，其中B是2-吡啶環(huán)，環(huán)上或者未取代，或者帶有一個(gè)氰基取代基。
Temple和yevich在美國(guó)專利4，411，901和4，452，799中報(bào)告的抗精神病化合物具有各種環(huán)酰亞胺基團(tuán)和芐醇基團(tuán)，其中B是苯并異噻唑或者苯并異噁唑環(huán)系。
還應(yīng)當(dāng)注意下列未決申請(qǐng)專利。于83年9月12日在美國(guó)申請(qǐng)的順序號(hào)531，519，并且現(xiàn)在已被許可的申請(qǐng)中，New和Yevich公開(kāi)了具有抗精神病作用的丁二酰亞胺和鄰苯二甲酰亞胺類化合物，并且提出權(quán)利要求
，其中B是2-嘧啶環(huán)。這些化合物具有抗焦慮作用。
Yevich和Lobeck于1984年12月18日在美國(guó)申請(qǐng)的順序號(hào)583，309的申請(qǐng)中，報(bào)告了一系列具有抗精神病作用的1-氟苯基碳?；?，醇基-，縮酮-，丙基-4-(2-嘧啶基)哌嗪衍生物。
最后，New，Yevich和Lobeck于1985年1月16日在美國(guó)申請(qǐng)的順序號(hào)691，952的申請(qǐng)中，公開(kāi)了一系列抗精神病化合物，它們含有多種環(huán)狀酰亞胺基團(tuán)，其中B是單取代或者雙取代的吡啶環(huán)系，并且提出了權(quán)利要求
。
一般來(lái)說(shuō)，以上列出的作用于精神病系統(tǒng)的化合物與本發(fā)明的化合物有關(guān)，但是根據(jù)結(jié)構(gòu)式1中基團(tuán)B的不同，仍然可以將它們從結(jié)構(gòu)上區(qū)別開(kāi)來(lái)。從根本上看，上列技術(shù)中的化合物，B通常是單環(huán)芳香雜環(huán)，僅有的雙環(huán)系統(tǒng)例子是稠合的苯并雜環(huán)，即苯并異噻唑或苯并異噁唑環(huán)系。根據(jù)這一點(diǎn)，可以將上述化合物與本發(fā)明的化合物區(qū)別開(kāi)來(lái)。在本發(fā)明中，B包含不同類別的稠合雜環(huán)，即呋喃-，吡咯-，環(huán)戊二烯-，或噻嗯-并吡啶環(huán)系。本發(fā)明化合物，在藥理上根據(jù)抗精神病作用特性和副作用也可以與上列技術(shù)中的化合物區(qū)別開(kāi)來(lái)。在這方面，本發(fā)明的化合物具有對(duì)抗5-羥色胺的選擇性抗精神病(神經(jīng)安定)作用。特別奇妙的是，它們對(duì)多巴胺受體的親和力低，這與上述先有技術(shù)中的抗精神病藥正好相反。在這方面，本發(fā)明的化合物在藥理上與非典型的標(biāo)準(zhǔn)神經(jīng)安定藥氯氮平(2)有幾分相似之處。至于(2)請(qǐng)參看默克索引，第10版(1983)，第344頁(yè)及所列出的參考文獻(xiàn)。
顯而易見(jiàn)，氯氮平屬于二苯并二氮雜
類抗精神病藥，它在結(jié)構(gòu)上與本發(fā)明的化合物系列沒(méi)有多少關(guān)系。而且，本發(fā)明的化合物不會(huì)引起有害的錐體外癥候群，而目前使用的抗精神病藥物長(zhǎng)期服用后常常產(chǎn)生這種有害副作用。而且，選自本發(fā)明各系列的化合物經(jīng)動(dòng)物模型證明，能夠逆轉(zhuǎn)服用標(biāo)準(zhǔn)神經(jīng)安定藥三氟拉嗪引起的木僵癥。
本發(fā)明最主要的方面，是關(guān)于具有神經(jīng)安定(抗精神病)作用的以結(jié)構(gòu)式Ⅰ化合物及其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽為特征的哌嗪衍生物
在結(jié)構(gòu)式Ⅰ中，Z代表以下的基團(tuán)。
對(duì)于基團(tuán)(a)，R3和R4各選自氫，含1～4個(gè)碳原子的烷基，或者R3和R4一起取為含3～6個(gè)碳原子的亞烷基鏈。對(duì)于基團(tuán)(b)，R5和R6各選自氫，含1～4個(gè)碳原子的烷基，A取代的苯基(A是氫或鹵素原子)，或者R5和R6一起取為亞丁基鏈;W可以是S(硫原子)或CH2(亞甲基)。對(duì)于基團(tuán)(C)，V是氧或硫原子。對(duì)于基團(tuán)(d)，G選自氫，含1～4個(gè)碳原子的烷基，含1～4碳原子的烷氧基或鹵素，m等于1～4，U是C＝O或者SO2。另外，在結(jié)構(gòu)式Ⅰ中n＝2～4，但須當(dāng)Z等于(e)時(shí)，n＝3;R1選自氫，含1～4個(gè)碳原子的烷基;或者X或者Y各選自CH2，O，S，或NR7，但須以Y或X中之一總是等于＝CH-為條件;R2選自氫，含1～4個(gè)碳原子的烷基，含1～4個(gè)碳原子的烷氧基，含1～4個(gè)碳原子的烷硫基，鹵素和羥基;R7是氫或含1～4個(gè)碳原子的烷基。C1～4的規(guī)定也可以用術(shù)語(yǔ)“低級(jí)”表示。
優(yōu)先選用的化合物類型包括結(jié)構(gòu)式Ⅰ化合物，其中Z可以是基團(tuán)(a);基團(tuán)(b)，R5和R6一起作為亞丁基鏈，W是硫原子;基團(tuán)(c)，其中V是氧原子;基團(tuán)(e)。對(duì)這些優(yōu)先選用的類型，Y或者是氧原子或者是硫原子，X是次甲基(＝CH-);n＝4，除非當(dāng)Z等于(e)時(shí)n＝3;R2是氫。
有二類最優(yōu)先選用的化合物。對(duì)于其中Y是氧原子的一類化合物，Z或者是(a)，或者是(c)，其中V是氧原子，或者是(e)。對(duì)于其中Y是硫原子的一類化合物，Z或者是(a)，或者(b)，或(e)。
本發(fā)明所述藥學(xué)上能接受的酸加成鹽，是指該鹽的陰離子對(duì)于該藥的毒性或者藥理作用不產(chǎn)生明顯影響，因此，這些鹽類在藥理上與結(jié)構(gòu)式Ⅰ化合物的堿等效。這些鹽類通常優(yōu)選供醫(yī)用。在某些情況下，它們具有使藥物更加適于制劑配方的物理性質(zhì)。這類性質(zhì)可能是溶解度，沒(méi)有吸濕性，與制備片劑有關(guān)的可壓縮性，與共同用于制劑的其它成分的可配伍性。這些鹽類的常規(guī)制法是將結(jié)構(gòu)式Ⅰ的堿基與一種所選擇的酸混合，最好通過(guò)溶液狀態(tài)接觸，使用過(guò)量常用惰性溶劑，例如乙醚，苯，乙醇，乙酸乙酯，乙腈和水。這種鹽類也可以用本文詳述的并且任何熟悉這種技術(shù)的專業(yè)人員可用的任何其它標(biāo)準(zhǔn)方法制備。采用的一些有機(jī)酸的實(shí)例是馬來(lái)酸，乙酸，酒石酸，丙酸，反丁烯二酸，羥乙磺酸，丁二酸，棕櫚酸，環(huán)己烷氨基磺酸，三甲基乙酸等羧酸，有用的無(wú)機(jī)酸可以是氫鹵酸，例如鹽酸，氫溴酸，氫碘酸，硫酸，磷酸等等。
也將會(huì)了解，本發(fā)明可以認(rèn)為包括有關(guān)的任何立體異構(gòu)體，例如，當(dāng)Z含有不對(duì)稱碳;如Z為(e)時(shí)，當(dāng)Z為(b)時(shí)也可能存在。應(yīng)用懂這門(mén)技術(shù)的專業(yè)人員熟悉的各種方法可以完成單個(gè)立體異構(gòu)體的分離。
本發(fā)明的化合物是具有抗精神病作用的有用藥物。在這方面，它們?cè)跓o(wú)毒的劑量下顯示選擇性中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用，特別是抗精神病(神經(jīng)安定)藥物的作用。正如其它已知的抗精神病藥物一樣，具有結(jié)構(gòu)式Ⅰ的化合物在用體內(nèi)和體外標(biāo)準(zhǔn)藥理試驗(yàn)系統(tǒng)進(jìn)行研究時(shí)產(chǎn)生一定的反應(yīng)，而我們知道這些試驗(yàn)系統(tǒng)與人的急性和慢性精神病癥狀的減輕具有密切的聯(lián)系。
為了對(duì)本發(fā)明化合物抗精神病作用和專一性進(jìn)行再細(xì)分類，采用了體外中樞神經(jīng)系統(tǒng)受體鍵合方法學(xué)的技術(shù)。某些化合物(通常稱為配基)已被確定，能優(yōu)先鍵合腦組織中特殊的高親和力部位，因而可以探討抗精神病的活性和副作用的強(qiáng)度。放射性標(biāo)記的配基對(duì)這類特殊的高親和力部位鍵合的抑制，可以看作一種化合物在體內(nèi)產(chǎn)生相應(yīng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能或者引起副作用的尺度。在我們的試驗(yàn)中采用了這種原理，例如，測(cè)定
標(biāo)記的螺環(huán)哌啶酮(〔3H〕Spiperone)鍵合的抑制，該方法表示出明顯的多巴胺受體鍵合活性，(參看Burt等，Molecular Pharmacology，12，800(1976);Science，196，326(1977);Crease等，Science，192，481(1976)。
所采用一些比較重要的鍵合試驗(yàn)列于以下表1中。
表1受體鍵合試驗(yàn)試驗(yàn)編號(hào) 設(shè)想的受體部位 使用的配基 專一的鍵合藥物252A 多巴胺/螺環(huán)哌 〔3H〕螺環(huán) D(+)-丁克嗎啶酮/神經(jīng)安定 哌啶酮藥252B α1〔3H〕WB- 酚妥拉明4101252E 1型5-羥色胺 〔3H〕5-HT 5-HT(5-HT1)252I 2型5-羥色胺 〔3H〕螺環(huán) D-麥角酰二乙胺(5-HT2) 哌啶酮參考文獻(xiàn)252A-前面已列出。
252B-Crews等，Science，202∶322，1978，Rosenblatt等，BrainRes.，160∶186，1979。
U′Prichard等，Science，199∶197，1978;Molec.Pharmacol，13∶454，1977。
252E-Bennett and Snyder，Molec.Pharmacol.，12∶373，1976。
252I-Peroutka and Snyder，Molec.Pharmacol，16∶687，1979。
從上述鍵合試驗(yàn)所得資料證明，本發(fā)明的化合物類別對(duì)多巴胺受體具有中等到低的親和力，而對(duì)5-羥色胺S1和S2受體的親和力大得多。這些鍵合特性使本發(fā)明化合物區(qū)別于上面引用的先有技術(shù)的化合物，以及臨床上目前在使用的有效抗精神病藥。關(guān)于這一點(diǎn)，本發(fā)明的化合物具有的一些藥理性質(zhì)與非典型的神經(jīng)安定藥氯氮平(一種二苯并二氮雜
化合物)相同。本發(fā)明化合物缺乏多巴胺能的鍵合親和力，似乎與減少產(chǎn)生不希望的錐體外副作用傾向有關(guān)。現(xiàn)用的大多數(shù)抗精神病藥物常常產(chǎn)生這類副作用。
對(duì)α1受體的鍵合作用(試驗(yàn)252B)表明，本發(fā)明的化合物可能具有鎮(zhèn)靜作用成分，這種作用對(duì)治療某些亞型的精神病人常常是理想的。
下面的體內(nèi)試驗(yàn)系統(tǒng)，習(xí)慣上用于分類和區(qū)別抗精神病藥物與非特異性的中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑郁劑，并用于測(cè)定如木僵這類副作用傾向的大小。
表2評(píng)價(jià)結(jié)構(gòu)式Ⅰ化合物所用的體內(nèi)試驗(yàn)1、逃避性條件反射(CAR)-藥物的安定作用的大小，通過(guò)減少訓(xùn)練過(guò)的禁食大白鼠對(duì)電休克的逃避反應(yīng)進(jìn)行測(cè)定。參看Albert，Pharmaeologist，4，152(1962);Wu等，J.Med.Chem.，12，876～881(1969)。
2、抑制阿樸嗎啡(APO)誘發(fā)的刻板癥-阻斷大白鼠多巴胺能活性的評(píng)價(jià)法，通過(guò)減少多巴胺激動(dòng)劑阿樸嗎啡引起的行為綜合癥進(jìn)行測(cè)定。參看Janssen等，Arznei-mittel.Forsch.，17，841(1966)。
3、木僵-用藥物誘發(fā)的大白鼠的木僵，可推測(cè)人體發(fā)生錐體外癥候群(EPS)的可能性。參看Costall等，Psychopharmacologia，34，233-241(1974);Berkson，J.Amer.Statist.Assoc.，48，565-599(1953)。
4、木僵的逆轉(zhuǎn)-測(cè)量藥物對(duì)用神經(jīng)安定藥誘發(fā)的大白鼠木僵的逆轉(zhuǎn)能力的大小。
根據(jù)由以上這些體內(nèi)試驗(yàn)確定的藥理特征，結(jié)構(gòu)式Ⅰ的本發(fā)明化合物在抗精神病效用方面很有前途，因?yàn)樗鼈冊(cè)贑AR試驗(yàn)中作用相當(dāng)強(qiáng)，口服ED50值小于100毫克/公斤體重，并且它們能夠有效地阻斷阿樸嗎啡誘發(fā)的刻板癥。這種阻斷作用可以反映多巴胺拮抗劑的作用，因此可以作為比較特異性篩選神經(jīng)安定藥活性的方法。本發(fā)明的化合物類別也可以認(rèn)為具有選擇性抗精神病作用，因?yàn)樗鼈儺a(chǎn)生抗精神病作用的劑量并不產(chǎn)生木僵。特別值得注意的是，本發(fā)明的化合物不僅相對(duì)不產(chǎn)生木僵，而且其中最好的一些化合物比較明顯地具有逆轉(zhuǎn)神經(jīng)安定藥誘導(dǎo)的木僵的能力，口服給藥的ED50值小于20毫克/公斤。當(dāng)人們想到抗精神病藥物眾所周知是產(chǎn)生錐體外反應(yīng)的一類藥物，那末將更加感到本發(fā)明的化合物對(duì)木僵誘發(fā)和逆轉(zhuǎn)的顯著作用的意義。這些不希望的錐體外反應(yīng)代表一種嚴(yán)重的治療不利因素，包括急性變形性肌張不全，靜坐不能，帕金森氏綜合癥，遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙。一些代表性體內(nèi)生物數(shù)據(jù)于表6中(見(jiàn)后)。
下面小結(jié)一下所進(jìn)行的討論。本發(fā)明化合物具有抗精神病作用，特別適于將它們用作選擇性抗精神病(神經(jīng)安定)藥物，它們沒(méi)有什么運(yùn)動(dòng)失調(diào)副作用。因此，本發(fā)明的另一個(gè)特征是關(guān)于改善哺乳類動(dòng)物精神狀態(tài)的方法，如果需要這種治療，它包括讓這些哺乳類動(dòng)物全身服用有效劑量的結(jié)構(gòu)式Ⅰ化合物，或者服用與藥學(xué)上可接受的它的酸加成鹽。
結(jié)構(gòu)式Ⅰ化合物的給藥方式和劑量規(guī)范，可以參照化合物氯氮平相同的方式進(jìn)行，參看默克索引，第10版，(1983)，第344頁(yè)，以及所列出的有關(guān)文獻(xiàn)。雖然每個(gè)病人用藥的劑量和劑量規(guī)范必須仔細(xì)調(diào)節(jié)，要采用可靠的專業(yè)判斷，并且要考慮病人的年齡、體重和身體狀況，給藥途徑，疾病的性質(zhì)和程度，但是腸胃外方式給藥每天劑量一般大約是從0.05到10毫克/公斤，最好是0.1到2毫克/公斤;口服劑量大約是從1到50毫克/公斤，最好是2到30毫克/公斤。對(duì)某些病人，用較低劑量就能產(chǎn)生足夠的治療作用，而對(duì)另一些病人，則可能需要較大的劑量。本文用的術(shù)語(yǔ)“全身給藥”是指口服、直腸，以及腸胃外方式給藥，即肌肉注射，靜脈注射和皮下注射途徑。通常將會(huì)看到，當(dāng)本發(fā)明一種化合物經(jīng)口服給藥，它是一種較好的途徑，需要的藥物劑量較大，而產(chǎn)生同樣的效用，腸胃外方式給藥所需的藥物劑量較小。根據(jù)成功的臨床實(shí)踐，服用本發(fā)明化合物的劑量水平最好是既能產(chǎn)生有效的抗精神病(神經(jīng)安定)作用，而又不引起任何有害的或者不希望的副作用。
治療上，本發(fā)明的化合物通常以藥物組合物形式應(yīng)用，組合物包含抗精神病有效量的結(jié)構(gòu)式Ⅰ化合物或者它的藥學(xué)上可接受的酸加成鹽，以及藥學(xué)上可接受的載體。用于治療該類疾病的藥物組合物可含有大量或微量(例如從95%到0.5%)的至少一個(gè)本發(fā)明的化合物，加上一種藥用載體，該載體包含一種或一種以上的固體、半固體、或液體稀釋劑，填充劑、和無(wú)毒、惰性及藥學(xué)上可接受的配方輔料。這類藥物組合物最好是按劑量單位形式配制，也就是說(shuō)，各劑量單位實(shí)際上單個(gè)的含有預(yù)先決定的經(jīng)計(jì)算能產(chǎn)生所希望治療反應(yīng)的藥物劑量的分?jǐn)?shù)或倍數(shù)。劑量單位可含有一、二、三、四、或更多倍的單次劑量，或者是單次劑量的1/2、1/3，或1/4。單次劑量最好含有服藥后足以產(chǎn)生所希望治療作用的劑量，根據(jù)預(yù)定劑量規(guī)范一次應(yīng)用一個(gè)或幾個(gè)劑量單位，通常一次服用一天劑量的全量、半量、1/3量或1/4，一天服藥一次，二次，三次或四次。還可以有其它的治療藥物。藥物組合物的每個(gè)單位劑量最好包含1到500毫克的有效成分，通常制成片劑、錠劑、膠囊劑、粉劑、水混懸液、油混懸液、糖漿劑、配劑、水溶液劑。最好的口服組合物形式是片劑或膠囊劑、可以含有普通的賦形劑，例如粘合劑(糖漿、阿拉伯膠、明膠、山梨醇、西黃
膠或聚乙烯吡咯烷酮)，填充劑(乳糖、蔗糖、玉米淀粉、磷酸鈣、山梨醇或甘氨酸)，潤(rùn)滑劑(硬脂酸鎂、滑石粉、聚乙二醇或硅膠)，崩解劑(如淀粉)和濕潤(rùn)劑(如十二烷基硫酸鈉)。結(jié)構(gòu)式Ⅰ化合物與普通的藥用介質(zhì)形成的溶液或混懸液可用于腸胃外給藥，如其水溶液可供靜脈注射，其油混懸液可供肌肉注射?？捎米髂c胃外給藥的具有所要求的澄明度，穩(wěn)定性和適合性的這類組合物，其制法是將0.1%到10%重量比的有效化合物溶于水中或溶于由多羥基脂肪醇(如丙三醇、丙二醇、聚乙二醇或它們的混合物)構(gòu)成的介質(zhì)中。聚乙二醇由不揮發(fā)的混合物組成，通常為液體，它既可溶于水又可溶于有機(jī)溶劑，它的分子量大約從200到1500。
結(jié)構(gòu)式Ⅰ的化合物，其中Z由本發(fā)明中基團(tuán)(a-e)構(gòu)成，制備方法是使哌嗪或“亞胺”中間體烷基化，其方法類似于上述Wu等或者Temple等的專利所描述的方法。所有的方法包括在參考文獻(xiàn)中。這些方法也可合并成一種制備結(jié)構(gòu)式I化合物的單元制法。該方法可以適當(dāng)改變，以便制備本發(fā)明包括的但沒(méi)有特別敘述的其它化合物。進(jìn)一步說(shuō)，改變?cè)摲椒óa(chǎn)生形式上稍有不同的同樣化合物對(duì)于熟悉這項(xiàng)技術(shù)的人也是明顯不難做到的。介紹某些例子作為特別的說(shuō)明。
單元制法
上圖中，R1，R2，X，Y的含義與前面結(jié)構(gòu)式Ⅰ中所分別指定的含義一樣。符號(hào)D是與基團(tuán)(a-d)有關(guān)的二價(jià)結(jié)構(gòu)，見(jiàn)下面所示部分結(jié)構(gòu)(a′-d′)，或者D是下列基團(tuán)(e′)，
基團(tuán)(a′-e′)中，全部符號(hào)的含義都與前面相應(yīng)處所指定的含義相同。上圖中符號(hào)E可以是O;N-H;或N-(CH2)n-Q。符號(hào)“h”按前面所規(guī)定，“Q”指適當(dāng)?shù)娜〈缏取?、碘、硫酸酯、磷酸酯，?duì)-甲苯磺酸酯，或甲磺酸酯。符號(hào)“J”可以是H2N-(CH2)n-;Q-(CH2)n-;
;或H-。在E和J之間的關(guān)系是
方法A
方法A中進(jìn)行縮合的條件是，將反應(yīng)物在無(wú)水、惰性反應(yīng)介質(zhì)(如吡啶或二甲苯)中回流。方法B和方法C，是采用第二胺經(jīng)烷基化制備第三胺的合適反應(yīng)條件進(jìn)行反應(yīng)。將反應(yīng)物置適當(dāng)有機(jī)溶劑內(nèi)，在酸結(jié)合劑存在下在大約60℃到大約100℃的溫度加熱。苯、二甲基甲酰胺、乙醇、乙腈、甲苯和正-丁醇都是適宜的有機(jī)液體反應(yīng)介質(zhì)的較好例子。優(yōu)先采用的酸結(jié)合劑是碳酸鉀、但是也可使用其它無(wú)機(jī)堿和第三胺類有機(jī)堿，包括其它堿金屬和堿土金屬的碳酸鹽，碳酸氫鹽，或氫化物和第三胺類。所有三種方法都已在上面所引的專利文獻(xiàn)中適當(dāng)作了敘述，這里參考并入該文獻(xiàn)的全部?jī)?nèi)容。對(duì)于本發(fā)明的化合物，方法C是最好的合成方法。所需的中間體Ⅱc可按照上述所引專利參考文獻(xiàn)的方法進(jìn)行合成。
制備結(jié)構(gòu)式Ⅰ產(chǎn)物，其中Z＝(e)，采用以下修改的方法C
作為用稍微不同的方法制備結(jié)構(gòu)式Ⅰ化合物的一個(gè)例子，Z-取代烷基哌嗪(Ⅳ)可以與適當(dāng)?shù)某砗想p環(huán)吡啶系統(tǒng)(Ⅴ)反應(yīng)，生成結(jié)構(gòu)式Ⅰ的產(chǎn)物，例如
上面敘述了制備結(jié)構(gòu)式Ⅰ化合物的方法，該方法包括從由下列一組方法中選擇任一方法(a)將具有結(jié)構(gòu)式Ⅱa的中間體，
(其中符號(hào)D是二價(jià)結(jié)構(gòu)式a′-d′)
與具有結(jié)構(gòu)式Ⅲc的中間體反應(yīng)，其中R1，R2，n、X和Y均按照前面的規(guī)定，得到具有結(jié)構(gòu)式Ⅰ的產(chǎn)物
(b)將具有結(jié)構(gòu)式Ⅱb的化合物
與具有結(jié)構(gòu)式Ⅲb的中間體反應(yīng)，
其中Q是合適的取代基團(tuán)，如氯、溴、碘、硫酸酯、磷酸酯，對(duì)甲苯磺酸酯，甲磺酸酯，并且D，R1、R2，n，X和Y均按照前面的規(guī)定，得到具有結(jié)構(gòu)式Ⅰ的產(chǎn)物;
(c)將具有結(jié)構(gòu)式Ⅱb的化合物與結(jié)構(gòu)式Ⅲb′的中間體反應(yīng)，
其中Q，R1，R2，X和Y均按照前面的規(guī)定，得到具有結(jié)構(gòu)式Ⅰ的產(chǎn)物，其中n固定為整數(shù)4(d)將具有結(jié)構(gòu)式Ⅱc的化合物
與具有結(jié)構(gòu)式Ⅲc的中間體反應(yīng)，
其中D，n，Q，R1，R2，X和Y均按照前面的規(guī)定，得到具有結(jié)構(gòu)式Ⅰ的產(chǎn)物;
(e)將具有結(jié)構(gòu)式Ⅳ的化合物
與具有結(jié)構(gòu)式Ⅴ的中間體反應(yīng)，
其中Z，n，R1，R2，Q，X和Y均按照前面的規(guī)定，得到具有結(jié)構(gòu)式Ⅰ的產(chǎn)物;
(f)(1)將具有結(jié)構(gòu)式Ⅱd的化合物
與具有結(jié)構(gòu)式Ⅲc的中間體反應(yīng)，得到具有結(jié)構(gòu)式Ⅰf的化合物;
(2)將Ⅰf在酸性介質(zhì)中水解，得到具有結(jié)構(gòu)式Ⅰg的化合物;
(3)將具有式Ⅰg的化合物用硼氫化鈉還原，得到產(chǎn)物Ⅰe。
關(guān)于具有結(jié)構(gòu)式Ⅱ或者Ⅳ的中間體，在上面引用的專利參考文獻(xiàn)以及其所附參考文獻(xiàn)中作了適當(dāng)介紹，而具有結(jié)構(gòu)式Ⅱ的幾個(gè)化合物系從市場(chǎng)購(gòu)得。具有結(jié)構(gòu)式Ⅲ的雙環(huán)吡啶哌嗪中間體，以及原料雙環(huán)雜環(huán)(Ⅴ)本身，或者來(lái)自市場(chǎng)，見(jiàn)自化學(xué)文獻(xiàn)，或者按本文所敘方法制得。合成結(jié)構(gòu)式Ⅲ中間體所用的方法已在圖Ⅰ中說(shuō)明。
圖Ⅰ雙環(huán)中間體Ⅲ的合成
在圖Ⅰ中，呋喃-，吡咯-，環(huán)戊二烯-或噻嗯-并吡啶環(huán)系統(tǒng)的合成，是以具有結(jié)構(gòu)式X的中間體醛為原料完成的。圖Ⅰ中列出了2-醛基中間體，并列出最后生成的中間體Ⅲc的反應(yīng)過(guò)程。如果在圖Ⅰ中采用3-醛基中間體X′，則反應(yīng)產(chǎn)物變成“反向”異構(gòu)體Ⅲc′。
前面單元制法中一般結(jié)構(gòu)Ⅲ(其中J＝H)，通常代表Ⅲc和Ⅲc′二種中間體的結(jié)構(gòu)。
圖Ⅰ中，所需原料醛系從市場(chǎng)購(gòu)得，或者由簡(jiǎn)單合成制得，采用從化學(xué)文獻(xiàn)容易獲得的方法和掌握化學(xué)技術(shù)的人熟悉的方法，例如N-烷基吡咯的Vilsmeier-Haack甲?；?。將中間體X與丙二酸在100℃縮合，通常以吡啶為溶劑，以哌啶為催化劑，反應(yīng)進(jìn)行大約12小時(shí)，隨后經(jīng)短時(shí)間回流以便加強(qiáng)脫羧反應(yīng)，得到相應(yīng)的丙烯酸中間體(結(jié)構(gòu)式Ⅸ)。將具有式Ⅸ的酸在氯仿中用氯化亞砜進(jìn)行氯化，并加進(jìn)催化量的二甲氨基甲酰胺，生成結(jié)構(gòu)式Ⅷ的酰氯衍生物，它不用純化而可以粗品形式用于制備具有式Ⅶ的?；B氮化物。這些?；B氮化物是在丙酮和水的雙相混合物中，于5℃通過(guò)疊氮鈉的作用制得，或者在回流苯中與三甲基甲硅烷基疊氮化物制得。將未經(jīng)純化的酰基疊氮化物(式Ⅶ)，溶于二氯甲烷中的溶液分次加到二苯醚或二苯甲烷中，并加熱到230℃，促使經(jīng)異氰酸酯的Curtius類型重排，立即環(huán)合形成稠合6-5雙環(huán)中間體(式Ⅵ)。將Ⅵ用氧氯化磷或者五氯化磷-氧氯化磷混合物進(jìn)行氯化，生成氯取代的雜環(huán)產(chǎn)物(Ⅴ式)。將Ⅴ與過(guò)量的適當(dāng)哌嗪在耐壓容器中于120℃-140℃進(jìn)行反應(yīng)，時(shí)間長(zhǎng)短可以變化，即生成所需的哌嗪中間體Ⅲc。具有式Ⅲc的中間體的這種一般合成方法，以前已有報(bào)道(參看Eloy等，Bull.Soc.Chim.Belges.，79，301(1976);J.Heterocyclic Chem.，No.8，57(1971);Helv.Chim.ACta.53，645(1970)。取代基R2的引入，可以通過(guò)將R2包含在原料化合物X中來(lái)完成，或者將它放在反應(yīng)流程圖的后部，例如V(X＝S，R2＝H)用叔-丁基鋰進(jìn)行金屬化，然后與甲基二硫化物反應(yīng)，可得到中間體V，其中R2＝SCH3。
將中間體化合物Ⅲ用于單元制法中，已于前述。用方法A-C，最好是方法C，完成了具有抗精神病作用的式Ⅰ化合物的合成。
對(duì)專門(mén)例子的說(shuō)明構(gòu)成本發(fā)明的化合物及其制備方法可以下述實(shí)例中充分地了解。介紹這些實(shí)例僅是為了解釋，并不是限制本發(fā)明的領(lǐng)域或范圍。所有的溫度均為攝氏度，除非另有特別說(shuō)明。核磁共振光譜特征指化學(xué)位移(δ)，以百萬(wàn)分之一(ppm)表示，以四甲基硅烷(TMS)為參比標(biāo)準(zhǔn)。所報(bào)告的氫譜(PMR)資料中各種位移吸收峰的相對(duì)面積符合該分子中特別功能團(tuán)類型的氫原子的數(shù)量。關(guān)于多重態(tài)方面的位移性質(zhì)，報(bào)告為寬峰(bs)，單峰(s)，多重峰(m)，雙峰(d)，雙偶峰(dd)，三重峰(t)，或四重峰(q)。所使用的縮寫(xiě)是DMSO-d6(高氘標(biāo)記的二甲亞砜)，CDCl3(氘標(biāo)記的氯仿)，其它縮寫(xiě)是傳統(tǒng)用法。紅外光譜(IR)說(shuō)明僅僅包括具有功能團(tuán)鑒別價(jià)值的吸收波數(shù)(Cm-1)。測(cè)定紅外光譜時(shí)使用溴化鉀(KBr)作為稀釋劑。所有化合物均得到滿意的元素分析結(jié)果。
式Ⅲc中間體的合成下列具有結(jié)構(gòu)式Ⅴ-Ⅹ的化學(xué)中間體的代表性實(shí)例說(shuō)明了關(guān)鍵中間體Ⅲc的合成，采用本文引證專利中的已知方法，可將它們進(jìn)一步變成其它合成中間體，例如Ⅲa或者Ⅲb。
實(shí)例1N-甲基吡咯-2-甲醛(Ⅹ)取N-甲基吡咯(10克，0.12摩爾)，二氯乙烷(80毫升)和二甲基甲酰胺(11.3克，0.15摩爾)，混合，攪拌下在5°逐滴將氧氯化磷(23.6克，0.15摩爾)加入，滴加時(shí)產(chǎn)生放熱反應(yīng)，并出現(xiàn)沉淀物。加畢，再繼續(xù)攪拌15分鐘，過(guò)濾收集沉淀物。將沉淀物混懸于3N氫氧化鈉溶液(300毫升)中，用氯仿提取(3×100毫升)。合并氯仿提取液，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，減壓濃縮，得6.1克(產(chǎn)率49%)深色油狀物，沸點(diǎn)87-90℃/22毫米汞柱，它的核磁共振光譜符合指定的結(jié)構(gòu)。該中間體通常不經(jīng)純化可用于圖Ⅰ中的下一步合成。
實(shí)例23-(2-噻嗯基)丙烯酸(Ⅸ)取2-噻吩甲醛(100克，0.89摩爾)，丙二酸(182.5克，1.70摩爾)，吡啶(446毫升)，哌啶(8.9毫升)混合，在100℃加熱12小時(shí)。然后將反應(yīng)溶液回流20分鐘，放冷后再倒入1000毫升水中，用濃鹽酸酸化得到的水混合物，生成的類白色沉淀物經(jīng)過(guò)濾收集，用乙醇-水(1∶1)重結(jié)晶，得產(chǎn)品109克(產(chǎn)率80%)，熔點(diǎn)145-148℃。
實(shí)例33-(2-噻嗯基)丙烯酰氯(Ⅷ)取3-(2-噻嗯基)丙烯酸(118.9克，0.77摩爾)混懸于二甲基甲酰胺(12毫升)和氯仿(600毫升)中，攪拌并在室溫下逐滴將氯化亞砜(110.1克，0.93摩爾)加入，然后將反應(yīng)物回流2小時(shí)，放冷，減壓濃縮成棕色油狀物，該油狀物進(jìn)一步放置時(shí)固化，得低熔點(diǎn)固體131克(產(chǎn)率99%)，不需要進(jìn)一步純化處理。
實(shí)例44-酮基-4，5-二氫噻嗯并〔3，2-c〕吡啶(Ⅵ)取疊氮鈉(168.6克，2.6摩爾)混懸于1，4-二氧六環(huán)(400毫升)和水(400毫升)混合液中，攪拌下在5℃逐滴將3-(2-噻嗯基)丙烯酰氯(223.9克，1.3摩爾)的二氧六環(huán)溶液加入。從形成的二相混合液中分出二氧六環(huán)層，將其在減壓下濃縮，溶于二氯甲烷(500毫升)，經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾。將二苯醚(400毫升)置三口燒瓶?jī)?nèi)，裝上二個(gè)空氣冷凝管，回流下將上述二氯甲烷濾液逐滴加入，加畢，繼續(xù)回流1小時(shí)，放冷，減壓濃縮得到深色糖漿物，用乙腈重結(jié)晶，得棕色固體，經(jīng)過(guò)濾收集，再用水(650毫升)重結(jié)晶，得106克(產(chǎn)率54%)淡黃色固體，熔點(diǎn)213-214℃。
實(shí)例54-氯噻嗯并〔3，2-c〕吡啶(Ⅴ)取細(xì)粉狀4-酮基-4，5-二氫噻嗯并〔3，2-c〕-吡啶(105.6克，0.69摩爾)，攪拌下在0℃逐滴將氧氯化磷(321.5克，2.1摩爾)加入。然后將反應(yīng)混合物回流2.5小時(shí)，放冷，把它小心地倒在碎冰塊(1000毫升)中。將產(chǎn)生的溶液攪拌30分鐘，用二氯甲烷提取(3×400毫升)。合并有機(jī)提取液，干燥(硫酸鎂)，過(guò)濾，減壓濃縮至固體，用乙腈(400毫升)重結(jié)晶，得101克(產(chǎn)率85%)淺黃色固體，熔點(diǎn)91℃。
實(shí)例64-(1-哌嗪基)噻嗯并〔3，2-c〕吡啶(Ⅲc)取4-氯噻嗯并〔3，2-c〕吡啶(22.7克，0.13摩爾)，哌嗪(57.7克，0.67摩爾)混合，置耐壓容器中，加入少量乙醇(50毫升)，在120℃加熱24小時(shí)。將反應(yīng)物冷卻，置二氯甲烷和水之間分配，分出有機(jī)層，干燥(硫酸鎂)，過(guò)濾，減壓濃縮成油狀物。將該油狀物快速層析(用二氯甲烷-10%甲醇-1%氫氧化銨洗脫)得16克(產(chǎn)率54%)金黃色油狀物，將其溶于乙醇中，滴加氯化氫乙醇溶液生成鹽酸鹽，用乙醇重結(jié)晶得類似白色結(jié)晶產(chǎn)物，熔點(diǎn)275-283℃。
實(shí)例77-(1-哌嗪基)噻嗯并〔2，3-c〕吡啶(Ⅲc′)的合成該化合物的合成按照制備Ⅲc相同的反應(yīng)歷程完成，所不同的是本例中原料(X)是3-噻吩甲醛。然而這種位置異構(gòu)體Ⅲc′的多步制備法的復(fù)雜之處在于，Curtius類型重排反應(yīng)(實(shí)例4)生成所希望的中間體Ⅵ產(chǎn)率很低，因?yàn)樵摲磻?yīng)的主要產(chǎn)物是均-三嗪副產(chǎn)物，該副產(chǎn)物來(lái)自中間體異氰酸酯的三聚反應(yīng)。但是，采用圖1表示的反應(yīng)，生成了產(chǎn)物Ⅲc′，它是棕色膠狀物，不需進(jìn)一步純化即可使用。
通過(guò)適當(dāng)改變圖1反應(yīng)歷程和上面例舉的各種合成反應(yīng)，可以合成另外的Ⅲc化合物。已將一部分另外的代表性Ⅲc化合物列于表3。
表3另一些Ⅲc化合物
式Ⅰ化合物的合成實(shí)例23合成通法具有式Ⅰ的產(chǎn)品化合物的合成，是通過(guò)適當(dāng)?shù)柠u代亞酰胺衍生物(Ⅱc)的烷基化反應(yīng)完成的，其中D是a′-d′，E是N-(CH2)n-Q，而Q是鹵化物;或者是氟苯基丙基苯基酮衍生物(Ⅱd)與適當(dāng)?shù)闹虚g體Ⅲc化合物，加3個(gè)當(dāng)量的碳酸鉀在回流乙腈中進(jìn)行反應(yīng)。相應(yīng)的丙基苯基酮經(jīng)硼氫化鈉還原，生成醇類衍生物。烷基化反應(yīng)的時(shí)間在5到72小時(shí)之間變化，生成的產(chǎn)物通常經(jīng)快速層析提純，以乙醇-氯仿混合物洗脫。式Ⅰ的產(chǎn)品通常制成鹽酸鹽進(jìn)行試驗(yàn)。
實(shí)例244，4-二甲基-1-〔4-〔(噻嗯并〔3，2-c〕吡啶-4-基)-1-哌嗪基〕丁基〕-2，6-哌啶二酮取4-(1-哌嗪基)噻嗯并〔3，2-c〕吡啶(Ⅲc，2.79克，0.012摩爾)，N-(4-溴丁基)-3-二甲基戊二酰亞胺(3.3克，0.012摩爾)，碳酸鉀(3.3克，0.024摩爾)混合，加入乙腈(150毫升)，回流24小時(shí)。將反應(yīng)混合物過(guò)濾，減壓濃縮，殘留物加入二氯甲烷和水進(jìn)行分配提取，分出有機(jī)層，干燥(硫酸鎂)，減壓濃縮，得金色油狀物，經(jīng)快速層析，(用5%乙醇-氯仿洗脫)。所得層析產(chǎn)品溶于乙腈中，并滴加氯化氫乙醇溶液，得所需產(chǎn)品的鹽酸鹽1.3克(產(chǎn)率24%)，熔點(diǎn)195-197℃。
分析，C22H30N4O2S-HCl計(jì)算值C，58.59;H，6.93;N，12.42，實(shí)驗(yàn)值C，58.64;H，7.02;N，12.72。
核磁共振光譜(DMSO-d6)1.08(6，s);1.71(4，m);2.60(4，s);3.40(10，m);4.00(2，m);7.65(2，m);7.87(1，m);8.08(1，d〔5.0Hz〕);11.75(1，bs)。
紅外光譜(KBr)715，965，1425，1535，1670，1720，2580，2960Cm-1。
實(shí)例254-〔4-〔4-(4-呋喃并〔3，2-c〕吡啶基)-1-哌嗪基〕丁基〕-3，5-嗎啉二酮取4-(1-哌嗪基)呋喃并〔3，2-c〕吡啶(4.5克，0.022摩爾)，4-(4-溴丁基)-3，5-嗎啉二酮(5.5克，0.022摩爾)和碳酸鉀(9.1克，0.066摩爾)，混合，加入乙腈，回流24小時(shí)。將反應(yīng)混合物過(guò)濾，減壓濃縮，殘留物加入二氯甲烷和水進(jìn)行分配提取，分出有機(jī)層，干燥(硫酸鎂)，減壓濃縮，得黃色油狀物，經(jīng)快速層析。將分段收集的合適的層析洗脫液合并，減壓濃縮，殘留物用異丙醇重結(jié)晶，得所需游離堿6.2克(產(chǎn)率69%)，熔點(diǎn)109-110℃。
分析C19H24N4O4計(jì)算值C，61.28;H，6.50;N，15.04。實(shí)驗(yàn)值C，60.98;H，6.60;N，15.19。
核磁共振光譜(CDCl3)1.60(4，m);2.40(2，m);2.57(4，m);3.74(6，m);4.31(4，s);6.78(1，d〔2.0Hz〕);6.89(1，d〔5.8Hz〕);7.49(1，d〔2.0Hz〕);8.01(1，d〔5.8Hz〕)。
紅外光譜(KBr)760，780，1250，1285，1440，1460，1570，1595，1690，1735，2830Cm-1。
用上面指出的方法，或者用參考文獻(xiàn)和包含的專利報(bào)告的替換合成方法，可以得到各種式Ⅰ產(chǎn)物。在表4和表5中含有一系列另外的代表性式Ⅰ產(chǎn)物，表6含有式Ⅰ代表性化合物體內(nèi)的生物試驗(yàn)數(shù)據(jù)。
表4式Ⅰ產(chǎn)物
實(shí)例序號(hào) Z n R1R2X Y 分子式a)m.p.(-℃)26
4 H H CH S C22H22N4O2O2· 180-1821.4HCl27 (e) 3H H CH S C21H24FN3OS 115-11828
H Br CH S C22H27BrN4O2S2· 203-205HCl29
4 H Br CH S C22H29BrN4O2S· 216-219HCl.0.5H2O
4 H CH3CH S C23H30N4O2S2·HCl 195-197
表4(續(xù))實(shí)例序號(hào) Z n R1R2X Y 分子式a)m.p.(-℃)31
4 H H CH S C19H24N4O2S2·1· 186-188IC7H8O3S.0.5H2O32
4 H H CH S C22H24N4O3S2· 229-23034
H H CH S C23H24N4O2S· 226-227HCl36
4 H H S CH C22H28N4O2S2· 120-1222HCl·1·8H2O37
4 H H CH O C22H28N4O3S· 251-2532HCl·C2H6O38
4 H H CH O C22H30N4O3· ＞25039 (e) 3 H H CH O C21H24FN3O2·HCl 205-207
表4(續(xù))實(shí)例序號(hào) Z n R1R2X Y 分子式a)m.p.(-℃)40
4 H CH3CH O C23H30N4O3S· 176-1771.2HCl41
4 H CH3CH O C23H32N4O3· 321-2331.2HCl.0.5H2O42
4 H H CH O C19H24N4O3S· 245-2502HCl·0.5H2O43 (e) 3 H CH3CH O C22H26FN3O2· 121-122HCl44
4 H H CH S C19H24N4O3S 114-11545
4 H H CH S C21H28N4O2S 173-175
表4(續(xù))實(shí)例序號(hào) Z n R1R2X Y 分子式a)m.p.(-℃)46
4 H H CH S C20H26N4O2S 199-20147
4 H H CH NMe C23H31N5O2S· 148-1502HCl48
4 H H CH NMe C20H27N5O3144-14649
4 H H CH NMe C23H33N5O2192-1942.1HCl.
(a) 2.6H2O注a)C，H，N元素分析結(jié)果與指定分子式的理論計(jì)算值的偏差在±0.4%內(nèi)表5另外的式Ⅰ產(chǎn)物
實(shí)例序號(hào) Z n R1R2X Y33
4 H H CH S35
4 CH3H CH S50
4 CH3OH CH N-CH351
4 H SCH3CH S
表5(續(xù))實(shí)例序號(hào) Z n R1R2X Y4 H H CH O4 H H CH O4 H OMe S CH4 H OH CH S4 H SCH3CH S4 H SCH3CH S
表6代表性的體內(nèi)生物試驗(yàn)數(shù)據(jù)(毫克/公斤，口服)實(shí)例 CAR試驗(yàn) APO試驗(yàn) 誘發(fā) 木僵序號(hào) ED50值 ED50值木僵試驗(yàn)?zāi)孓D(zhuǎn)試驗(yàn)ED50值 ED50值24 6 40 ＞24 1Aa)25 11 34 ＞46 226 12 35 - 1A27 10 9 ＞40 1A28 ＞100 ＞100 -b) 1629 65 - - 1A30 35 - ＞142 1A31 32 - ＞128 1A36 43 47 - 1A37 9 18 23 1A38 4 7 13 1A39 3 5 11 1A40 28 41 - -41 14 22 40 1A42 36 63 - 1A43 23 - - 1A47 60 61 - 1A48 ＞100 ＞100 - 1A49 67 ＞100 - 1A注a)IA表示無(wú)活性，或者ED50值大于20毫克/公斤。
b)-表示沒(méi)有提供數(shù)據(jù)
權(quán)利要求
1.制備具有式Ⅰ化合物和藥學(xué)上可接受的它的酸加成鹽的方法，
其中Z選自下列基團(tuán)
其中R3和R4分別選自氫，低級(jí)烷基，或者在一起取為含3到6個(gè)碳原子的亞烷基鏈；
其中R5和R6分別選自氫，低級(jí)烷基，A-取代的苯基(A是氫或鹵素)，或者R5和R6在一起取為亞丁基鏈，W可以是硫原子或者亞甲基，
其中V是氧或硫；
其中G選自氫，低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，或鹵素，m是整數(shù)1-4，U是羰基(C=0)或磺?；?SO2)；以及
、n是整數(shù)2-4，但是當(dāng)Z是(e)時(shí)，n須是3；X或者Y分別選自CH2O，S，或NR7，但余下的X或者Y必須總是=CH-；R1和R7分別選自氫或低級(jí)烷基，以及R2選自氫，低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，低級(jí)烷硫基，鹵素和羥基，該方法可從下列一組方法中選擇(a)將中間體式Ⅱa
其中符號(hào)D”是二價(jià)結(jié)構(gòu)的式a′-d′
與中間體式ⅢA反應(yīng)，得到具有結(jié)構(gòu)式Ⅰ的產(chǎn)物；
其中R1，R2，n，X和Y均按照前面的規(guī)定，(b)將式Ⅱb的化合物
與具有式Ⅲb的中間體反應(yīng)，得到具有式Ⅰ的產(chǎn)物；
其中Q是適當(dāng)?shù)娜〈鶊F(tuán)，例如氯化物、溴化物、碘化物、硫酸酯、磷酸酯、對(duì)-甲苯磺酸酯，或甲磺酸酯，并且D、R1、R2、n、X和Y均按照前面的規(guī)定；(c)將具有式Ⅱb的化合物與具有式Ⅲb′的中間體(其中Q、R1、R2、X和Y均按照前面的規(guī)決)反應(yīng)，得到具有式Ⅰ的產(chǎn)物，其中n固定為整數(shù)4；
(d)將具有式Ⅱc的化合物
與具有式Ⅲc的中間體(其中D，n，Q、R1，R2，X和Y均按照前面的規(guī)定)反應(yīng)，得到具有式Ⅰ的產(chǎn)物；
(e)將具有式Ⅳ的化合物
與具有或Ⅴ的中間體(其中Z、n、R1、R2、Q、X和Y均按照前面的規(guī)定)反應(yīng)，
得到具有式Ⅰ的產(chǎn)物；(f)(1)將具有式Ⅱd的化合物
與具有式Ⅲc的中間體反應(yīng)，得到具有式Ⅰf的化合物
(2)將Ⅰf在酸性介質(zhì)中水解，得到具有式Ⅰg的化合物；
(3)將具有式Ⅰg的化合物用硼氫化鈉還原，得到具有式Ⅰe的產(chǎn)物。
2.權(quán)利要求
第1項(xiàng)的制備方法，其中式Ⅰ化合物中Z為基團(tuán)(a)。
3.權(quán)利要求
第1項(xiàng)的制備方法，其中式Ⅰ化合物中Z為基團(tuán)(b)。
4.權(quán)利要求
第1項(xiàng)的制備方法，其中式Ⅰ化合物中Z為基團(tuán)(c)。
5.權(quán)利要求
第1項(xiàng)的制備方法，其中式Ⅰ化合物中Z為基團(tuán)(d)。
6.權(quán)利要求
第1項(xiàng)的制備方法，其中式Ⅰ化合物中Z為基團(tuán)(e)。
7.權(quán)利要求
第1項(xiàng)的制備方法，其中式Ⅰ化合物中Y是氧原子。
8.權(quán)利要求
第1項(xiàng)的制備方法，其中式Ⅰ化合物中Y是硫原子。
9.權(quán)利要求
第3項(xiàng)的制備方法，其中式Ⅰ化合物中R5和R6一起形成丁基鏈，并且W是硫。
10.權(quán)利要求
第4項(xiàng)的制備方法，其中式Ⅰ化合物中V是氧原子。
11.權(quán)利要求
第7項(xiàng)的制備方法，其中式Ⅰ化合物中Z是基團(tuán)(a)，(c)或(e)。
12.權(quán)利要求
第8項(xiàng)的制備方法，其中式Ⅰ化合物中Z是基團(tuán)(a)，(b)或(e)。
13.權(quán)利要求
第2項(xiàng)的制備方法，其中的式Ⅰ化合物為1-〔4-〔4-(呋喃并〔3，2-C〕吡啶-4-基)-1-哌嗪基〕丁基〕-4，4-二甲基-2，6-哌啶二酮。
14.權(quán)利要求
第2項(xiàng)的制備方法，其中的式Ⅰ化合物為4，4-二甲基-1-〔4-〔4-(2-甲基呋喃并〔3，2-C〕吡啶-4-基)-1-哌嗪基〕丁基-2，6-哌啶二酮。
15.權(quán)利要求
第2項(xiàng)的制備方法，其中的式Ⅰ化合物為4，4-二甲基-1-〔4-〔4-(噻嗯并〔3，2-C〕吡啶-4-基)-1-哌嗪基〕丁基〕2，6-哌啶二酮。
16.權(quán)利要求
第2項(xiàng)的制備方法，其中的式Ⅰ化合物為4，4-二甲基-1-〔4-〔4-(1-甲基-1H-吡咯并〔3，2-C〕吡啶-4-基)-1-哌嗪基〕丁基〕-2，6-哌啶二酮。
17.權(quán)利要求
第2項(xiàng)的制備方法，其中的式Ⅰ化合物為4，4-二甲基-1-〔4-〔4-(2-溴噻嗯并〔3，2-C〕吡啶-4-基)-1-哌嗪基〕丁基〕2，6-哌啶二酮。
18.權(quán)利要求
第2項(xiàng)的制備方法，其中的式Ⅰ化合物為1-〔4-〔4-(噻嗯并〔3，2-C〕吡啶-4-基)-1-哌嗪基〕丁基〕-1，6-哌啶二酮。
19.權(quán)利要求
第2項(xiàng)的制備方法，其中的式Ⅰ化合物為4-甲基-1-〔4-〔4-(噻嗯并〔3，2-C〕吡啶-4-基)-1-哌嗪基〕丁基〕-1，6-哌啶二酮。
20.權(quán)利要求
第3項(xiàng)的制備方法，其中的式Ⅰ化合物為3-〔4-〔4-呋喃并〔3，2-C〕-吡啶-4-基)-1-哌嗪基〕丁基-1-硫雜-3-氮雜螺環(huán)〔4.4〕-壬烷-2，4-二酮。
21.權(quán)利要求
第3項(xiàng)的制備方法，其中的式Ⅰ化合物為3-〔4-〔4-(2-甲基-呋喃并〔3，2-C〕吡啶-4-基)-1-哌嗪基〕丁基-1-硫雜-3-氮雜-螺環(huán)〔4.4〕壬烷-2，4-二酮。
22.權(quán)利要求
第3項(xiàng)的制備方法，其中的式Ⅰ化合物為3-〔4-〔4-(噻嗯并〔3，2-C〕吡啶-4-基)-1-哌嗪基〕丁基-1-硫雜-3-氮雜螺環(huán)〔4.4〕壬烷-2，4-二酮。
23.權(quán)利要求
第3項(xiàng)制備方法，其中的式Ⅰ的化合物為3-〔4-〔4-(1-甲基-吡咯并〔3，2-C〕吡啶-4-基)-1-哌嗪基〕丁基〕-1-硫雜-3-氮雜螺環(huán)〔4.4〕壬烷-2，4-二酮。
24.權(quán)利要求
第3項(xiàng)制備方法，其中的式Ⅰ的化合物為3-〔4-〔4-(2-溴-噻嗯并〔3，2-C〕吡啶-4-基)-1-哌嗪基〕丁基〕-1-硫雜-3-氮雜螺環(huán)〔4.4〕壬烷-2，4-二酮。
25.權(quán)利要求
第3項(xiàng)制備方法，其中的式Ⅰ的化合物為3-〔4-〔4-(2-甲基-噻嗯并〔3，2-C〕吡啶-4-基)-1-哌嗪基〕丁基〕-1-硫雜-3-氮雜螺環(huán)〔4.4〕壬烷-2，4-二酮。
26.權(quán)利要求
第1項(xiàng)制備方法，其中的式Ⅰ的化合物為3-〔4-〔4-(噻嗯并〔2，3-C〕吡啶-7-基)-1-哌嗪基〕丁基〕-1-硫雜-3-氮雜螺環(huán)〔4.4〕壬烷-2，4-二酮。
27.權(quán)利要求
第4項(xiàng)的制備方法，其中的式Ⅰ化合物為4-〔4-〔4-(4-呋喃并〔3，2-C〕吡啶基)-1-哌嗪基〕丁基〕-3，5-嗎啉二酮。
28.權(quán)利要求
第4項(xiàng)的制備方法，其中的式Ⅰ化合物為4-〔4-〔4-(1-甲基-1H-吡咯并〔3，2-C〕吡啶-4-基)-1-哌嗪基〕丁基〕-3，5-嗎啉二酮。
29.權(quán)利要求
第4項(xiàng)的制備方法，其中的式Ⅰ化合物為4-〔4-〔4-(4-噻嗯并〔3，2-C〕吡啶基)-1-哌嗪基〕丁基〕-3，5-硫代嗎啉二酮。
30.權(quán)利要求
第4項(xiàng)的制備方法，其中的式Ⅰ化合物為4-〔4-〔4-(4-噻嗯并〔3，2-C〕吡啶基)-1-哌嗪基〕丁基〕-3，5-嗎啉二酮。
31.權(quán)利要求
第5項(xiàng)的制備方法，其中的式Ⅰ化合物為2-〔4-〔4-(噻嗯并〔3，2-C〕吡啶-4-基〕-1-哌嗪基〕丁基〕-1H-異吲哚-1，3-(2H)-二酮。
32.權(quán)利要求
第5項(xiàng)的制備方法，其中的式Ⅰ化合物為2-〔4-〔4-(噻嗯并〔3，2-C〕吡啶-4-基)-1-哌嗪基〕丁基〕-1，2-苯并異噻唑-3(2H)-酮-1，1-二氧化物。
33.權(quán)利要求
第6項(xiàng)的制備方法，其中的式Ⅰ化合物為α-(4-氟苯基)-4-(呋喃并〔3，2-C〕吡啶-4-基)-1-哌嗪丁醇。
34.權(quán)利要求
第6項(xiàng)的制備方法，其中的式Ⅰ化合物為α-(4-氟苯基)-4-(2-甲基呋喃并〔3，2-C〕吡啶-4-基)-1-哌嗪丁醇。
35.權(quán)利要求
第6項(xiàng)的制備方法，其中的式Ⅰ化合物為α-〔4-氟苯基)-4-(噻嗯并〔3，2-C〕吡啶-4-基)-1-哌嗪丁醇。
36.適于哺乳動(dòng)物宿主全身給藥的按劑量單位形式的藥用組合物的制備方法，它包括將藥物載體和大約1-500毫克從權(quán)利要求
第1項(xiàng)所說(shuō)明的式Ⅰ化合物中選擇的有效化合物進(jìn)行混合。
37.權(quán)利要求
第36項(xiàng)的制備方法，其中有效化合物是權(quán)利要求
第15項(xiàng)所說(shuō)明的化合物。
38.權(quán)利要求
第36項(xiàng)的制備方法，其中有效化合物是權(quán)利要求
第23項(xiàng)所說(shuō)明的化合物。
專利摘要
雙取代1，4-哌嗪衍生物，其中一個(gè)取代基屬于雙環(huán)類呋喃-，吡咯-，環(huán)戊二烯-，或噻嗯-稠吡啶雜環(huán)系統(tǒng)，另一個(gè)取代基是與環(huán)狀酰亞胺雜環(huán)連接的亞烷基鏈，如氮雜螺環(huán)[4，5]癸二酮，二烷基戊二酰亞胺，噻唑烷二酮，丁二酰亞胺，以及嗎啉-2，6-二酮；或者是芐基醇基團(tuán)。這些化合物具有有效的抗精神病作用和對(duì)抗5-羥色胺作用，如4-[4-[4-(4-呋喃并[3，2-C]吡啶基)-1-哌嗪基]-丁基]-3，5-嗎啉二酮。
文檔編號(hào)A61P25/18GK86103071SQ86103071
公開(kāi)日1987年3月18日 申請(qǐng)日期1986年5月5日
發(fā)明者詹姆斯·斯蒂瓦特·紐, 約瑟夫·P·伊維克 申請(qǐng)人:布里斯托爾-米爾斯公司導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan