專利名稱:“四氫咪唑并喹唑啉酮類心臟興奮劑”的制備方法
本發(fā)明涉及取代的1，2，3，5-四氫咪唑并〔2，1-6〕喹唑啉-2-(1H)-酮類心臟興奮劑，它們一般選擇性地增進心肌收縮力而不產(chǎn)生顯著的心率增快。該類化合物在治療或預(yù)防心臟疾病，特別治療心力衰竭是有用的。
由此按照本發(fā)明提供式為
的取代1，2，3，5-四氫咪唑并〔2，1-b〕喹唑啉-2-(1H)-酮類和它們的藥物學上可接受的鹽類，其中“Het”是一個連接于該1，2，3，5-四氫咪唑并〔2，1-b〕喹唑啉-2-(1H)-酮的6-，7-，8-，9-位上的任意取代的5-或6-元芳香雜環(huán)基;R，它連接于6-，7-，8-或9-位，是H，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，羥基，羥甲基，鹵素或CF3;和R1，R2，R3，R4及R5各為H或C1-C4烷基。
最好“Het”為含有1，2，3或4個氮原子的芳環(huán)，它以雜環(huán)中的碳或氮原子連接于1，2，3，5-四氫咪唑并〔2，1-〕喹唑啉-2-(1H)酮。
在式(Ⅰ)中所述基團“Het”的例子包括，例如，吡咯基，咪唑基，吡唑基，三唑基，四唑基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，噠嗪基，噁唑基，異噁唑基，噻唑基，異噻唑基，呋喃基，噻嗯基，噁二唑基，以及當含氮時，它們的N-氧化物，全部都是被多至3個取代基團，最好是被1或2個取代基團任意取代的，這些取代基各自獨立地選自例如，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，羥基，鹵素，CF3，氰基，羥甲基，(C1-C4烷氧基)羥基，-NO2，-NR6R7，-CONR6R7，-SO2NR6R7和-S(O)m(C1-C4烷基)，其中R6和R7各自獨立地為H或C1-C4烷基和m為0，1或2。
“鹵素”意指F，Cl，Br或I。C3和C4烷基和烷氧基可以是直鏈或支鏈。優(yōu)先的烷基是甲基。
雖然式(Ⅰ)類化合物寫作1，2，3，5-四氫咪唑并〔2，1-b〕喹啉-2-(1H)-酮，應(yīng)該認識到當R5為H時將發(fā)生下列互變異構(gòu)現(xiàn)象(結(jié)構(gòu)式見下頁)然而，因為考慮到酮式(Ⅰa)為最穩(wěn)定的互變異構(gòu)體，最終產(chǎn)物在這里將命名和說明為1，2，3，5-四氫咪唑并〔2，1-b〕喹唑啉-2-(1H)-酮類，雖然那些技術(shù)熟練者將會理解即所有三種互變異構(gòu)體都可以存在，或者按此命名的任一特定化合物可在以(Ib)或(Ic)占優(yōu)勢的情況下存在，而且后面的公開應(yīng)理解為全部互變異構(gòu)形式都合為一體。相似地，在“Het”具有羥基取代基的化合物可以與它們的氧類似物互變異構(gòu)，再次這樣的互變異構(gòu)體也合為一體。
R較好為H或C1-C4烷基，更好為H或CH3。
當R為一取代基時最好在9-位。
R最好為9-CH3。
R1較好為H或C1-C4烷基，更好為H或CH3。
R1最好為H。
R2較好為H。
R3較好為H或CH。最好，R3為H。
R4較好為H或CH3。最好，R4為H。
R5較好為H。
“Het”較好為連于7-位。
“Het”較好為如上規(guī)定任意取代的一個咪唑基，三唑基或吡啶基基團。“Het”更好為一咪唑基(尤其是咪唑-1-基)，三唑基(尤其是1，2，4-三唑-1-基，1，2，4-三唑-4-基，或1，2，4三唑-5-基)或吡啶基(尤其是吡啶-3-基或吡啶-5-基)基團，該咪唑基和三唑基基團被1或2個C1-C4烷基(尤其是甲基)基團任意取代，該吡啶基基團被1或2個C1-C4烷基(尤其是甲基)基團或被一個單獨的羥基基團任意取代。
最好的是，“Het”為一個2，4-二甲基咪唑-1-基，1，2，4-三唑-1-基，1，2，4-三唑-4-基，1-甲基-1，2，4-三唑-5-基，2，6-二甲基吡啶-3-基或2-羥基吡啶-5-基的基團。
最優(yōu)先的獨特化合物具有下式
式中(a)“Het”為2，4-二甲基咪唑-1-基及R3和R4為H;
(b)“Het”為2，4-二甲基咪唑-1-基，R3為CH3和R4為H;
或(c)“Het”為1，2，4-三唑-4-基及R3和R4為H。
上述(a)化合物是尤為好的。
式(Ⅰ)類化合物的藥物學上可接受的鹽類較好的是由一些酸形成的酸加成鹽類，它們形式含有藥物學上可接受的陰離子的無毒性的酸加成鹽類，諸如鹽酸鹽，氫溴酸鹽，氫碘酸鹽，硫酸鹽或硫酸氫鹽，磷酸鹽或磷酸氫鹽，乙酸鹽，順丁烯二酸鹽，反丁烯二酸鹽，乳酸鹽，酒石酸鹽，檸檬酸鹽，葡萄糖酸鹽，對甲苯磺酸鹽和甲磺酸鹽鹽類。也包括金屬鹽類，尤其是堿金屬和堿土金屬鹽類，最好是鈉和鉀鹽。
式(Ⅰ)類化合物的心臟興奮劑活性是用在一個或多個下列試驗中它們的效力來表明的(a)在“斯塔林”狗心-肺標本中增加收縮力通過-左心室導管測量;(b)在麻醉狗中增加心肌收縮力(左心室dp/dt max)通過-左心室導管測量;(c)在帶有一個插入的左心室換能器(dp/dt max)或一個外置的頸動脈環(huán)(收縮期間隔)的清醒狗中增加心肌收縮力。
在試驗(a)中，該試驗化合物在大劑量給藥后正的影響收縮力的效應(yīng)在“斯塔林”(starling)狗心-肺標本中測量。得到試驗化合物的收縮力對收縮頻率增加的選擇性。
在試驗(b)中，在麻醉狗靜脈內(nèi)給藥后測量該試驗化合物的正的影響收縮力的作用。得到該作用的大小和持續(xù)時間，該試驗化合物的收縮力對收縮頻率增加的選擇性，及外周的影響，例如對血壓的影響。
在試驗(c)中，帶有一個插入的左心室換能器(dp/dt max)或一個外置的頸動脈環(huán)(收縮期間隔)的清醒狗經(jīng)靜脈內(nèi)或口服給藥后測量該試驗化合物的正的影響收縮力的作用?？傻玫皆囼灮衔镉绊懯湛s力作用的大小，收縮力對收縮頻率增加的選擇性，以及該試驗化合物影響收縮力效應(yīng)的作用持續(xù)時間。
式(Ⅰ)類化合物及其鹽類可以單獨給藥但一般是與-藥物載體混合給藥，此載體是按照想用的給藥途徑和標準的藥物學上的慣例選定的。例如可以口服，含有賦形劑如淀粉或乳糖的片劑，或可單獨使用或與賦形劑相混和的膠囊，或配劑或含有調(diào)味劑或著色劑的懸浮劑?？梢圆唤?jīng)過腸道地注射，例如，靜脈內(nèi)肌肉或皮下。對于非腸道給藥，最好用無菌的水溶液，溶液內(nèi)可含有其它溶質(zhì)，例如，足夠的鹽或葡萄糖使成為等滲性溶液。
給人用藥在治療或預(yù)防心臟疾病如充血性心力衰竭中，式(Ⅰ)類化合物對一個普通成人(70公斤)來說，預(yù)期口服劑量的范圍為每日從10毫克到1克，每天分1到4次服用。靜脈給藥劑量例如用于治療急性心力衰竭將預(yù)期為每個單劑量按需要在0.5到100毫克范圍內(nèi)。因此對于一個典型的成人，單個的片劑或膠囊應(yīng)含有活性化合物2.5到250毫克，混合在一個合適的藥物學上可接受的賦形劑或載體中。依治療醫(yī)師對接受治療的患者的體重與狀況的了解可有所變動。
這樣本發(fā)明提供了一個藥用的組合物它包含一個如上規(guī)定的式(Ⅰ)的化合物或其藥物學上可接受的鹽，和一個藥物學上可接受的稀釋劑或載體。
本發(fā)明也提供了一種動物，包括人類，興奮心臟的方法，它包括給予動物足夠興奮動物心臟量的一個式(Ⅰ)的化合物或其藥物學上可接受的鹽，或者一個如上規(guī)定的藥物組合物。
本發(fā)明還進一步提供一個式(Ⅰ)的化合物或其藥物學上可接受的鹽，作為一個藥物，特別是用于興奮充血性心力衰竭患者的心臟。
本發(fā)明也包括這里描述的任何新中間體，如式(Ⅱ)，(Ⅲ)和(Ⅳ)的那些。
式(Ⅰ)類化合物可由一些路線制備，包括下列的路線A該路線能用一般的詞語說明如下
Q為一合適的離去基團，例如Br或I。Q較好為I。這樣可以看出該反應(yīng)包含著用四(三苯膦)鈀(O)催化離去基團Q被雜環(huán)芳基鋅氯化物取代。該反應(yīng)典型地在25-80℃，較好是回流，在一合適的有機溶劑，例如四氫呋喃(THF)中進行。
典型的反應(yīng)說明如下(反應(yīng)式見下頁)用其它合適的過渡金屬催化劑(例如鎳-基底的)雜環(huán)芳基鎂氯化物也可用來替代鋅氯化物。
用于該方法的起始原料或者是已知化合物或者是用常規(guī)法能獲得的。
雜環(huán)芳基鋅氯化物最方便的是就地得到的，以適當?shù)柠u代雜環(huán)在-70到-100℃在四氫呋喃中與兩個當量的叔-丁基鋰或一個當量的正-丁基鋰反應(yīng)得到鋰衍生物，接著與無水氯化鋅在四氫呋喃溶液中反應(yīng)。在某些例子中，雜環(huán)芳基鋰試劑可以母體雜環(huán)和正-丁基鋰在四氫呋喃中，-70到-100℃直接鋰化制備。雜環(huán)芳基鋅氯化物也可由相應(yīng)的格利雅試劑制備，即用格利雅試劑與氯化鋅四氫呋喃溶液反應(yīng)。
然后所需的式(Ⅰ)最終產(chǎn)物可典型地得到加入適當?shù)?，2，3，5-四氫咪唑并〔2，1-b〕喹唑啉-2-(1H)-酮(Ⅱ)和四(三苯膦)鈀(O)至四氫呋喃溶液中，加熱回流直至反應(yīng)完成，典型地為加熱1到48小時。該產(chǎn)物然后用常規(guī)法收得并純化。
式(Ⅱ)的起始原料也能用常規(guī)方法制備。這些原料，其中許多在后面的制備中會詳細說明的典型路線如下
路線B關(guān)于R5為H的那些化合物的這一路線包含著將起始原料(Ⅲ)與溴化氰或氯化氰反應(yīng)接著將生成的N-氰基中間體環(huán)化。優(yōu)先的方法用一般的詞語說明如下
X為Cl或Br，和Het，R，R1，R2，R3和R4定義如式(Ⅰ)因而優(yōu)先的方法包含將芐胺衍生物(Ⅲ)與鹵化氰，較好是溴化氰，在一合適的溶劑中，例如乙醇中，典型地在25-80℃較好是回流下反應(yīng)，接著用堿液例如堿金屬堿如碳酸鈉或氫氧化鈉的水溶液處理。這通常產(chǎn)生一個N-氰基中間體(見實例10)雖然在某些例子中發(fā)生部分環(huán)化成下一個中間體2-氨基喹唑啉。該N-氰基中間體具有下式
其中Het，R，R1，R2，R3和R4定義如前。
環(huán)化，一般將中間體加熱來完成，典型地是在乙醇或正-丁醇中，加熱直至回流溫度1-72小時，雖然在某些例子中(例如在實例7-9中)環(huán)化成最終產(chǎn)物(ⅠA)可以不加熱而自然發(fā)生?；衔?Ⅲ)較好是用其甲基或乙基酯。
該產(chǎn)物能用常規(guī)法分離和純化。
典型的反應(yīng)說明如下
這一路線的起始原料能用常規(guī)方法制備。這些原料，其中許多在下列制備中會詳細說明的典型路線如下
式(Ⅰ)類化合物的鹽類是用常規(guī)方法制備的，例如用該母體化合物在一有機溶劑中的溶液和一適當?shù)乃嵩谝挥袡C溶劑中的溶液反應(yīng)形成酸加成鹽，或與一適當?shù)膲A反應(yīng)，例如堿金屬或堿土金屬的氫氧化物，較好是氫氧化鈉或鉀的水溶液，形成藥物學上可接受的金屬鹽。
如果本發(fā)明的化合物內(nèi)含有一個或多個不對稱中心，那末本發(fā)明包括分離的對映體和非對映異構(gòu)體或它們的混合物。這些分離的形式能用常規(guī)法獲得。
下列實例說明式(Ⅰ)類化合物的制備。所有溫度是在℃
實例17-(2，6-二甲基吡啶基-3)-1，2，3，5-四氫咪唑(2，1-b)喹唑啉-2-(1H)-酮，0.5H2O
在氮氣流下，將在四氫呋喃(THF)(3毫升)中的3-溴-2-，6-二甲基吡啶(1.31克)溶液滴加到攪拌著的含鎂(0.187克)四氫呋喃(4毫升)溶液中，回流。大約20%加入物加下后，投入一粒碘晶體，然后將剩余的3-溴-2，6-二甲基吡啶加入。再回流0.5小時后，隨即冷卻，將無水氯化鋅(0.95克)的四氫呋喃(5毫升)溶液加下。將7-碘-1，2，3，5-四氫咪唑(2，1-b)喹唑啉-2-(1H)-酮(0.94克)及四(三苯磷)鈀(O)(0.03克)混合物如下，混合物加熱回流2.5小時。在真空中蒸發(fā)冷卻的溶液，將殘留物在氯仿∶甲醇，9∶1(100毫升)及含有乙二胺四乙酸二鈉鹽(5.2克)的水(100毫升)溶液中分配，棄去有機相，再用氯仿∶甲醇9∶1(2×50毫升)提取水相部分。再棄去有機相部分，用飽和碳酸鈉溶液堿化水相部分至pH9，用氯仿∶甲醇，9∶1(4×60毫升)提取。合并最后幾次提取的有機液，干燥(MgSO4)在真空中蒸發(fā)，得到固體，在硅膠(Me-rck“MK60.9385”〔商標〕)上用色譜法層析用氯仿∶甲醇，19∶1洗脫。合并適宜部分，蒸發(fā)，產(chǎn)生固體(0.65克)。用氯仿-異丙醇重結(jié)晶得到標題化合物，熔點330-332°(0.25克)。
分析%-實驗值C，67.9;H，5.5;N，18.9計算值C17H16N4O·0.5H2O C，67.8;H，5.7;N，18.6實例2和3下列化合物的制備類似實例1。從適當取代的7-碘-1，2，3，5-四氫咪唑(2，1-b)喹唑啉-2-(1H)-酮，2，6-二甲基吡啶基-3-氯化鋅及四-(三苯膦)鈀(O)開始。
實例 R R1R2分離形式分析%編號 及熔點(℃) (理論值在括號內(nèi))C H N2 -CH3-H -H 游離堿， 70.5 5.9 18.4253-6° (70.6 5.9 18.3)3 -H -CH3-H 游離堿 69.3 6.0 17.70.3H2O，314-6° (69.2 6.0 17.9)
實例47-(1-甲基-1，2，4-三氮唑基-5)-1，2，3，5-四氫咪唑并(2，1-b)-喹唑啉-2-(1H)-酮，H2O
在氮氣下-70°將正-丁基鋰(6.6毫升1.6M的正-己烷溶液)加到含有1-甲基-1，2，4-三唑(0.83克)的四氫呋喃(20毫升)攪拌著的溶液中。在-70°下攪拌一小時后，用無水氯化鋅(4.1克)的四氫呋喃(20毫升)處理白色懸浮液，混合物加熱到室溫。將7-碘-1，2，3，5-四氫咪唑并(2，1-b)喹唑啉-2-(1H)-酮(1.33克)及四(三苯膦)鈀(O)(0.05克)加下，在回流下混合物加熱6小時。在真空中蒸發(fā)冷卻的溶液，分配殘余物在二氯甲烷∶甲醇，9∶1(200毫升)，及乙二胺四乙酸二鈉鹽(10克)的水(200毫升)溶液中。再用二氯甲烷∶甲醇，9∶1(2×150毫升)提取水相層，在真空中蒸發(fā)合并了的及干燥(MgSO4)的有機相層，得到固體，在硅膠(Merck“MK60.9385”〔商標〕)柱上用色譜法層析，用氯仿∶甲醇∶氨水(比重0.880)，90∶10∶1洗脫。適宜部分合并及蒸發(fā)，得到固體(0.36克)，用氯仿-甲醇重結(jié)晶得到標題化合物，熔點340-343°(0.16克)分析%-實驗值C，54.7;H，4.3;N，28.9;
計算值 C13H12N6O·H2O C，54.5;H，4.9;N，29.4。
實例5及6制備下列化合物類似以前的實例，從適當取代的7-碘-1，2，3，5-四氫咪唑并(2，1-b)喹唑啉-2-(1H)-酮，1-甲基-1，2，4-三唑基-5-氯化鋅及四(三苯膦)鈀(O)開始。
實例 R R1R2分離形式分析%編號 及熔點(℃) (理論值在括號內(nèi))C H N5 -CH3-H -H 游離堿， 57.4 4.7 28.80.5H2O，215° (57.7 5.2 28.8)6 -H -CH3-H 游離堿， 56.0 5.0 28.0-水合物， (56.0 4.7 28.0)285°實例77-(2，4-二甲基咪唑基-1)-1，2，3，5-四氫咪唑并-(2，1-b)-喹唑啉-2-(1H)-酮，1.75H2O
N-(2-氨基-5-〔2，4-二甲基咪唑基-1〕芐基)甘氨酸甲酯(0.41克)及溴化氰(0.159克)混合物在乙醇(5毫升)中加熱回流72小時。冷卻至室溫有沉淀生成，用氫氧化鈉(0.06克)水(3毫升)溶液處理得到的懸浮液。固體物溶解，在室溫放置2小時后，有固體沉淀出來，濾集，用乙醇(5毫升)洗，產(chǎn)生標題化合物，熔點324-328°(0.19克)。
分析%-實驗值C，57.6;H，5.0;N，22.4;
計算值 C15H15N5O，1.75H2O C，57.6;H，6.0;N，22.4。
實例8及9制備下列化合物類似以前實例，從適當取代的N-芐基甘氨酸甲酯衍生物(實例8)或者N-芐基甘氨酸乙酯衍生物(實例9)開始，同溴化氰一起在乙醇中回流，隨即在室溫下用氫氧化鈉水溶液處理
實例 Het R 分離形式 分析 %編號 及熔點(℃) (理論值在括號內(nèi))C H N8
-H 游離堿 54.6 3.9 31.90.5H2O， (54.7 4.2 31.9)＞340°。
9
-CH3游離堿 54.8 4.7 29.6318-319.5° (54.5 4.9 29.4)實例107-(2，4-二甲基咪唑基-1)-9-甲基-1，2，3，5-四氫咪唑并(2，1-b)喹唑啉-2-(1H)-酮
N-(2-氨基-3-甲基-5-〔2，4-二甲基-咪唑基-1〕芐基)甘氨酸乙酯(0.75克)及溴化氰(0.265克)在乙醇(5毫升)中攪拌1小時。混合物分配在二氯甲烷(25毫升)及10%碳酸鈉水溶液(10毫升)中，用二氯甲烷(2×10毫升)提取水相層。在真空中蒸發(fā)合并了的及干燥(MgSO4)的有機提取液，殘留物在硅膠(Merck“MK60.9385”〔商標〕)柱上用色譜法層析，用二氯甲烷∶甲醇，19∶1洗脫。合并及蒸發(fā)適宜部分，產(chǎn)生一固體(0.6克)，一小部分從乙酸乙酯-甲醇溶液中重結(jié)晶，析出N-氰基-N-(2-氨基-3-甲基-5-〔2，4-二甲基咪唑基-1〕芐基)甘氨酸乙酯，熔點135-140°，剩余物在乙醇(5毫升)中加熱回流24小時，在真空中除去溶劑，殘余物在硅膠(Merck“MK60.9385”〔商標〕)柱上用色譜法層析，用二氯甲烷∶甲醇，19∶1洗脫。合并及蒸發(fā)適宜部分得到一固體，用乙酸乙酯-甲醇重結(jié)晶，產(chǎn)生標題化合物，熔點310-312℃(0.28克)分析%實驗值C，64.8;H，5.8;N，23.6;
計算值 C16H17N5O C，65.1;H，5.8;N，23.7。
實例11-14制備下列化合物類似前面的實例，從適當取代的N-芐基甘氨酸乙酯衍生物(實例11，13及14)或N-芐基甘氨酸甲酯衍生物(實例12)和溴化氰一起在乙醇中開始?！苍谒星闆r中，中間體N-氰基衍生物分離得的粗品，可直接環(huán)合不需要純化及定性?！?br> (表見下頁)下述的制備方法闡明了在前面實例中所應(yīng)用的新原料的合成。所有溫度是用℃制備1N-(2-氨基-5-碘芐基)甘氨酸乙酯
在室溫下將氯化碘(3.24克)加到N-(2-氨基芐基)甘氨酸乙酯(4.16克)(參看美國專利3983120)和乙酸鈉(1.804克)在乙酸(100毫升)中攪拌著的溶液中。1小時后在真空中移去揮發(fā)物，分配殘余物在氯仿(200毫升)及飽和碳酸鈉水溶液(50毫升)中，用氯仿(2×50毫升)再提取水相層，用10%硫代硫酸鈉水溶液(50毫升)洗滌合并了的有機提取液。在真空中蒸發(fā)干燥(MgSO4)有機提取液，油狀殘余物在硅膠(Merck
“MK60.9385”〔商標〕)上用色譜法層析，用氯仿洗脫。合并及蒸發(fā)適宜部分，給一固體(4.9克)，一小部固體用己烷-乙酸乙酯重結(jié)晶得到標題化合物，熔點58-61°。
分析%實驗值C，39.5;H，4.5;N，8.4計算值 C11H15IN2O2的 C，39.5;H，4.5;N，8.4。
制備2和3制備下列化合物類似制備1，從適宜地取代的N-(2-氨基芐基)甘氨酸乙酯，乙酸鈉，乙酸及氯化碘開始-
在制備3中用的酯原料是一個已知化合物(參看美國專利3932407)。
制備在制備2中用的原料是按類似制備11的方法，用2-氨基-3-甲基苯甲醛及甘氨酸乙酯，隨即在pd-c上氫化。
制備47-碘-1，2，3，5-四氫咪唑并(2，1-b)喹唑啉-2-(1H)-酮
N-(2-氨基-5-碘芐基)甘氨酸乙酯(3.34克)及溴化氰(1.11克)在乙醇(20毫升)中加熱回流18小時。將氫氧化鈉(0.42克)在水(5毫升)中的溶液加入到冷(室溫)溶液中，混合物攪拌另加2小時。過濾混合物，用水(10毫升)洗滌固體，在真空中干燥。小部分物質(zhì)在硅膠(Merck MK“60.9385”〔商標〕)柱上用色譜法層析，用氯仿∶甲醇，19∶1洗脫。合并及蒸發(fā)適宜部分給出固體，用異丙醇研磨得到標題化合物，熔點323-324°。
分析%實驗值C，38.3;H，2.7;N，13.2;
計算值 C10H8IN3O C，38.4;H，2.6;N，13.4。
制備5和6制備下列化合物類似前面的制備法，用適當取代的N-(2-氨基-5-碘芐基)甘氨酸乙酯及溴化氰作原料。
制備 R R1R2分離形式及分析%編號 熔點(℃) (理論值在括號內(nèi))C H N5 -CH3-H -H 游離堿， 40.8 3.2 12.5280° (40.4 3.1 12.8)6 -H -CH3-H 游離堿， 40.7 3.2 12.7289-90° (40.4 3.1 12.8)制備72-氨基-5-碘-3-甲基苯甲酸
將氯化碘(28.9克)在半小時間加入到含有2-氨基-3-甲基苯甲酸(24.5克)(Aldrich化學有限公司)的乙酸(250毫升)攪拌著的溶液中。24小時后將乙醚(250毫升)加入，過濾混合物。在真空中干燥固體，給出標題化合物，熔點214°(38.6克)分析%實驗值C，35.1;H，2.9;N，5.2;
計算值 C8H8INO2C，34.7;H，2.9;N，5.1。
制備82-氨基-5-碘-3-甲基芐醇
在0°，0.5小時內(nèi)將甲硼烷的四氫呋喃(270毫升，1M溶液)溶液加入到攪拌著的含有2-氨基-5-碘-3-甲基苯甲酸(18.48克)的四氫呋喃(400毫升)的懸浮液中。在0°攪拌0.5小時后，再加溫反應(yīng)混合物到50°3小時、在冰浴中冷卻后，將水(25毫升)小心地攪拌滴加，用10%氫氧化鈉水溶液(100毫升)處理產(chǎn)生的混合物，再繼續(xù)攪拌24小時。在真空中移去揮發(fā)物，分配殘余物在水(100毫升)及氯仿(200毫升)中，用氯仿(2×200毫升)再提水相層，在真空中蒸發(fā)合并的及干燥的(MgSO4)有機提取物，給出油狀物，在硅膠(Merck“MK60.9385”〔商標〕上用色譜法層析，用氯仿洗脫。合并及蒸發(fā)適宜部分，得到標題化合物，熔點101-103°(14.22克)分析實驗值C，36.7;H，4.0;N，5.4計算值 C8H10NOI C，36.5;H，3.8;N，5.3。
制備92-氨基-5-碘-3-甲基苯甲醛
在氮氣流下將新鮮干燥的二氧化錳(3.3克)加到含有2-氨基-5-碘-3-甲基芐醇(2.0克)的二氯甲烷(50毫升)溶液中，在室溫攪拌混合物3天。過濾混合物，蒸發(fā)濾液至干，固體殘余物在硅膠(Merck“MK60.9385”〔商標〕)上用色譜法層析，用氯仿洗脫。合并及蒸發(fā)適宜部分，得到標題化合物，熔點134°(1.6克)。
分析%實驗值C，37.2;H，3.2;N，5.4計算值 C8H8INOC，36.8;H，3.1;N，5.4。
制備10(和制備2不同的另一條路線)N-(2-氨基-5-碘-3-甲基芐基)甘氨酸乙酯
將新鮮制備的甘氨酸乙酯(2.58克)，2-氨基-5-碘-3-甲基苯甲醛(4.03克)的混合物及3A°分子篩(2克“Fluke A.G.”〔商標〕制品NO.69828)放在氯仿(50毫升)中，回流加熱攪拌4小時。過濾冷卻的溶液，真空蒸發(fā)，將殘余物放入乙醇中(30毫升)，用氰基硼氫鈉(1.43克)處理。攪拌72小時后，在真空中蒸去乙醇及將殘余物分配在氯仿(50毫升)及氨水(50毫升，比重0.88)中。再用氯仿(2×100毫升)提取水相層，合并有機提取液用Mgso4干燥，蒸干后得到標題化合物為粗油(2.5克)制備11N-(2-氨基-3-甲基-5-〔1，2，4-三唑基-1〕芐基)甘氨酸乙酯(結(jié)構(gòu)式見下頁)
將甘氨酸乙酯(0.38克)，1-(4-氨基-3-甲酰-5-甲基苯基)-1，2，4-三唑(0.5克)的混合物及3A°分子篩(1.0克“Fluka”〔商標〕制品NO.69828)放入氯仿(10毫升)中，回流加熱攪拌4小時。過濾冷卻的混合物，真空蒸發(fā)，殘余物放入乙醇(30毫升)中。溶液加10%鈀碳，在室溫(20°)氫化，壓力為60磅/平方英寸(4.13×105帕)共16小時。通過“Solkafloc”(商標)濾去催化劑，真空下蒸發(fā)溶液得到油狀物，在硅膠(Merck“MK60.9385”〔商標〕)上用色譜法層析，用氯仿洗脫。合并適宜部分及蒸發(fā)得到油狀的標題化合物(0.37克)。
制備12N-(5-氟-2-硝基芐基)甘氨酸乙酯
將甘氨酸乙酯單鹽酸鹽(4.18克)及三乙胺(5.6毫升)的混合物放入乙醇(40毫升)中加熱直至固體全部消去。將3-氟-6-硝基溴芐(2.34克)的乙醇(20毫升)溶液在回流下，0.5小時內(nèi)滴加入上述溶液中隨后再加熱1小時。在真空中蒸發(fā)冷卻的混合液，分配殘余物在二氯甲烷(100毫升)及飽和碳酸鈉水溶液(50毫升)中。用二氯甲烷(2×50毫升)再提水相部分，合并有機提取液，干燥(MgSO4)，真空蒸發(fā)得到油狀物，在硅膠(Merck“MK60.9385”〔商標〕)上色譜層析，用氯仿洗脫。合并適宜部分并蒸發(fā)，得到標題化合物為油狀(1.15克)，可直接用。
3-氟-6-硝基溴芐是一個已知化合物。
制備13N-三氟乙酰-N-(5-氟-2-硝基芐基)-甘氨酸乙酯
在-70°氮氣中將三氟乙酸酐(3.0毫升)滴加到攪拌著的N-(3-氟-6-硝基芐基)甘氨酸乙酯(5.10克)及三乙胺(3.0毫升)的二氯甲烷(40毫升)溶液中?；旌衔餃責岬绞覝?，分配到二氯甲烷(60毫升)及10%碳酸鈉水溶液(50毫升)中。用MgSO4干燥有機相，在真空中蒸發(fā)，油狀殘余物在硅膠(Merck“MK60.9385”〔商標〕上色譜層析，用乙酸乙酯∶己烷1∶9洗脫。合并適當部分及蒸發(fā)得到油(6.27克)，該油在放置幾天后析出結(jié)晶為標題化合物，熔點60-63°。
分析%實驗值C，44.2;H，3.4;N，8.1計算值 C13H12F4N2O5C，44.3;H，3.4;N，8.0制備14N-三氟乙酰基-N-(2-硝基-5-〔2，4-二甲基咪唑基-1)芐基)甘氨酸乙酯
將2，4-二甲基咪唑(6.25克)，N-三氟乙酰-N-(5-氟-2-硝基芐基)甘氨酸乙酯(22.0克)混合物和碳酸鈉(6.62克)一起攪拌，在130°加熱2小時。在真空中蒸去冷卻了的混合物中的揮發(fā)物，分配殘余物到乙酸乙酯(200毫升)及水(100毫升)中。用水(2×25毫升)洗滌有機相部分，用MgSO4干燥，在真空中蒸發(fā)，得到油，在硅膠(Merck“MK60.9385”〔商標〕)上用色譜法層析，用乙酸乙酯∶甲醇，19∶1。合并及蒸發(fā)適宜部分，得到油，經(jīng)乙醚研磨后析出結(jié)晶，為標題化合物，熔點172.5-176°(3.1克)分析%實驗值C，50.7;H，4.8;N，12.7;
計算值 C18H19F3N4O5C，50.5;H，4.5;N，13.1。
制備15N-三氟乙?；?N-(2-硝基-5-〔1，2，4-三唑基-1〕芐基)甘氨酸乙酯，熔點99-102°，類似前述的制備方法來制備，用N-三氟乙?；?N-(5-氟-2-硝基芐)甘氨酸乙酯及1，2，4-三唑作原料。
分析%實驗值C，44.7;H，3.5;N，17.4;
計算值 C15H14F3N5O5C，44.9;H，3.5;N，17.4。
制備16N-三氟乙?；?N-(2-氨基-5-〔2，4-二甲基咪唑基-1〕芐基)甘氨酸乙酯，0.25H2O(結(jié)構(gòu)式見下頁)將N-三氟乙酰基-N-(2-硝基-5-〔2，4-二甲基咪唑基-1〕芐基)甘氨酸乙酯(1.5克)的乙醇(60毫升)溶液用阮內(nèi)鎳(0.15克)，在室溫進行氫化3小時，氫壓為20磅/平方英寸(1.38×105帕)，通過“Solkafloc”(商標)過濾混合物，在真空中蒸發(fā)，得到油狀物(1.4克)，用乙醚研磨油狀物后，結(jié)晶，為標題化合物，熔點163-166°。
分析%
實驗值C，53.4;H，5.1;N，13.7計算值C18H21F3N4O3·0.25H2OC，53.7;H，5.4;N，13.9制備17N-三氟乙酰-N-(2-氨基-5-〔1，2，4-三唑基-1〕芐基)甘氨酸乙酯，為粗油，類似前述的制備方法來制備，用N-三氟乙酰-N-(2-硝基-5-〔1，2，4-三唑基-1〕芐基)甘氨酸乙酯作原料。
制備18N-(2-氨基-5-〔2，4-二甲基咪唑基-1〕芐基)甘氨酸甲酯
將N-三氟乙?；?N-(2-氨基-5-〔2，4-二甲基咪唑基-1〕芐基)甘氨酸乙酯(1.4克)及無水碳酸鈉(0.74克)混合物放入甲醇(20毫升)中，回流加熱3小時。在真空中蒸發(fā)冷卻的溶液至干，將殘余物分配在氯仿(50毫升)和水(10毫升)中。用氯仿(2×25毫升)重提水相，蒸發(fā)合并的干燥(MgSO4)有機提取液，得到油狀物，在硅膠(Merck“MK60.9385”〔商標〕)上用色譜法層析，用乙酸乙酯∶甲醇9∶1洗脫。合并適宜部分及蒸發(fā)，得到標題化合物為一油狀物(0.41克)，可直接應(yīng)用。
制備19N-(2-氨基-5-〔1，2，4-三唑基-1〕芐基)甘氨酸甲酯為粗油，用類似前述制備方法來制備，用N-三氟乙?；?N-(2-氨基-5-〔1，2，4-三唑基-1〕芐基)甘氨酸乙酯及碳酸鈉的甲醇溶液作原料。
制備201-(4-氨基-3-甲?；?5-甲苯基)-1，2，4-三唑
在0°將二異丁基鋁氫(11.1毫升在甲苯中1.5M溶液)滴加到攪拌著的懸浮在THF(20毫升)中的1-(4-氨基-3-氰基-5-甲苯基)-1，2，4-三唑(1.5克)中，在室溫攪拌溶液0.5小時，回流加熱2小時，冷卻，用甲醇(1毫升)和水(100毫升)處理。固體濾出，用甲醇(50毫升)洗滌，真空蒸發(fā)濾液。殘留物加到2M鹽酸(20毫升)中，100°加熱10分鐘，冷卻。溶液用碳酸鈉飽和溶液中和，用氯仿(4×50毫升)提取。合并有機提取液和干燥(MgSO4)，蒸發(fā)得油，在硅膠(Merck“MK60.9385”〔商標〕)上色譜法層析，用乙酸乙酯洗脫。合并和蒸發(fā)適用部分，從乙酸乙酯/己烷結(jié)晶得標題化合物，熔點209-211°(1.27克)，用核磁共振譜及紅外譜的鑒定。
制備211-(4-氨基-3-氰基-5-甲苯基)-1，2，4-三唑
1-(4-氨基-3-碘代-5-甲基-苯基)-1，2，4-三唑(14.23克)和氰化亞銅(5.94g)的混合物在N-甲基吡咯烷酮(32毫升)中120℃加熱2.5小時?；旌衔锢鋮s后倒入氨液(100毫升;比重0.880)中，得到的溶液用氯仿∶甲醇，19∶1(3×150毫升)提取。合并和干燥(MgSO4)有機提取液，過濾，真空(0.5毫米)蒸發(fā)得油，在硅膠(MercK“MK60，9385”)〔商標〕)上色譜層析，用乙酸乙酯∶甲醇，19∶1洗脫。合并適宜的部分，蒸發(fā)得油，用乙醚研磨成結(jié)晶，得到標題化合物，熔點231-3°(2.8克)。
分析%實驗值C，59.8;H，4.6;N，35.6;
計算值C13H14N4·1/3H2OC，60.3;H，4.6;N，35.2。
制備221-(4-氨基-3-碘代-5-甲苯基)-1，2，4-三唑
一氯化碘(5.103克)滴加到攪拌中的含1-(4-氨基-3-甲基苯基)-1，2，4-三唑(5.22克)和醋酸鈉(2.583克)的醋酸(100毫升)溶液中去。16小時后真空除去揮發(fā)物，殘留物在二氯甲烷(100毫升)和碳酸鈉溶液(50毫升)間分配。有機相用硫代硫酸鈉溶液(10克于50毫升水中)洗滌，干燥(MgSO4)，蒸發(fā)得固體，在硅膠(Merck“MK60.9385”〔商標〕)上色譜法層析，用乙酸乙酯洗脫。適宜的部分合并和蒸發(fā)得固體，用乙酸乙酯-乙醚重結(jié)晶得標題化合物，熔點，151-154°(3.1克)分析%實驗值C，36.6;H，3.1;N，19.0;
計算值C9H9IN4C，36.0;H，3.0;N，18.7;
制備231-(4-氨基-3-甲基苯基)-1，2，4-三唑
氯化亞錫二水合物(225克)分批加到攪拌中的1-(3-甲基-4-硝基苯基)-1，2，4-三唑(42克)在無水乙醇(500毫升)的懸浮液中。加熱迴流4小時后，冷卻后混合物用2.5M(克分子)氫氧化鈉堿化到pH8，然后過濾。濾液在真空下蒸發(fā)，在氯仿(220毫升)和水(50毫升)間分配，水相再用氯仿(2×100毫升)提取。有機相合并，干燥(MgSO4)，真空濃縮得固體(30克)，用乙酸乙酯重結(jié)晶得1-(4-氨基-3-甲基苯基)-1，2，4-三唑，熔點，122-5°。
分析%實驗值C，61.9;H，5.9;N，32.1;
計算值C9H10N4C，62.1;H，5.8;N，32.2。
制備241-(3-甲基-4-硝基苯基)-1，2，4，-三唑
3-氟-6-硝基甲苯(50.0克)，1，2，4-三唑(22.2克)和碳酸鈉(34.0克)的混合物在二甲基甲酰胺(300毫升)中攪拌在130°加熱16小時，混合物冷卻后真空濃縮，殘留物用4M鹽酸酸化到pH1，得到的溶液用氯仿(2×25毫升)提取，除去任何中性物質(zhì)。合并的水相用2.5M氫氧化鈉溶液堿化到pH10，混合物用氯仿(3×250毫升)提取。合并和干燥(MgSO4)的有機提取液真空濃縮得固體，用甲苯重結(jié)晶得1-(3-甲基-4-硝基苯基)-1，2，4-三唑，熔點116-7°。
分析%實驗值C，52.9;H，3.9;N，27.6;
計算值C9H8N4O2C，52.9;H，3.9;N，27.5;
制備25N-(2-氨基-3-甲基-5-〔2，4-二甲基咪唑-1-基〕芐基)-甘氨酸乙酯
甘氨酸乙酯(2.2克)和1-(4-氨基-3-甲酰-5-甲基苯基)-2，4-二甲基咪唑(0.647克)的混合物在甲苯(30毫升)中加熱迴流3小時，用Dean和Stark裝置不斷除去水。真空除去揮發(fā)物后得亞胺中間體的粗品油(0.84克)。這物料不經(jīng)純化就直接在無水乙醇(25毫升)中，25°和60磅/平方英吋壓力下加10%鈀碳(0.1克)氫化2.5小時?；旌衔锝?jīng)“Solkafloc”(商標)過濾，真空除去乙醇，得到標題化合物，為油狀物(0.75克)。
制備26和27制備下列化合物相似于制備25，應(yīng)用外消旋的丙氨酸乙酯(制備26)或2-氨基異丁酸甲酯(制備27)，1-(4-氨基-3-甲酰-5-甲基苯基)-2，4-二甲基咪唑，和Pd/C氫氣作為起始原料
裝備序號 R3R4Ra分離的形式26 -CH3-H -CH2CH3游離堿，粗品油27＊ -CH3-CH3-CH3游離堿，粗品油＊在這次條件下，中間體亞胺的形成需在甲苯中迴流16小時，隨后的氫化一步需48小時。
制備28
N-(2-氨基-3-甲基-5-〔1，2，4-三唑-4-基〕芐基)甘氨酸乙酯
甘氨酸乙酯(5.7克)和4-(4-氨基-3-甲?；?5-甲基苯基)-1，2，4-三唑(1.62克)的混合物在甲苯(120毫升)中迴流2.5小時，用迪安-斯達克裝置不斷地除去水份。真空下除去揮發(fā)物得到中間體亞胺粗品固體(2.35克)。這物料不經(jīng)純制而直接置于無水乙醇(200毫升)中，用氰基硼氫鈉(5.0克)處理。加熱迴流10小時后，冷卻的溶液真空蒸發(fā)到約50毫升體積，倒入2%碳酸鈉溶液(100毫升)中。這混合物用二氯甲烷(3×200毫升)提取，合并并干燥(MgSO4)的有機提取液，真空蒸發(fā)得油，在硅膠(Meck“MK60.9385〔商標〕)上進行色譜法層析，用二氯甲烷∶乙醇，19∶1洗脫。適宜部分合并和蒸發(fā)得標題化合物，是油狀物(1.14g)。
制備291-(4-氨基-3-甲?；?5-甲基苯基)-2，4-二甲基咪唑0.5H2O
在冷卻到0°邊攪拌的懸浮有1-(4-氨基-3-氰基-5-甲基苯基)-2，4-二甲基咪唑(2.26克)的四氫呋喃(THF)(30毫升)溶液中，滴加二異丁基鋁氫(17毫升1.5M的甲苯溶液)?；旌衔锛訜岬?5°一小時，冷卻到0°，用甲醇(5毫升)小心處理。用水(20毫升)稀釋后，過濾除去析出的鋁鹽，濾液用2M鹽酸(20毫升)處理。水溶液用飽和碳酸鈉水溶液堿化(pH9)，混合物用二氯甲烷(4×20毫升)提取。合并和干燥(MgSO4)過的有機提取液在真空下蒸發(fā)得油，在硅膠(Merck“MK，60.9385”〔商標〕)上進行色譜法層析，用二氯甲烷∶甲醇，19∶1洗脫。合并和蒸發(fā)適宜部分，得固體，用乙酸乙酯重結(jié)晶得標題化合物，熔點203-207°(1.2克)。
分析%實驗值C，65.3;H，6.4;N，18.2;
計算值C13H15N3O·0.5H2OC，65.2;H，6.8;N，17.6。
制備304-(4-氨基-3-甲?；?5-甲基苯基)-1，2，4三唑，熔點為250-252°，的制備與上述制備相似，用4-(4-氨基-3-氰基-5-甲基苯基)-1，2，4-三唑和二異丁基鋁氫作為起始原料。
分析%實驗值C，59.3;H，5.1;N，28.0;
計算值C10H10N4OC，59.4;H，5.0;N，27.7。
制備31(制備30的替換法)4-(4-氨基-3-甲?；?5-甲基苯基)-1，2，4-三唑
4-(4-氨基-3-碘代-5-甲基苯基)-1，2，4-三唑(3.0克)和四(三苯膦)鈀(O)(1.0克)在THF(300毫升)的混合物中，攪拌在氮氣流下去氧半小時。然后將這混合物置于一氧化碳(約2大氣壓)中，加熱到50°，在四小時內(nèi)滴加三正丁基錫氫(3.2克)的THF(200毫升)溶液。再過0.5小時后，將混合物倒入氟化鉀(10克)的水(200毫升)溶液中，混合物用二氯甲烷(5×200毫升)提取。合并和干燥(MgSO4)過的提取液在真空下蒸發(fā)，其殘留物在硅膠(Merck“HK 60.9385”)〔商標〕)上進行色譜法層析，用二氯甲烷∶甲醇，9∶1洗脫。合并和蒸發(fā)適宜部分得固體，用乙酸乙酯-甲醇重結(jié)晶得標題化合物，熔點，250-252°(1.87克)，光譜特征與制備30產(chǎn)物的相同。
制備321-(4-氨基-3-氰基-5-甲基苯基)-2，4-二甲基咪唑
將1-(4-氨基-3-溴代-5-甲基苯基)-2，4-二甲基咪唑(17.3克)和氰化亞銅(17.9克)混合物在N-甲基吡咯烷酮(50毫升)中于150°加熱攪拌6小時。冷卻的混合物在氨溶液(200毫升;比重0.880)和氯仿(200毫升)間分配。其水相再用氯仿(2×100毫升)提取，合并和干燥(MgSO4)過的有機相在真空下蒸發(fā)得油，在硅膠(Merk“MK60.9385”〔商標〕)上色譜層析，用二氯甲烷∶甲醇，19∶1洗脫。合并和蒸發(fā)適宜部分，得油，用乙醚研磨出固體(10.05克)。其中小部分用乙酸乙酯-甲醇重結(jié)晶，得標題化合物，熔點214-217°。
分析%實驗值C，69.0;H，6.5;N，24.7;
計算值C13H14N4;C，69.0;H，6.2;N，24.8。
制備334-(4-氨基-3-氰基-5-甲基苯基)-1，2，4-三唑，0.25H2O，熔點。283-286°，的制備和前制備相似，用4-(4-氨基-3-碘代-5-甲基苯基)-1，2，4-三唑和氰化亞銅做起始原料。
分析%實驗值C，58.9;H，4.5;N，34.4;
計算值C10H9N5·0.25H2OC，59.0;H，4.7;N，34.4。
制備341-(4-氨基-3-溴代-5-甲基苯基)-2，4-二甲基咪唑，0.5H2O
將溴(5.6毫升)的冰醋酸(50毫升)溶液在超過半小時內(nèi)滴加到攪拌的1-(4-氨基-3-甲基苯基)-2，4-二甲基咪唑(20.3克)和醋酸鈉(9.02克)的冰醋酸(200毫升)溶液中。在另外半小時后，真空除去揮發(fā)物，殘留物在氯仿(200毫升)和10%氫氧化鈉水溶液(到pH10)中分配。水相進一步用氯仿(2×100毫升)提取，合并和干燥(MgSO4)的有機提取液，在真空下濃縮得固體，在硅矽(Merck“MK60.9385”〔商標〕)上經(jīng)色譜法層析，用二氯甲烷∶甲醇，19∶1洗脫。合并適宜部分并蒸發(fā)得油，用乙醚研磨得標題化合物，熔點176-180.5°。蒸發(fā)母液用硅膠層離其殘留物如前，又得另部分產(chǎn)物(總產(chǎn)量17.3克)。
分析%實驗值C，49.5;H，5.0;N，14.4;
計算值C12H14N3Br·0.5H2OC，49.8;H，5.2;N，14.5。
制備354-(4-氨基-3-碘代-5-甲基苯基)-1，2，4-三唑，熔點211-214°的制備和前制備相似，用4-(4-氨基-3-甲基苯基)-1，2，4-三唑，一氯化碘和醋酸鈉的冰醋酸溶液做起始原料。
分析%實驗值C，35.8;H，3.1;N，18.4;
計算值C9H9IN4C，36.0;H，3.0;N，18.7。
制備361-(4-氨基-3-甲基苯基)-2，4-二甲基咪唑
將氯化亞錫二水合物(40.7克)分批加到邊攪拌的懸浮有1-(3-甲基-4-硝基苯基)-2，4-二甲基咪唑(8.3克)的無水乙醇(100毫升)液中。加熱迴流四小時后，冷卻混合物，用2.5M氫氧化鈉水溶液堿化至pH8，過濾。真空下蒸發(fā)濾液，在氯仿(200毫升)和水(50毫升)間分配，進一步用氯仿(2×100毫升)提取。合并有機提取液，干燥(HgSO4)，真空濃縮得固體(6.8克)，用乙酸乙酯重結(jié)晶得1-(4-氨基-3-甲基-苯基)-2，4-二甲基咪唑，熔點92-96°。
制備374-(4-氨基-3-甲基苯基)-1，2，4-三唑
將4-(3-甲基-4-硝基苯基)-1，2，4-三唑(1.0克)的冰醋酸(25毫升)溶液在25°和60磅/平方英吋(4.13×105帕)壓力在阮內(nèi)鎳(0.2克)上氫化兩小時。然后將混合物通過“Solkafloc”(一種以纖維素為基質(zhì)的過濾劑的商標)過濾，真空蒸發(fā)溶劑，殘留物在氯仿(100毫升)和碳酸鈉水溶液(20毫升)間分配。水相進一步用氯仿(3×50毫升)提取，合并和干燥(MgSO4)有機提取液，濃縮得油，在硅膠(Merck“MK60.9385”〔商標〕)上用色譜法層析，用甲醇∶乙酸乙酯，1∶9洗脫。合并和蒸發(fā)適宜部分得固體，用乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶得4-(4-氨基-3-甲基苯基)-1，2，4-三唑，熔點152-154°(0.67克)。
分析%實驗值C，62.0;H，5.6;N，31.8;
計算值C9H10N4C，62.1;H，5.7;N，32.2。
制備381-(3-甲基-4-硝基苯基)-2，4-二甲基咪唑
將3-氟-6-硝基甲苯(10.3克)，2，4-二甲基咪唑(6.36克)和碳酸鈉(7.5克)的混合物在二甲基甲酰胺(40毫升)中攪拌130°加熱40小時?；旌衔锢鋮s后真空濃縮，用4M鹽酸酸化殘留物到pH1，得到的溶液用氯仿(2×25毫升)提取除去任何中性物質(zhì)。合并的水相用2.5M氫氧化鈉溶液堿化到pH10，這混合物用氯仿(3×250毫升)提取。合并有機提取液并干燥(MgSO4)，真空濃縮得固體，在硅膠(Merck“MK60.9385”〔商標〕)上用色譜法層析，用甲醇∶乙酸乙酯，1∶19洗脫。合并和蒸發(fā)適宜部分得固體(8.4克)，從乙酸乙酯重結(jié)晶得1-(3-甲基-4-硝基苯基)-2，4-二甲基咪唑，熔點135.5-138°。
分析%實驗值C，62.0;H，5.7;N，17.9;
計算值C12H13N3O2C，62.3;H，5.7;N，18.2。
制備394-(3-甲基-4-硝基苯基)-1，2，4-三唑
將3-氨基-6-硝基甲苯(2.0克)和1，2-二甲酰肼(1.3克)混合物在氮氣下200°加熱1小時。殘留物冷卻后在硅膠(Merck“MK60.9385”〔商標〕)上用色譜法層析，用甲醇∶二氯甲烷，1∶19洗脫。合并和蒸發(fā)適宜部分得固體(1.03克)，從乙醇重結(jié)晶得4-(3-甲基-4-硝基苯基)-1，2，4-三唑，熔點208-210°。
分析%實驗值C，52.8;H，4.0;N，27.3;
計算值C9H8N4O2C，52.9;H，3.9;N，27.4。
制備402-(氨基-5-(2-甲氧基吡啶-5-基)-3-甲基芐醇
在-70°氮氣流下將正丁基鋰(33毫升的1.6M正己烷溶液)加到攪拌中的2-甲氧基-5-溴代吡啶(9.4克)的四氫呋喃(THF)(70毫升)溶液中。在-70°將混合物攪拌一小時后，用無水氯化鋅(14.2克)的THF(70毫升)溶液處理，混合物升到室溫。
將2-氨基-5-碘代-3-甲基芐醇(3.9克-見制備8)和四(三苯膦)鈀(O)(0.4克)加入。這混合物加熱迴流3小時。將飽和的氯化銨溶液(50毫升)加到冷卻溶液中，混合物在乙酸乙酯(300毫升)和乙二胺四乙酸二鈉鹽(20克)的水(300毫升)溶液中分配。水相進一步用乙酸乙酯(300毫升)提取，合并和干燥(MgSO4)有機相，真空蒸發(fā)后得棕色油，在硅膠(Merck“MK60.9385”〔商標〕)上用色譜法層析，用二氯甲烷∶甲醇，49∶1洗脫。合并蒸發(fā)適宜部分得標題化合物，是臘狀固體，熔點80-82°(3.6克)。不用進一步精制可直接使用。
制備41
2-氨基-5-(2-甲氧基吡啶-5-基)-3-甲基苯甲醛
在氮氣下將新干燥的二氧化錳(1.5克)加到2-氨基-5-(2-甲氧基吡啶-5-基)-3-甲基芐醇(1.5克)的二氯甲烷(20毫升)溶液中，室溫攪拌混合物二小時。過濾混合物，蒸發(fā)濾液到干，殘留物在硅膠(Merck“MK60.9385”〔商標〕)上用色譜法層離，用二氯甲烷洗脫。合并和蒸發(fā)適宜部分得標題化合物，熔點81-84°(0.98克)。
分析%實驗值C，69.3;H，5.6;N，11.6;
計算值C16H14N2O2C，69.4;H，5.8;N，11.6。
制備42
在氮氣中將2-氨基-5-(2-甲氧基吡啶-5-基)-3-甲基苯甲醛(0.92克)加到攪拌下的溴氫酸(3毫升60%重量/重量水溶液)的無水乙醇(100毫升)溶液中，將混合物加熱迴流2小時。溶液冷卻后真空蒸發(fā)，殘留物在10%碳酸鈉溶液(30毫升)和二氯甲烷(50毫升)間分配。干燥(MgSO4)和真空蒸發(fā)有機相得固相殘留物，它在硅膠(Merch“MK60.9385”〔商標〕)上進行色譜層析，用二氯甲烷∶甲醇，10∶1洗脫。合并和蒸發(fā)適宜部分，再用乙酸乙酯重結(jié)晶得標題化合物，熔點231-234°(0.26克)。
分析%實驗值C，66.9;H，5.8;N，11.1;
計算值C13H12N2O2·0.25CH3CO2EtC，67.2;H，5.6;N，11.2。
制備43N-(2-氨基-3-甲基-5-〔2-羥基吡啶-5-基〕芐基)甘氨酸乙酯標題化合物的制備與制備25相似，用甘氨酸乙酯和2-氨基-5-(2-羥吡啶-5-基)-3-甲基苯甲醛，隨后在Pd/C上氫化-
產(chǎn)物是作為粗品固體分出，不經(jīng)過進一步純化而直接使用。
勘誤表CPCH866248
權(quán)利要求
1.一種制備式為
的化合物或其藥物學上可接受的鹽的方法，式中“Het”為一任意取代的5-或6-元芳香雜環(huán)基連接于該1，2，3，5-四氫咪唑并[2，1-b]喹唑啉-2-(1H)-酮的6-，7-，8-或9-位；R，它連接于6-，7-，8-或9-位，為氫，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，羥基，羥甲基，鹵素或CF3；和R1，R2，R3，R4和R5各為H或C1-C4烷基，其特征是以式為
的化合物，其中Q為一離去基團及R，R1，R2，R3，R4和R5為定義如上，與式為Het-Zn-Cl的雜環(huán)芳基鋅氯化物反應(yīng)，其中“Het”定義如上，該反應(yīng)是在四(三苯膦)鈀(O)催化劑存在下進行的，該反應(yīng)接著是，任意地，轉(zhuǎn)變式(Ⅰ)產(chǎn)物為一藥物學上可接受的鹽。
2.按權(quán)利要求
1的方法，其特征在于Q為Br或I。
3.按權(quán)利要求
1或2的方法，其特征在于它是在25-80℃在一有機溶劑中進行的。
4.一種制備如在權(quán)利要求
1中規(guī)定的R5為H的式(Ⅰ)化合物，或其藥物學上可接受的鹽的方法，其特征是以式為
的化合物，其中“Het”，R，R1，R2，R3，R4如式(Ⅰ)所規(guī)定的與溴化氰或氯化氰反應(yīng)，接著生成的中間體環(huán)化生成式(Ⅰ)的所述化合物;所述方法隨后是，任意地，轉(zhuǎn)變該產(chǎn)物為一藥物學上可接受的鹽。
5.按權(quán)利要求
4的方法，其中該方法是用化合物(Ⅲ)和溴化氰或氯化氰反應(yīng)來進行的，接著用堿液處理產(chǎn)物并環(huán)化，必要時需要加熱，成式(Ⅰ)化合物。
6.按權(quán)利要求
5的方法，其中與溴化氰或氯化氰的反應(yīng)是在從25°到80℃進行的，堿為碳酸鈉或氫氧化鈉的水溶液，和環(huán)化是在一有機溶劑中進行，溫度為由室溫直至80℃。
7.一種按照前面權(quán)利要求
中的任何一種的方法，其特征在于它用于制備式(Ⅰ)的一個化合物，其中，“Het”選自吡咯基，咪唑基，吡唑基，三唑基，四唑基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，噠嗪基，噁唑基，異噁唑基，噻唑基，異噻唑基，呋喃基，噻嗯基，噁二唑基，以及，當含氮時，它們的N-氧化物，全部都任意地被多至3個取代基團取代的，這些取代基各自獨立地選自C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，羥基，鹵素，CF3，氰基，羥甲基，(C1-C4烷氧基)羰基，-NO2，-NR6R7，-CONR6R7，-SO2NR6R7和-S(O)m-(C1-C4烷基)其R6和R7各自獨立地為H或C1-C4烷基和m為0，1或2。
8.一種按照權(quán)利要求
7的方法，其特征在于它用于制備式(Ⅰ)的一個化合物其中(a)“Het”連接于7-位并且或為(ⅰ)一個被1或2個甲基基團任意取代的咪唑基或三唑基基團，或為(ⅱ)一個被1或2個甲基基團或一個單獨的羥基基團，任意取代的吡啶基基團;(b)R或為H或為9-甲基取代基;(c)R1，R3和R4各為H或CH3;和(d)R2和R5為H。
9.一種按照權(quán)利要求
8的方法，其特征在于它用于制備一個化合物其“Het”為一個2，4-二甲基咪唑-1-基，1，2，4-三唑-1-基，1，2，4-三唑-4-基，1-甲基-1，2，4-三唑-5-基，2，6-二甲基吡啶-3-基，或2-羥基吡啶-5-基基團。
10.一種按照權(quán)利要求
6的方法，其特征在于它用于制備一個式為
的化合物或其藥物學上可接受的鹽，其中(a)“Het”為2，4-二甲基咪唑-1-基和R3和R4為H;(b)“Het”為2，4-二甲基咪唑-1-基，R3為CH3和R4為H;或(c)“Het”為1，2，4-三唑-4-基和R3和R4為H。
11.一種制備藥用組合物的方法，其特征在于將一種如在權(quán)利要求
1中規(guī)定的式(Ⅰ)化合物，或其藥物學上可接受的鹽，與藥物學上可接受的稀釋劑或載體混合。
專利摘要
1，2，3，5-四氫咪唑并〔2，1-b〕喹唑啉-2-(1H)-酮類心臟興奮劑，和它們的藥物學上可接受的鹽類，式為(1)或一種其藥物學上可接受的鹽，其中Het、R、R
文檔編號C07D487/14GK86103833SQ86103833
公開日1986年12月31日 申請日期1986年6月5日
發(fā)明者西蒙·弗雷澤·坎貝爾, 小戴維·安東尼·羅伯茨 申請人:輝瑞公司導出引文BiBTeX, EndNote, RefMan