專利名稱:制備聚-4-氨基吡咯-2-甲酰胺基衍生物的方法
本發(fā)明是關(guān)于制備聚-4-氨基吡咯-2-甲酰胺基衍生物的一種方法。
偏端霉素A是眾所周知的一種化合物，它的結(jié)構(gòu)是
有關(guān)偏端霉素A的文獻(xiàn)有，例如Nature203，1064(1964)。
本發(fā)明的目的之一是提供具有以下通式(Ⅰ)的偏端霉素A衍生物
式中n是零或1-4中的整數(shù);
R是a)-NHR3，其中R3是a′)-CON(NO)R4，其中R4是未取代或鹵素取代的C1-C4烷基;或b′)-CO(CH2)m-R5，其中R5是鹵素、環(huán)氧乙基、甲基環(huán)氧乙基、吖丙啶基、環(huán)丙基或脂環(huán)族α，β-不飽和酮?dú)埢蛑h(huán)族α，β-不飽和內(nèi)酯殘基，m是零或1-4中的整數(shù);
b)
其中R6與R7相同，各為環(huán)氧乙烷甲基、吖丙啶甲基或2位被鹵素或-OSO2R8基團(tuán)(其中R8為C1-C4烷基或苯基)取代的C2-C4烷基，或者R6和R7中一個(gè)為氫，另一個(gè)定義同上;
c)-NO2;
d)-NH2;或e)-NH-CHO;
各R1基團(tuán)都獨(dú)立地代表氫或C1-C4烷基;R2是一種具有堿性或酸性部分末端，或具有游離或苷化的羥基末端的C1-C6烷基，附加條件是(ⅰ)當(dāng)n是1，同時(shí)R2是
時(shí)，R與a)和b)中所定義的不同;
(ⅱ)當(dāng)R2是基團(tuán)-alk
時(shí)(其中alk是C1-C6烷基，R′和R″各自獨(dú)立地代表氫或甲基)，或當(dāng)n為零或1，R2是基團(tuán)
(其中p是2或3)時(shí)，R既不是-NO2，也不是-NH2或-NH-CHO;
和(ⅲ)當(dāng)n是0或1、各R1是甲基、R2是基團(tuán)-CH2-CH2-COOH三者同時(shí)滿足時(shí)，R不是-NH2。
本發(fā)明也包括滿足上述附加條件的式(Ⅰ)化合物的可以藥用的鹽，還包括式(Ⅰ)所涉及的單獨(dú)存在或以混合物形式存在的可能異構(gòu)體。
本發(fā)明的目的之二是提供含有下式(ⅠA)的化合物作為活性物質(zhì)，以及醫(yī)藥上適宜的載體和(或)稀釋劑的藥物組合物
式中n是0或1-4中的整數(shù);
R是a)-NHR3，其中R3是a′)-CON(NO)R4，其中R4是未取代或鹵素取代的C1-C4烷基;或b′)-CO(CH2)m-R5，其中R5是鹵素、環(huán)氧乙基、甲基環(huán)氧乙基、吖丙啶基、環(huán)丙基或脂環(huán)族α，β-不飽和酮或內(nèi)酯的殘基，m是0或1-4中的整數(shù);
b
，其中R6和R7相同，各為環(huán)氧乙基甲基、吖丙啶甲基或2位上被鹵素或-OSO2R8基團(tuán)(其中R8是C1-C4烷基或苯基)取代的C2-C4烷基，或者R6和R7中一個(gè)是氫，另一個(gè)定義同上;
c)-NO2;
d)-NH2;或
e)-NH-CHO;
各R1基團(tuán)都獨(dú)立地代表氫或C1-C4烷基;R2是以堿性或酸性部分為末端，或以游離或苷化的羥基為末端的C1-C6烷基，附加條件是(ⅰ)當(dāng)n是1，同時(shí)R2是-CH2-CH2-
時(shí)，R不是以上a)和b)中所定義的基團(tuán);以及(ⅳ)當(dāng)R2是基團(tuán)-alk-
(其中alk是C1-C6烷基，R′和R″各自獨(dú)立地代表氫或甲基)時(shí)，R既不是-NO2，也不是-NH2或-NH-CHO。
包括在本發(fā)明第二個(gè)目的中的還有含有下述化合物作為活性物質(zhì)的藥物組合物，所說的化合物是滿足前文中所規(guī)定附加條件的式(ⅠA)化合物的可以藥用的鹽，以及式(ⅠA)所涉及的任何可能的異構(gòu)體或異構(gòu)體混合物。
對(duì)于上面式(Ⅰ)和式(ⅠA)來說，各取代基的優(yōu)選特點(diǎn)如下當(dāng)R4為取代的C1-C4烷基時(shí)，優(yōu)選甲基和乙基，特別是甲基。
當(dāng)R4是被鹵素取代的C1-C4烷基時(shí)，鹵素最好是氯或溴;在此情況下，R4最好是氯乙基和溴乙基。
n值最好是0、1和2。
當(dāng)R5為鹵素時(shí)，優(yōu)選氯或溴。
當(dāng)R5是脂環(huán)族α，β-不飽和酮或內(nèi)酯的殘基時(shí)，對(duì)應(yīng)的例子有基
m值最好是0、1或2。
2位被鹵素取代的R6/R7C2-C4烷基最好是2-氯乙基。
2位被基團(tuán)-OSO2R8取代的R6/R7C2-C4烷基最好是基團(tuán)-CH2-CH2-OSO2R8，其中R8是C1-C4烷基，最好是甲基。
各R1基團(tuán)獨(dú)立地優(yōu)選C1-C4烷基，尤其是甲基，各R1基團(tuán)全是甲基最好。
在上述附加條件下，當(dāng)R2為具有堿性部分末端的C1-C6烷基時(shí)，C1-C6烷基優(yōu)選C1-C4烷基，尤其是乙基或正丙基，堿性部分例如是氨基;一或二C1-C6烷基氨基(例如二C1-C4烷基氨基);脒基;基團(tuán)-N＝N-
或含氮雜環(huán)基團(tuán)(例如咪唑基、咪唑啉基、四氫嘧啶基和噁唑基)。當(dāng)本說明書中提到含氮雜環(huán)時(shí)，優(yōu)選上面舉例的那些具體雜環(huán)。
在上述條件下，具有堿性部分末端的R2C1-C6烷基最好是，例如
其中p是1-4中的整數(shù)。
當(dāng)R2是具有酸性部分末端的C1-C6烷基時(shí)，C1-C6烷基最好是C1-C4烷基，尤其是乙基或正丙基，酸性部分最好是羧基。
具有酸性部分末端的R2C1-C6烷基最好是，例如基團(tuán)-(CH2)p-COOH，其中p是1-4中的整數(shù)。
當(dāng)R2是具有游離羥基末端的C1-C6烷基時(shí)，它的例子有基團(tuán)-(CH2)p-CH2OH，其中p是1-4中的整數(shù)。
當(dāng)R2是具有苷化羥基末端的C1-C6烷基時(shí)，它的例子有基團(tuán)-(CH2)p-CH2-O-D，其中p的定義同上，D是糖殘基或氨基糖殘基。
糖殘基可以是例如葡萄糖殘基、甘露糖殘基或核糖殘基;氨基糖殘基可以是例如可任意與乙酸、三氟乙酸或鹽酸等成鹽的道諾胺(daunosamine)殘基。式(Ⅰ)和(ⅠA)化合物的可以藥用的鹽既包括與醫(yī)藥上適宜的酸(無機(jī)酸如鹽酸、氫溴酸、硝酸和硫酸;或有機(jī)酸如乙酸、三氟乙酸、檸檬酸、酒石酸、馬來酸、富馬酸、甲磺酸和乙磺酸)形成的鹽，也包括與醫(yī)藥上適宜的堿[無機(jī)堿如以下金屬的氫氧化物堿金屬(例如鈉或鉀)、堿土金屬(如鈣或鎂)或鋅或鋁;或者有機(jī)堿，例如脂肪族胺，如甲胺、二乙胺、三甲胺、乙胺，以及雜環(huán)胺，例如哌啶]形成的鹽。
式(Ⅰ)或式(ⅠA)化合物與酸形成的鹽可以是，例如其中R2是帶有堿性部分末端的C1-C6烷基的式(Ⅰ)或式(ⅠA)化合物與一種酸，例如與一種上文中詳細(xì)說明的酸生成的鹽。
式(Ⅰ)或式(ⅠA)化合物與堿形成的鹽可以是，例如其中R2是帶有酸性部分末端的C1-C6烷基的式(Ⅰ)或式(ⅠA)化合物與一種堿，例如與一種上文中詳細(xì)說明的堿生成的鹽。
本發(fā)明式(Ⅰ)化合物中有一類(下文中稱為A類)是這樣一些式(Ⅰ)化合物及其可以藥用的鹽它們滿足上述附加條件(ⅰ)，n是0或1-4中的整數(shù);
R是a)-NHR3，其中R3是a′)-CON(NO)R4，其中R4是未取代或鹵素取代的C1-C4烷基;或b′)-CO(CH2)m-R5，其中R5是鹵素、環(huán)氧乙基、甲基環(huán)氧乙基、吖丙啶基、環(huán)丙基或脂環(huán)族α，β-不飽和酮或內(nèi)酯的殘基，m是0或1-4中的整數(shù);或b)
，其中R6和R7相同，各為環(huán)氧乙烷甲基、吖丙啶甲或2位由鹵素或基團(tuán)-OSO2R8(其中R8是C1-C4烷基或苯基)取代的C2-C4烷基，或者R6和R7中一個(gè)是氫，另一個(gè)定義同上;各R1基團(tuán)都獨(dú)立地代表氫或C1-C4烷基;R2是具有堿性或酸性部分末端，或具有游離或苷化羥基末端的C1-C6烷基。
在這類化合物中，各取代基定義的優(yōu)選范圍跟本說明書前面關(guān)于式(Ⅰ)和式(ⅠA)所指出的相同。
在所說的A類化合物中，優(yōu)選的一組化合物是這樣一些式(Ⅰ)化合物及其與藥物上適宜的酸，特別是同鹽酸形成的鹽它們滿足前述的附加條件(ⅰ)，n是0、1或2;
R是a)-NHR3，其中R3是a′)-CON(NO)R4，其中R4是由鹵素取代的C1-C4烷基，或b′)-CO(CH2)m-R5，其中R5是鹵素、環(huán)氧乙基、1-吖丙啶基、環(huán)丙基或脂環(huán)族α，β-不飽和內(nèi)酯殘基，m是0、1或2;或b)
，其中R6和R7相同，各為環(huán)氧乙烷甲基、1-吖丙啶甲基或2位由鹵素或基團(tuán)-OSO2R8(其中R8是C1-C4烷基)取代的C2-C4烷基;
各R1基團(tuán)都獨(dú)立地代表C1-C4烷基;
R2是具有一個(gè)堿性部分末端的C1-C6烷基。
在上述一類優(yōu)選化合物中，R4C1-C4烷基最好是甲基或乙基;鹵原子最好是氯;脂環(huán)族α，β-不飽和內(nèi)酯殘基最好是基團(tuán)
;R6/R7定義中的C2-C4烷基最好是乙基;若R6和R7是2位由鹵素取代的C2-C4烷基，它們最好是2-氯乙基;當(dāng)R6和R7是2位由基團(tuán)-OSO2R8(其中R8是C1-C4烷基)取代的C2-C4烷基時(shí)，它們最好是甲磺酰氧乙基;R1定義-C1-C4烷基最好是甲基;R2取代基中的C1-C6烷基最好是C1-C4烷基，特別是乙基或正丙基，而其堿性部分末端最好是氨基、一或二C1-C6烷基氨基、脒基、基團(tuán)
或含氮雜環(huán)基;特別優(yōu)選的R2是前文中詳述的那些基團(tuán)，尤其是
，其中p是1-4中的整數(shù)，特別是2或3。
上述A類中較佳化合物的具體例子有β-[N-甲基-4-[N-甲基-4-(3-甲基-3-亞硝基脲基)吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]丙脒、β-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[3-(2-氯乙基)-3-亞硝基脲基)吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]丙脒、3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[3-甲基-3-亞硝基脲基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]丙基二甲胺、
3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[3-(2-氯乙基)-3-亞硝基脲基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]丙基二甲胺、3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-(3-甲基-3-亞硝基脲基)吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]丙基二甲胺、3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[3-(2-氯乙基)-3-亞硝基脲基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]丙基二甲胺、N-脫甲酰-N-[N-甲基-4-(3-甲基-3-亞硝基脲基)吡咯-2-甲酰胺基]偏端霉素A、N-脫甲酰-N-[N-甲基-4-[3-(2-氯乙基)-3-亞硝基脲基]吡咯-2-甲酰胺基]偏端霉素A.
3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-(3-甲基-3-亞硝基脲基)吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]丙基二甲胺、3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[3-(2-氯乙基)-3-亞硝基脲基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]丙基二甲胺、β-[N-甲基-4-[N-甲基-4-(環(huán)氧乙烷甲酰胺基)吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]丙脒、3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-(環(huán)氧乙烷甲酰胺基)吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]丙基二甲胺、3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-(環(huán)氧乙烷甲酰胺基)吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]丙基二甲胺、N-脫甲酰-N-[N-甲基-4-(環(huán)氧乙烷甲酰胺基)吡咯-2-甲酰胺基]偏端霉素A、3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-(環(huán)氧乙烷甲酰胺基)吡咯-2-甲酰胺基)吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]丙基二甲胺、β-[N-甲基-4-[N-甲基-4-(環(huán)丙基甲酰胺基)吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]丙脒、3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-(環(huán)丙基甲酰胺基)吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]丙基二甲胺、3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-(環(huán)丙基甲酰胺基)吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]丙基二甲胺、N-脫甲酰-N-[N-甲基-4-(環(huán)丙基甲酰胺基)吡咯-2-甲酰胺基]偏端霉素A、3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-(環(huán)丙基甲酰胺基)吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]丙基二甲胺、β-[N-甲基-4-[N-甲基-4-(3-甲基環(huán)氧乙烷甲酰胺基)吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]丙脒、3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-(3-甲基環(huán)氧乙烷甲酰胺基)吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]丙基二甲胺、3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-(3-甲基環(huán)氧乙烷甲酰胺基)吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]丙基二甲胺、N-脫甲酰-N-[N-甲基-4-(3-甲基環(huán)氧乙烷甲酰胺基)吡咯-2-甲酰胺基]偏端霉素A、3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-(3-甲基環(huán)氧乙烷甲酰胺基)吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]丙基二甲胺、β-[N-甲基-4-[N-甲基-4-(2-氯乙基甲酰胺基)吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]丙脒、3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-(2-氯乙基甲酰胺基)吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]丙基二甲胺、3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-(2-氯乙基甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]丙基二甲胺、N-脫甲酰-N-[N-甲基-4-(2-氯乙基甲酰胺基)吡咯-2-甲酰胺基]偏端霉素A、3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-(2-氯乙基甲酰胺基)吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]丙基二甲胺、β-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[1-(吖丙啶)甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]丙脒、3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[1-(吖丙啶)甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基丙基二甲胺、3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[1-(吖丙啶)甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]丙基二甲胺、N-脫甲酰-N-[N-甲基-4-[1-(吖丙啶)甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺]偏端霉素A、3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[1-(吖丙啶)甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺3]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]丙基二甲胺、β-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N，N-二(2-氯乙氨基)]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]丙脒、3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N，N-二(2-氯乙基氨基)]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]丙基二甲胺、3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N，N-二(2-氯乙氨基)]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基)]吡咯-2-甲酰胺基]丙基二甲胺、N-脫甲酰-N-[N-甲基-4-[N，N-二(2-氯乙氨基)]吡咯-2-甲酰胺基]偏端霉素A、3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N，N-二(2-氯乙氨基)]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]丙基二甲胺，以及它們的可以藥用的鹽，尤其是鹽酸鹽。
本發(fā)明的式(Ⅰ)化合物中另一類特定化合物(后文稱為B類)是這樣的一些式(Ⅰ)化合物及其可以藥用的鹽它們滿足前述的附加條件(ⅱ)和(ⅲ)，n為0或1-4中的整數(shù);
R是-NO2、-NH2或-NHCHO;
各R1基團(tuán)都獨(dú)立地代表氫或C1-C4烷基;
R2是具有堿性或酸性部分末端或具有游離或苷化羥基末端的C1-C6烷基。
對(duì)于上述這類化合物，各取代基定義的優(yōu)選范圍跟本說明書前面關(guān)于式(Ⅰ)和式(ⅠA)所指出的相同。
該B類化合物中，有一組較佳化合物是這樣一些式(Ⅰ)化合物及其可以藥用的鹽它們滿足前述的附加條件(ⅱ)和(ⅲ);n為0或1-4中的整數(shù);
R是-NO2、-NH2或-NHCHO;
各R1基團(tuán)都獨(dú)立地代表C1-C4烷基;
R2是以選自下列各取代基中的一個(gè)作為其末端的C1-C6烷基氨基一或二C1-C6烷基氨基、基團(tuán)-N＝N-
、含氮雜環(huán)基、-COOH、-CH2-OH及-CH2-O-D(其中D是糖殘基或氨基糖殘基)。
在上述的一組優(yōu)選化合物中，R1定義-C1-C4烷基最好是甲基，取代基R2中的C1-C6烷基優(yōu)選C1-C4烷基，特別是乙基或正丙基。特別優(yōu)選的R2基團(tuán)是
以及-(CH2)p-CH2-O-D，其中p是1-4中的整數(shù)，尤其是2或3，D的定義同上。
B類具體化合物的實(shí)例有3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-硝基吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]丙基二甲胺、3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-硝基吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]丙基二甲胺、3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-硝基吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺3]吡咯-2-甲酰胺基]丙基二甲胺、3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-氨基吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]丙基二甲胺、3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-氨基吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]丙基二甲胺、3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-氨基吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]丙基二甲胺、3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-甲酰氨基吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]丙基二甲胺、3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-甲酰氨基吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]丙基二甲胺、3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-甲酰氨基吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]丙基二甲胺、β-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-(4-甲基酰氨基)吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]乙基-[2-咪唑]、β-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-甲基酰氨基吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]乙基-[2-(2-咪唑啉)]、β-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-甲酰氨基吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]乙基-[2-(3，4，5，6-四氫嘧啶)]、β-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-甲酰氨基吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]乙基-[2-(4，5-二氫)噁唑、β-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-甲酰氨基吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]丙酸、β-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-甲酰氨基吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]丙醇、3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-甲酰氨基吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]丙烷-1-[(3-氨基-2，3，6-三脫氧-α-L-來蘇-吡喃己糖基)氧基]三氟乙酸酯，以及(在合適情況下)它們可以藥用的鹽，尤其是鹽酸鹽。
本發(fā)明也提供制備式(Ⅰ)化合物的方法，該方法包括(A)使式(Ⅱ)化合物
式中R1和R2的定義同前述，但附加條件(ⅲ)不適用，q是1-5中的整數(shù)與式(Ⅲ)化合物反應(yīng)，
式中R1的定義同上，Z是離去基團(tuán)從而得到R為-NO2的式(Ⅰ)化合物;或(B)把式(Ⅳ)化合物還原，
式中n、R1和R2的定義同上，但當(dāng)R1是甲基，R2是-CH2-CH2-COOH時(shí)，n不是0或1從而制得R為-NH2的式(Ⅰ)化合物;或(C)將式(Ⅴ)化合物甲?；?，
式中n、R1和R2的定義同前述，但附加條件(ⅲ)不適用從而制得R為-NH-CHO的式(Ⅰ)化合物;或(D)使R1、R2和n的定義同上的式(Ⅴ)化合物與式(Ⅵ)化合物反應(yīng)，
式中R4的定義同上，Z′是離去基團(tuán)從而制得R為-NHR3、R3是-CON(NO)R4(其中R4的定義同上)的式(Ⅰ)化合物;或(E)使R1、R2和n的定義同上的式(Ⅴ)化合物與式(Ⅶ)化合物反應(yīng)，
式中R5、m和Z的定義同上從而制得R為-NHR3、R3是-CO(CH2)m-R5(其中m和R5的定義同上)的式(Ⅰ)化合物;或(F)使R1、R2和n定義同上的式(Ⅴ)化合物與式(Ⅷ)化合物反應(yīng)，
式中X可以是氫、C1-C2烷基或鹵甲基從而生成式(Ⅸ)化合物，
式中R1、R2和n定義同上，各X的含義與式(Ⅷ)化合物中X的含義相對(duì)應(yīng)并且把式(Ⅸ)化合物轉(zhuǎn)變?yōu)镽是
(其中R6與R7的定義同上)的式(Ⅰ)化合物，并且如果需要，對(duì)滿足或不滿足前述各附加條件的上述式(Ⅰ)化合物中R2基團(tuán)進(jìn)行修飾，以制備具有不同R2基團(tuán)的式(Ⅰ)化合物，并且(或者)，如果需要，使式(Ⅰ)化合物成鹽或由鹽來制備游離化合物，并且(或者)如果需要，把式(Ⅰ)的異構(gòu)體混合物分離為單一異構(gòu)體。
化合物(Ⅲ)和(Ⅶ)中的離去基團(tuán)Z可以是，例如鹵原子(例如氯或溴)或咪唑基或苯氧基。
化合物(Ⅵ)中的離去基團(tuán)Z′可以是，例如疊氮基、三氯苯氧基或琥珀酰亞胺-N-氧基。
式(Ⅱ)化合物和式(Ⅲ)化合物之間的反應(yīng)最好在溶劑中進(jìn)行，并且最好使用過量的式(Ⅲ)化合物，例如，對(duì)每摩爾化合物(Ⅱ)，使用約1.1摩爾到約2摩爾的式(Ⅲ)化合物。溶劑最好是惰性有機(jī)溶劑，它選自二烷基亞砜(如二甲亞砜)、脂肪酸二烷基酰胺(如二甲基甲酰胺)、雜環(huán)胺(如吡啶)、脂肪醇，也可以是水。特別優(yōu)選的溶劑是二甲基甲酰胺。反應(yīng)溫度范圍可以是約-50℃到約50℃。反應(yīng)時(shí)間可以在大約為0.5～24小時(shí)的范圍內(nèi)變動(dòng)。式(Ⅳ)化合物的還原例如可以按照已知方法通過催化氫化進(jìn)行，使用-例如使用披鈀木炭、鉑、銠或阮內(nèi)鎳作為催化劑。例如，還原可以在10%的披鈀木炭存在下，在室溫、大氣壓下，在惰性溶劑如乙醇、甲醇或二甲基甲酰胺中進(jìn)行。
式(Ⅴ)化合物的甲?；梢?例如-使用甲酸與乙酸的混酐進(jìn)行，反應(yīng)可以有選擇地在叔胺如吡啶、三乙胺或二甲基苯胺存在下進(jìn)行，例如英國(guó)第1，061，639號(hào)書所報(bào)導(dǎo)的那樣;或使用例如按照“J.Org.Chem.(1985)50，3774-3779”中所述，使用由羰基咪唑和甲酸制得的N-甲酰咪唑來進(jìn)行;或例如根據(jù)“Gazz.Chim.Ital.99，632，(1967)”中所述，使用甲酰胺和甲酸乙酯來進(jìn)行。
式(Ⅴ)化合物與式(Ⅵ)化合物之間的反應(yīng)最好在溶劑中進(jìn)行，并且最好使用過量的式(Ⅵ)化合物，例如對(duì)每摩爾化合物(Ⅴ)使用約1.1～約2摩爾化合物(Ⅵ)。溶劑最好是惰性有機(jī)溶劑，它選自-例如-二烷基亞砜(如二甲亞砜)、脂肪酸的二烷基酰胺(如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺)、磷酸三酰胺或六甲基磷酰胺，或者，例如二氧六環(huán)或二甲氧基乙烷。二甲基甲酰胺(DMF)是特別可取的溶劑。反應(yīng)溫度范圍可以是約-10℃～25℃，但0℃是特別可取的溫度。
所需反應(yīng)時(shí)間可以在約0.5～約6小時(shí)范圍內(nèi)變動(dòng)。
式(Ⅴ)化合物與式(Ⅶ)化合物之間的反應(yīng)最好也在溶劑中進(jìn)行，并且最好使用過量的式(Ⅶ)化合物，例如對(duì)每摩爾化合物(Ⅴ)使用約1.1～約2摩爾的化合物(Ⅶ)。溶劑最好是惰性有機(jī)溶劑，它選自二烷基亞砜(例如二甲亞砜)、脂肪酸二烷基酰胺(如二甲基甲酰胺)、雜環(huán)胺(如吡啶)、脂肪醇，也可以是水。特別可取的溶劑是二甲基甲酰胺。
反應(yīng)溫度的范圍可以是約-50℃到約50℃。所需反應(yīng)時(shí)間可在大約0.5～24小時(shí)范圍內(nèi)變動(dòng)。
當(dāng)式(Ⅷ)化合物中X是鹵甲基時(shí)，以氯甲基或溴甲基為好。
式(Ⅴ)化合物與式(Ⅷ)化合物之間的反應(yīng)最好在溶劑中進(jìn)行，并且最好使用過量的式(Ⅷ)化合物，例如，每摩爾化合物(Ⅴ)使用約25摩爾到約50摩爾化合物(Ⅷ)。溶劑例如可以是水、脂肪醇(如甲醇或乙醇)、脂肪族羧酸(例如乙酸)、脂肪酸二烷基酰胺(如二甲基甲酰胺)、二烷基亞砜(如二甲亞砜)、二氧六環(huán)或二甲氧基乙烷。甲醇是特別的溶劑。
反應(yīng)溫度范圍可以是約-20℃～25℃。
反應(yīng)需要的時(shí)間可在約2～約48小時(shí)范圍內(nèi)變動(dòng)。
化合物(Ⅸ)向式(Ⅰ)化合物(其中R是基團(tuán)
，R6與R7的定義同前述)的轉(zhuǎn)變過程可通過有機(jī)化學(xué)中常用的反應(yīng)來進(jìn)行。例如，可以使式(Ⅸ)中各X基團(tuán)為氫或C1-C2烷基的化合物與鹵化劑(如鹵素，例如氯或溴，或亞硫酰鹵，例如亞硫酰氯)反應(yīng)，而得到其中R是基團(tuán)
的式(Ⅰ)化合物，其中R6和R7是2位被鹵素(如氯或溴)取代的C2-C4烷基。
類似地，其中X是氫或C1-C2烷基的式(Ⅸ)化合物可以與式為R8SO3H(其中R8的定義同上)的磺酸，或最好與該磺酸的易反應(yīng)衍生物，例如相應(yīng)的磺酰鹵(如磺酰氯)或酐反應(yīng)，生成R為基團(tuán)
的式(Ⅰ)化合物，其中R6與R7各為2位由基團(tuán)-O-SO2R8取代的C2-C4烷基，其中R8的定義同上。另一方面，式(Ⅸ)中各X基團(tuán)是鹵甲基，如氯甲基或溴甲基的化合物可以與一種堿反應(yīng)，生成式(Ⅰ)中R是基團(tuán)
化合物，其中R6和R7是環(huán)氧乙烷甲基。
該堿既可以是無機(jī)堿，例如堿金屬(如鈉或鉀)氫氧化物，或堿土金屬(如鈣或鎂)氫氧化物，也可以是有機(jī)堿，例如三甲胺，或雜環(huán)胺，如吡啶、哌啶、嗎啉或甲基嗎啉。
R為基團(tuán)
其它式(Ⅰ)化合物，可以由式(Ⅸ)化合物，通過有機(jī)化學(xué)中人們所熟知的反應(yīng)，并遵循已知方法來制備。
可以按照已知方法對(duì)滿足或不滿足前述附加條件的式(Ⅰ)化合物中R2基團(tuán)進(jìn)行修飾，以制備具有不同R2部分的式(Ⅰ)化合物。這種修飾的一些實(shí)例有例如(a′)對(duì)于C1-C6烷基以脒基(
)為末端的R2部分，將該脒基轉(zhuǎn)變?yōu)橐粋€(gè)雜環(huán)基團(tuán)，該基團(tuán)可以是，例如2-咪唑環(huán)(
)或2-咪唑啉環(huán)(
)，或把該脒基轉(zhuǎn)變?yōu)轸然?
(b′)對(duì)于R2部分是以-COOH為末端的C1-C6烷基，把-COOH轉(zhuǎn)變?yōu)?CH2OH;以及(c′)對(duì)于R2部分是以游離羥基為末端的C1-C6烷基，把該游離羥基轉(zhuǎn)變?yōu)檐栈牧u基。
關(guān)于上述(a′)中的修飾過程，把脒基轉(zhuǎn)變?yōu)?-咪唑環(huán)的過程，可以按已知方法，例如通過與氨基乙醛縮二甲醇反應(yīng)的方法進(jìn)行，而1，2-己二胺例如可以用于將脒基轉(zhuǎn)變成2-咪唑啉;把脒基轉(zhuǎn)變?yōu)槠渌s環(huán)的過程可以類似方式，按已知方法進(jìn)行。
堿性水解(例如用氫氧化鈉在甲醇中，在回流溫度下進(jìn)行堿性水解)例如可用于把脒基轉(zhuǎn)變?yōu)轸然?br>上面(b′)項(xiàng)中所述的羧基向-CH2OH的轉(zhuǎn)化可以-例如-按傳統(tǒng)方法(例如用Na BH4作為還原劑)進(jìn)行還原來完成。
關(guān)于上面的(c′)項(xiàng)，可按傳統(tǒng)醚化方法把游離羥基轉(zhuǎn)變?yōu)檐栈牧u基。
顯然，R2部分的上述各修飾過程可以在式(Ⅰ)分子的其余部分中沒有干擾基團(tuán)的條件下進(jìn)行。
否則，需要預(yù)先把可能存在的干擾基團(tuán)保護(hù)起來，然后在R2部分修飾完成后按傳統(tǒng)方法使之復(fù)原。
式(Ⅰ)化合物的成鹽以及由鹽制備游離的化合物這二者可按已知方法進(jìn)行。
各種傳統(tǒng)方法，例如分級(jí)結(jié)晶和色譜分離，也可用于有選擇地把式(Ⅰ)各異構(gòu)體的混合物分離為各單一異構(gòu)體。
式(Ⅱ)化合物可以按照已知方法，例如按已報(bào)道過的用于制備偏端霉素衍生物的方法[例如見Gazz.Chim.Ital.97 1110(1967)]來制得。
特別是，舉例來說，式(Ⅱ)中q為1的化合物可以由式(Ⅹ)化合物還原而制得。
式中R1和R2的定義同上式(Ⅱ)中q為2的化合物可以這樣制得使式(Ⅱ)中q為1的化合物與上面式(Ⅲ)的化合物反應(yīng)而得到式(Ⅺ)化合物，然后也將此化合物還原。
式中R1和R2的定義同上用類似方法，使式(Ⅱ)中q為2、3或4的化合物分別與化合物(Ⅲ)進(jìn)行同樣的上述反應(yīng)，然后還原，就分別得到相應(yīng)于式(Ⅱ)中q為3、4或5的化合物。
硝基衍生物[例如以上化合物(Ⅹ)和(Ⅺ)]的還原可按前面為還原化合物(Ⅳ)所指出的方式進(jìn)行。
化合物(Ⅱ)與化合物(Ⅲ)反應(yīng)的條件在本說明書前面已經(jīng)說明過了。
式(Ⅲ)化合物是已知化合物，或者可由已知化合物按已知方法制得。
式(Ⅳ)化合物可以通過化合物(Ⅱ)與化合物(Ⅲ)反應(yīng)而制得。
式(Ⅴ)化合物可由化合物(Ⅳ)還原制得。
式(Ⅵ)化合物是已知化合物，可以-例如-按照“J.Med.Chem.(1982)，25，178-182”制備。
式(Ⅶ)和式(Ⅷ)化合物或也是已知化合物，或可由已知化合物按已知方法制得。
特別是舉例來說，式(Ⅶ)化合物既可以在市場(chǎng)上買到，也可以按傳統(tǒng)方法，通過將其前體羧酸衍生物活化而制得。
化合物(Ⅷ)通常是市售產(chǎn)品。
式(Ⅹ)化合物可以由式(Ⅲ)化合物與式(Ⅻ)化合物在-例如-有機(jī)化學(xué)中對(duì)于胺類的?；撌龅囊话銞l件下進(jìn)行反應(yīng)而制得。
R2-NH2(Ⅻ)式中R2的定義同上式(Ⅻ)化合物是已知化合物或市售化合物。
正如已經(jīng)指出的，含有上述式(ⅠA)化合物作為活性物質(zhì)的藥物組合物也是本發(fā)明的發(fā)明目的。
本發(fā)明的一類具體組合物(下文稱之為C類)是含有醫(yī)藥上適宜的載體和(或)稀釋劑，以及作為活性物質(zhì)的上述式(ⅠA)化合物或其可以藥用的鹽的藥物組合物，這里的式(ⅠA)化合物滿足前述附加條件(ⅰ)，n為0或1-4中的整數(shù);
R為a)-NHR3，其中R3是a′)-CON(NO)R4，其中R4是未取代或鹵素取代的C1-C4烷基;或b′)-CO(CH2)m-R5，其中R5是鹵素、環(huán)氧乙基、甲基環(huán)氧乙基、吖丙啶基、環(huán)丙基或脂環(huán)族α，β-不飽和酮或內(nèi)酯的殘基，m是0或1-4中的整數(shù);或b)
，其中R6和R7相同，各為環(huán)氧乙烷甲基、吖丙啶甲基或2位由鹵素或由基團(tuán)-OSO2R8(其中R8是C1-C4烷基或苯基)取代的C2-C4烷基，或者R6和R7中一個(gè)是氫，另一個(gè)定義同上;
各R1基團(tuán)都獨(dú)立地代表氫或C1-C4烷基;
R2是以堿性或酸性部分為末端，或以游離或苷化的羥基為末端的C1-C6烷基。
在上面C類中，各取代基優(yōu)先選擇的定義范圍跟前面關(guān)于式(Ⅰ)和(ⅠA)所指出的相同。
在上面C類范圍內(nèi)，優(yōu)選的一組式(ⅠA)化合物是這樣一些式(ⅠA)化合物及其與醫(yī)藥上適宜的酸形成的鹽，尤其是鹽酸鹽這些化合物滿足前述附加條件(ⅰ)，n是0、1或2;
R是a)-NHR3，其中R3是a′)-CON(NO)R4，其中R4是鹵素取代的C1-C4烷基，或b′)-CO(CH2)m-R5，其中R5是鹵素、環(huán)氧乙基、1-吖丙啶基、環(huán)丙基或脂環(huán)族α，β-不飽和內(nèi)酯殘基，m是0、1或2;或b)
，其中R6和R7相同，各為環(huán)氧乙烷甲基、1-吖丙啶甲基或2-位被鹵素或基團(tuán)-OSO2R8取代的C2-C4烷基，其中R8是C1-C4烷基;
各R1基團(tuán)都獨(dú)立地代表C1-C4烷基;
R2是以堿性部分為末端的C1-C6烷基。
在上述一組優(yōu)選化合物中，R4C1-C4烷基最好是甲基或乙基;鹵原子最好是氯;脂環(huán)族α，β-不飽和內(nèi)酯殘基最好是基團(tuán)
，R6/R7定義中的C2-C4烷基最好是乙基;當(dāng)R6和R7是2位由鹵素取代的C2-C4烷基時(shí)，它們最好是2-氯乙基;當(dāng)R6和R7是2位被基團(tuán)-OSO2R8(其中R8是C1-C4烷基)取代的C2-C4烷基時(shí)，它們最好是甲磺酰氧乙基;R1的定義-C1-C4烷基最好是甲基;R2取代基中的C1-C6烷基最好是C1-C4烷基，特別是乙基或正丙基，該末端堿性部分最好是氨基、一或二C1-C6烷基氨基、脒基、基團(tuán)
或含氮雜環(huán)基;R2定義中特別好的是前文中規(guī)定的那些，尤其是
，其中p是1-4中的整數(shù)，特別是2或3。
在上面C類范圍內(nèi)式(ⅠA)具體化合物的一些優(yōu)選實(shí)例，可以是前述對(duì)于A類優(yōu)選的那些具體化合物，尤其是鹽酸鹽形式的化合物。
本發(fā)明的另一類特殊組合物(下文稱之為D類)是含有醫(yī)藥上適宜的載體和(或)稀釋劑，以及作為活性物質(zhì)的上式(ⅠA)化合物或其可以藥用的鹽的藥物組合物，這里的式(ⅠA)化合物滿足前述的附加條件(ⅳ)，n是0或1-4中的整數(shù);
R是-NO2、-NH2或-NH-CHO;各R1基團(tuán)都獨(dú)立地是氫或C1-C4烷基;R2是以堿性或酸性部分為末端或以游離或苷化的羥基為末端的C1-C6烷基。
在上述D類中，各取代基優(yōu)選的定義范圍也跟前面關(guān)于式(Ⅰ)和(ⅠA)所指出的相同。
該D類范圍中優(yōu)選的一組式(ⅠA)化合物是滿足下述要求的式(ⅠA)化合物及其可以藥用的鹽式(ⅠA)中n是0或1-4中的整數(shù);R是-NO2、-NH2或-NHCHO;各R1基團(tuán)均獨(dú)立地是C1-C4烷基;R2是以選自下述基團(tuán)中的取代基為其末端的C1-C6烷基氨基、一或二C1-C6烷基氨基、基團(tuán)
、含氮雜環(huán)基、-COOH、-CH2-OH以及-CH2-O-D，其中D是糖殘基或氨基糖的殘基。
在上述的一組優(yōu)選化合物中，R1的定義-C1-C4烷基最好是甲基，R2取代基的C1-C6烷基最好是C1-C4烷基，尤其是乙基或正丙基。特別優(yōu)選的R2基團(tuán)是
以及-(CH2)p-CH2-O-D，其中p是1-4中的整數(shù)，尤其是2或3，D的定義同上。
上述D類藥物組合物中作為活性物質(zhì)所含的式(ⅠA)特定化合物的一些實(shí)例是3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-硝基吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]丙基二甲胺、3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-硝基吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]丙基二甲胺、3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-硝基吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]丙基二甲胺、3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-硝基吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]丙基二甲胺、
3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-硝基吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]丙基二甲胺、3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-氨基吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]丙基二甲胺、3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-氨基吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]丙基二甲胺、3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-氨基吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]丙基二甲胺、3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-氨基吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]丙基二甲胺、3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-氨基吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]丙基二甲胺、3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-甲酰氨基吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]丙基二甲胺、3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-甲酰氨基吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]丙基二甲胺、3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-甲酰氨基吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]丙基二甲胺、3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-甲酰氨基吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]丙基二甲胺、3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-甲酰氨基吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]丙基二甲胺、β-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-(4-甲酰氨基)吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]乙基-[2-咪唑]、β-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-甲酰氨基吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]乙基-[2-(2-咪唑啉)]、β-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-甲酰氨基吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]乙基-[2-(3，4，5，6-四氫嘧啶)]、β-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-甲酰氨基吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]乙基-[2-(4，5-二氫)噁唑]、β-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-甲酰氨基吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]丙酸、β-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-甲酰氨基吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰胺基]丙醇、3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-甲酰氨基吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]丙烷-1-[(3-氨基-2，3，6-三脫氧-α-L-來蘇-吡喃己糖基)氧基]三氟乙酸酯，以及它們的適宜的、可以藥用的鹽，尤其是鹽酸鹽。
本發(fā)明藥物組合物中的活性成份-式(ⅠA)化合物可按已知方法制備，例如按美國(guó)專利1，009，797和1，061，639中報(bào)道的方法制備，也可以按本說明書前面關(guān)于式(Ⅰ)化合物的制備所敘述的方法來制備。
本發(fā)明的式(ⅠA)化合物可用作抗病毒劑和抗腫瘤劑。
例如，它們具有顯著的干擾致病病毒再生的活性和保護(hù)組織免受病毒感染的作用。
例如，它們具有抗以下病毒的活性DNA病毒，例如皰疹病毒(如單純性皰疹病毒和帶狀皰疹病毒)和腺病毒，以及還原病毒(retroviruses)，例如肉瘤病毒(Sarcomavirus)如鼠肉瘤病毒(Murine sarcom a Virus)]和白血病毒(Leukemia Viruses)[例如血友病病毒(Friend Leukemia Viruses)]。例如，在流體培養(yǎng)基中，按下述方法對(duì)皰疹病毒、柯薩奇病毒和呼吸道合胞體病毒進(jìn)行了試驗(yàn)。將試驗(yàn)化合物的一系列濃度從200至1.5微克/毫升的二倍稀釋溶液，按雙份分加到組織培養(yǎng)用微板的96個(gè)凹孔中，每孔溶液加入量為0.1毫升。
把未感染的細(xì)胞懸浮液(2×105個(gè)細(xì)胞/毫升)(用做檢驗(yàn)細(xì)胞毒性對(duì)照物)或按約5×10-3個(gè)TCID的病毒/細(xì)胞的比例進(jìn)行感染的細(xì)胞懸浮液(其濃度同上)立即以每孔0.1毫米的比例加入。在37℃，在5%的CO2中培養(yǎng)3-5天后，通過顯微觀察對(duì)細(xì)胞培養(yǎng)物進(jìn)行鑒定，并測(cè)定最大可耐受劑量(Mx TD)以及最小抑制濃度(MIC)。Mx TD是允許密度和形態(tài)跟對(duì)照物相似的單細(xì)胞層生長(zhǎng)的化合物的最大濃度。MIC是與感染對(duì)照物比較，能降低細(xì)胞致死作用的最小濃度。
按Mx TD/MIC此計(jì)算的活性指數(shù)不小于2的化合物被認(rèn)為是有活性的。
例如，本發(fā)明化合物3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-硝基吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]丙基二甲胺(內(nèi)部代號(hào)為FCE24558)的體外試驗(yàn)表明，它對(duì)于用單純性皰疹感染的Hep 2細(xì)胞的活性指數(shù)約為8，而對(duì)于用柯薩奇B感染的Hep＃2細(xì)胞則約為4。偏端毒素A的同樣試驗(yàn)表明，它對(duì)于用單純性皰疹感染的Hep＃2細(xì)胞的活性指數(shù)約為4，對(duì)于用柯薩奇B感染的Hep＃2細(xì)胞的活性指數(shù)小于1。
本發(fā)明的式(ⅠA)化合物還顯示出對(duì)腫瘤細(xì)胞的抑制細(xì)胞生長(zhǎng)性質(zhì)，因而它們可以用于，例如，抑制各種腫瘤的生長(zhǎng)，例如乳癌、肺癌、膀胱癌、結(jié)腸癌、卵巢癌和子宮內(nèi)膜癌等癌?？梢詰?yīng)用本發(fā)明化合物的其它腫瘤的例子有肉瘤(例如軟組織肉瘤和骨肉瘤)和惡性血液病(hematological maligncies)(如白血病)。
本發(fā)明化合物可按一般途徑給藥，例如腸胃外給藥(例如靜脈注射或輸液)、肌肉給藥、皮下給藥、局部給藥或口服。
給藥劑量取決于患者的年齡、體重和狀況，并且取決于給藥途徑。
例如，對(duì)于成人的適宜給藥劑量可以在每劑約0.1～約100毫克，每日1-4次的范圍內(nèi)。
正如前述，本發(fā)明的藥物組合物含有式(ⅠA)化合物作為活性物質(zhì)，以及一種或多種醫(yī)藥上適宜的賦形劑。
本發(fā)明的藥物組合物一般可按傳統(tǒng)方法制備，并以醫(yī)藥上適宜的劑型給藥。
例如，靜脈注射液用溶液中載體可以含有，例如滅菌水，或者，這類溶液最好是滅菌的等滲鹽水溶液形式。
肌內(nèi)注射用混懸液或溶液中除活性化合物外，還可以含有醫(yī)藥上適宜的載體，例如，滅菌水、橄欖油、油酸乙酯、二醇(如丙二醇)以及，如果需要，適量的利多卡因鹽酸鹽。
局部涂用的劑型，例如用于皮膚病治療的膏狀物、洗劑或糊狀物，可以將活性成分與傳統(tǒng)的含油賦形劑或乳化賦形劑相混合而制得。
固體口服劑型(例如片劑和膠囊)中除活性化合物外，還可以含有稀釋劑(例如乳糖、葡萄糖、蔗糖、纖維素、玉米淀粉和馬鈴薯淀粉)、潤(rùn)滑劑[例如硅膠、滑石、硬脂酸、硬脂酸鎂或硬脂酸鈣和(或)聚乙二醇]、粘合劑(例如淀粉、阿拉伯膠、明膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮)、崩解劑(例如淀粉、藻酸、藻酸鹽、羥基乙酸淀粉鈉)、起泡混合物、著色劑、甜味劑、濕潤(rùn)劑(例如卵磷脂、多乙氧基醚、十二烷基硫酸鹽)以及，一般地說，用于藥物配方的無毒和病理學(xué)上無活性的物質(zhì)。所說的藥物制劑可按已知方法制造，例如通過混合、造粒、壓片、包糖衣或涂膜等工藝來制造。
本發(fā)明還提供生產(chǎn)上述藥物組合物的方法，該方法包括將有效量的式(ⅠA)活性物質(zhì)與醫(yī)藥上適宜的載體和(或)稀釋劑相混合。
此外，本發(fā)明提供對(duì)需要治療的患有病毒傳染病和腫瘤的病人進(jìn)行治療的方法，該方法包括給所說的病人服用本發(fā)明的藥物組合物。
縮寫DMSO、THF、CDI、DMF、DCC、DCU和ACOH分別代表二甲亞砜、四氫呋喃、羰基二咪唑、二甲基甲酰胺、二環(huán)己基羰二亞胺、二環(huán)己基脲和乙酸。
以下各實(shí)施例說明但不限制本發(fā)明。
實(shí)施例1在室溫下，把N-甲基-4-硝基吡咯-2-碳酰氯(4克)在5毫升苯中的溶液加到攪拌下的N，N-二甲氨基丙胺的水溶液(2.03克在40毫升水中)和碳酸氫鈉中。室溫?cái)嚢杷没旌衔?小時(shí)，將其用氯化鈉飽和，并用苯(2×50毫升)萃取。減壓濃縮干燥的有機(jī)萃取液，殘余物用石油醚結(jié)晶，得3.5克純的3-[N-甲基-4-硝基吡咯-2-甲酰胺基基]丙基二甲胺無色針狀體，熔點(diǎn)118～120℃。N.M.R.(DMSO-d6)δ1.60(2H，m);2.12(6H，s);3.23(2H，t);
3.20(2H，m);3.88(3H，s);7.37(1H，d);
8.08(1H，bd);8.35(1H，bt).
實(shí)施例2把實(shí)施例1的化合物(3.4克)溶于乙醇(40毫升)中，用鹽酸(20毫升)稀釋。然后在帕爾裝置中，在50磅/平方英寸的H2壓力下，用5%的披鈀木炭催化劑進(jìn)行還原。加入水(20毫升)濾除催化劑。濃縮所得溶液，把殘余物溶于水(40毫升)中。加入4克碳酸氫鈉，然后加入N-甲基-4-硝基吡咯-2-碳酰氯(2.8克)在20毫升苯中的溶液。室溫?cái)嚢杷没旌衔锛s2小時(shí)，然后用氯仿萃取。減壓濃縮干燥了的有機(jī)萃取液，殘余物通過柱色譜法[CHCl375，C2H5OH(95%)25，NH4OH 0.6)純化，得到4.7克3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-硝基吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]丙基二甲胺黃色固體，熔點(diǎn)178～180℃。N.M.R.(CDCl3)δ1.74(2H，m);2.30(6H，s);2.49(2H，t);
3.44(2H，m);3.88(3H，s);3.99(3H，s);
6.58(1H，d);7.21(1H，d);7.38(1H，d);
7.6(1H，br);8.80(1H，bs).
用類似方法可制得以下各化合物3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-硝基吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]丙基二甲胺，熔點(diǎn)175℃(分解);N.M.R.(DMSO-d6)δ1.63(2H，m);2.22(6H，s);2.38(2H，t);
3.16(2H，dt);3.80(3H，s);3.85(3H，s);
3.87(3H，s);3.97(3H，s);6.80-7，30(6H，m);7.59(1H，d);8.04(1H，t);
8.16(1H，d);9.84(1H，bs);9.95(1H，bs);
10.26(1H，bs);
3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-硝基吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]丙基二甲胺，熔點(diǎn)195℃(分解);N.M.R.(DMSO-d6)δ1.64(2H，m);2.13(6H，s);2.27(2H，t);
3.20(2H，dt);3.80(3H，s);3.85(3H，s);
3.88(3H，s);3.98(3H，s);6.82(1H，d);
7.04(2H，m);7.18(1H，d);7.26(2H，d);
7.58(1H，d);8.18(1H，d);8.02(1H，t);
9.86(1H，s);9.94(1H，s);10.25(1H，s);
β-[N-甲基-4-[N-甲基-4-硝基吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]丙脒鹽酸鹽;
β-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-硝基吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]丙脒鹽鹽酸;
β-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-硝基吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]丙脒鹽酸鹽。
實(shí)施例3將溶于150毫升乙醇、75毫升水和9毫升2N HCl(中的900毫克β-[N-甲基-4-[N-甲基-4-硝基吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]丙脒鹽酸鹽氫化，氫化是在帕爾裝置中，使用10%的披鈀木炭催化劑，在室溫和45磅/平方英寸氫氣壓力下進(jìn)行45分鐘。濾去催化劑，減壓蒸發(fā)濾液，得930毫克粗的β-[N-甲基-4-[N-甲基-4-氨基吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]丙脒二鹽酸鹽。將此殘余物溶于甲醇(60毫升)，冷卻到-20℃并用12毫升環(huán)氧乙烷進(jìn)行處理。15分鐘后，讓溫度升高，在室溫下放置混合物過夜。把溶液蒸發(fā)至干，經(jīng)用HCl沖洗的Si O2色譜分離后，得800毫克純?chǔ)?[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N，N-二(2-羥乙基氨基)]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]丙脒鹽酸鹽;
質(zhì)譜m/e 419(M+);420(M++1).1H-N.M.R.
(DMSO-d6) δ2.63(2H，t);
2.90-3.80(10H，m);4.55(2H，br);6.30(1H，d);
6.52(1H，d);6.92(1H，d);7.12(1H，d);
8.20(1H，t);8.70(2H，bs);9.01(2H，bs);
9.63(1H，s);
U.V.(EtOH 95%)λmax 245，ε＝16，352λmax 292，ε＝15，070用類似方法可制得以下各化合物N-脫甲酰-N-[N-甲基-4-[N，N-二(2-羥乙氨基)]吡咯-2-甲酰胺基]偏端霉素A鹽酸鹽;
3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N，N-二(2-羥乙氨基)]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]丙基二甲胺鹽酸鹽;
3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N，N-二(2-羥乙氨基)]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]丙基二甲胺鹽酸鹽;
3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N，N-二(2-羥乙氨基)]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]丙基二甲胺鹽酸鹽。
實(shí)施例4將攪拌下的β-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N，N-二(2-羥乙氨基)]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]丙脒鹽酸鹽(717毫克)的干燥吡啶(10毫升)溶液用冰浴冷卻，在氮?dú)庵杏眉谆酋Ｂ鹊倪拎と芤?1.27M，2.7毫升)處理，在5℃攪拌45分鐘。用甲醇中止后，讓全部物料溫?zé)嶂潦覝?，將其蒸發(fā)至干。對(duì)粗產(chǎn)品進(jìn)行硅膠色譜分離，得440毫克β-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N，N-二(2-氯乙氨基)]吡咯-2-甲酰胺基]丙脒鹽酸鹽。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ2.63(2H，t);3.30-3.80(10H，m);3.78(3H，s);3.81(3H，s);6.42(1H，d);6.55(1H，d);6.92(1H，d);7.17(1H，d);8.20(1H，t);8.70(2H，bs);9.02(2H，bs);9.68(1H，s);U.V.(EtOH 95%)λmax 245，ε＝17，373;λmax 293，ε＝15，450.
用類似方法可制得如下各化合物β-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N，N-二(2-氯乙氨基)]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]丙脒鹽酸鹽;
N-脫甲酰-N-[N-甲基-4-[N，N-二(2-氯乙氨基)]吡咯-2-甲酰胺基]偏端霉素A鹽酸鹽，NMR(DMSO-d6)δ2.63(2H，t);3.20-3.9(10H，m);3.80-3.85(3H，s);6.46(1H，d);6.58(1H，d);6.90-7.30(6H，m);8.20(1H，t);8.73(2H，br);9.00(2H，br);9.70(1H，bs);9.90(2H，s)N-脫甲酰-N-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N，N-二(2-氯乙氨基)]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]偏端霉素A鹽酸鹽;
N-脫甲酰-N-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N，N-二(2-氯乙氨基)]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]偏端霉素A鹽酸鹽;
3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N，N-二(2-氯乙氨基)]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]丙基二甲胺鹽酸鹽;
3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N，N-二(2-氯乙氨基)]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]丙基二甲胺鹽酸鹽;
3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N，N-二(2-氯乙氨基)]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]丙基二甲胺鹽酸鹽。
實(shí)施例5在用冷卻的β-[N-甲基-4-[N-甲基-4-氨基吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]丙脒二鹽酸鹽(0.404克)的DMF(5毫升)溶液和320毫克N-甲基N-亞硝基氨基甲酸2，4，5-三氯苯酯(按“J.Med.Chem.25，178(1982)”所制得]中，滴加二異丙基乙胺(0.164毫升)的DMF(8毫升)溶液。在0℃攪拌所得溶液1小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)混合物。并通過柱色譜將其純化，得到251毫克β-[N-甲基-4-[N-甲基-4-(3-甲基-3-亞硝基脲基)吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]丙脒鹽酸鹽。
U.V.(EtOH 95%)λmax ε241 21，611293 28，207I.R.(KBr)νcm-13500-2800;2500-2200;1450;970;650N.M.R.(DMSO-d6)δ2.59(2H，m);3.15(3H，s);3.48(2H，m)3.79(3H，s);3.85(3H，s);7.01-7.31(4H，m);8.61(2H，br);8.97(2H，br);
9.91(2H，b);10.61(1H，bs).
用類似方法可制得下列各化合物β-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[3-(2-氯乙基)-3-亞硝基脲基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]丙咪鹽酸鹽，N.M.R.(DMSO-d6)δ2.61(2H，t);3.50(2H，m);3.69(2H，t);
3.81(3H，s);3.87(3H，s);4.19(2H，t);
6.90-7.25(4H，m);8.19(1H，t);
8.55-10.72(6H，m);
3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[3-甲基-3-亞硝基脲基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]丙基二甲胺鹽酸鹽;
3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[3-(2-氯乙基)-3-亞硝基脲基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]丙基二甲胺鹽酸鹽;
N.M.R.(DMSO-d6)δ1.84(2H，m);2.70(6H，s);2.90-3.90(6H，m);3.81(3H，s);3.87(3H，s);
4.18(2H，t);6.85-7.30(4H，m);8.15(1H，t);8.93-9.75(3H，m);
3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-(3-甲基-3-亞硝基脲基)吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]丙基二甲胺鹽酸鹽;N.M.R.(DMSO-d6)δ1.80(2H，m);2.53(6H，s);2.78(2H，m);
3.18(3H，s);3.20(2H，m);3.80(3H，s);
3.85(3H，s);3.88(3H，s);6.85-7.25(6H，m);
8.10(1H，t);9.85-10.70(3H，m);
3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[3-(2-氯乙基)-3-亞硝基脲基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]丙基二甲胺鹽酸鹽;N.M.R.(DMSO-d6)δ1.98(2H，m);2.65(6H，s);2.90(2H，t);
3.81(3H，s);3.87(3H，s);3.89(3H，s);
4.09(2H，t);6.85-7.30(6H，m);8.12(1H，t);
9.80-10.8(3H，m);
N-脫甲酰-N-[N-甲基-4-(3-甲基-3-亞硝基脲基)吡咯-2-甲酰胺基]偏端霉素A鹽酸鹽;
N-脫甲酰-N-[N-甲基-4-[3-(2-氯乙基)-3-亞硝基脲基]吡咯-2-甲酰胺基]偏端霉素A鹽酸鹽;
3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-(3-甲基-3-亞硝基脲基)吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]丙基二甲胺鹽酸，N.M.R.(DMSO-d6)δ1.90(2H，m);2.73(6H，s);3.19(3H，s);
3.82(3H，s);3.84(3H，s);3.85(3H，s);
3.86(3H，s);6.90-7.30(8H，m);8.13(1H，t);9.88-10.70(4H，m);
3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[3-(2-氯乙基)-3-亞硝基脲基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]丙基二甲鹽酸鹽;
N.M.R.(DMSO-d6/CDCl3)δ1.90(2H，m);2.60(6H，s);2.85(2H，t);
3.15-4.00(16H，m);4.22(2H，t);6.80-7.30(8H，m);8.00(1H，t);
9.63(1H，bs);9.70(1H，s);9.77(1H，s);10.48(1H，s);
β-[N-甲基-4-[N-甲基-4-(環(huán)氧乙烷甲酰胺基)吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]丙脒鹽酸鹽;
3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-(環(huán)氧乙烷甲酰胺基)吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]丙基二甲胺鹽酸鹽;
3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-(環(huán)氧乙烷甲酰氨基)吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]丙基二甲胺。
實(shí)施例6在冷卻到-20℃的(2R，3R)-3-甲基環(huán)氧丙烷羧酸(765毫克)的干燥THF(20毫升)溶液中，先加入N-甲基嗎啉(0.825毫升)，再加入新戊酰氯(0.920毫升)。在-20℃攪拌所得懸浮液20分鐘，然后把全部物料加到3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-氨基吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]丙基二甲胺二鹽酸鹽(2.6克)的DMF(50毫升)溶液和碳酸氫鈉(0.4克)中。在0℃攪拌混合物30分鐘，再在室溫下攪拌4小時(shí)。減壓蒸除溶劑至干，殘余物在SiO2上進(jìn)行色譜分離(溶劑CHCl3100/CH3OH100/HCl1)，得1.4克3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[3-甲基-(2R，3R)環(huán)氧乙烷甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]丙基二甲胺鹽酸鹽。
N.M.R.(DMSO-d6)δ1.25(3H，d);3.3(1H，m)3.60(1H，d);
用類似方法可制得如下各化合物[J＝4.7Hz(cis)].
N-脫甲酰-N-[N-甲基-4-(環(huán)氧乙烷甲酰胺基)吡咯-2-甲酰胺基]偏端霉素A鹽酸鹽;
3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-(環(huán)氧乙烷甲酰胺基)吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]丙基二甲胺鹽酸鹽;
β-[N-甲基-4-[N-甲基-4-(環(huán)丙基甲酰胺基)吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]丙脒鹽酸鹽;
3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-(環(huán)丙基甲酰胺基)吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]丙基二甲胺鹽酸鹽;
3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-(環(huán)丙基甲酰胺基)吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]丙基二甲胺鹽酸鹽;
N-脫甲酰-N-[N-甲基-4-(環(huán)丙基甲酰胺基)吡咯-2-甲酰胺基]偏端霉素A鹽酸鹽;
3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-(環(huán)丙基甲酰胺基)吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]丙基二甲胺鹽酸鹽;
β-[N-甲基-4-[N-甲基-4-(3-甲基環(huán)氧乙烷甲酰胺基)吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]丙脒鹽酸鹽;
3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-(3-甲基環(huán)氧乙烷甲酰胺基)吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]丙基二甲胺鹽酸鹽;
3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-(3-甲基環(huán)氧乙烷甲酰胺基)吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]丙基二甲胺鹽酸鹽;
N-脫甲酰-N-[N-甲基-4-(3-甲基環(huán)氧乙烷甲酰胺基)吡咯-2-甲酰胺基]偏端霉素A鹽酸鹽;
3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-(3-甲基環(huán)氧乙烷甲酰胺基)吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]丙基二甲胺鹽酸鹽;
β-[N-甲基-4-[N-甲基-4-(2-氯乙基甲酰胺基)吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]丙脒鹽酸鹽;
3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-(2-氯乙基甲酰胺基)吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]丙基二甲胺鹽酸鹽;
3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[2-氯乙基甲酰胺基)吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]丙基二甲胺鹽酸鹽;
N-脫甲酰-N-[N-甲基-4-(2-氯乙基甲酰胺基)吡咯-2-甲酰胺基]偏端霉素A鹽酸鹽;
3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-(2-氯乙基甲酰胺基)吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]丙基二甲胺鹽酸鹽;
β-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[1-(吖丙啶甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]丙脒鹽酸鹽;
3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[1-(吖丙啶)甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]丙基二甲胺鹽酸鹽;
3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[1-(吖丙啶)甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]丙基二甲胺鹽酸鹽;
N-脫甲酰-N-[N-甲基-4-[1-(吖丙啶)甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]偏端霉素A鹽酸鹽;
3-[N-甲酰-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[1-(吖丙啶)甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]丙基二甲胺鹽酸鹽。
實(shí)施例7在室溫下，于攪拌下的3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-氨基吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]丙基二甲胺二鹽酸鹽的水溶液(2.3克溶于200毫升水)和碳酸氫鈉(1.5克)中，加入N-甲基-4-硝基吡咯-2-碳酰氯(1.0克)的THF(25毫升)溶液。
在攪拌下回流所得混合物2小時(shí)。減壓蒸發(fā)反應(yīng)混合物，把殘余物溶于水中，用2N NaOH把PH值調(diào)到13，再用CHCl3和甲醇的70∶30的混合液進(jìn)行萃取。減壓濃縮干燥后的有機(jī)萃取液，殘余物用柱色譜法提純(CHCl370，CH3OH30，NH4OH1)，得2.6克3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基4-硝基吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]丙基二甲胺黃色固體，熔點(diǎn)195℃(分解);N.M.R.(DMSO-d6)δ1.64(2H，m);2.13(6H，s);2.27(2H，t);
3.20(2H，dt);3.80(3H，s);3.85(3H，s);
3.88(3H，s);3.98(3H，s);6.82(1H，d);
7.04(2H，m);7.18(1H，d);7.26(2H，d);
7.58(1H，d);8.18(1H，d);8.02(1H，t);
9.86(1H，s);9.94(1H，s);10.25(1H，s).
用類似方法可制得下列各化合物3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-硝基吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]丙基二甲胺，N.M.R.(DMSO-d6)δ1.68(2H，m);2.32(6H，s);3.81(3H，s);
3.88(9H，bs);3.97(3H，s);6.8-7.8(8H，m);7.60(1H，d);8.04(1H，bt);8.18(1H，d);9.85-10.27(4H，b，ss，NH)，和3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-硝基吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]丙基二甲胺，N.M.R.(DMSO-d6)δ1.68(2H，m);2.32(6H，s);3.81(3H，s);
3.88(9H，bs);3.97(3H，s);6.8-7.3(8H，m);7.60(1H，d);8.04(1H，bt);
8.18(1H，d);9.85-10.27(4H，b，ss，NH).
實(shí)施例8把化合物3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-硝基吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]丙基二甲胺(800毫克)溶于甲醇(70毫升)、水(30毫升)和1N鹽酸(3毫升)三者的混合液中，然后用10%的披鈀木炭，在50磅/平方英寸氫氣壓下進(jìn)行還原。濾掉催化劑，減壓濃縮所得溶液，殘余物用乙酸乙酯/乙醇結(jié)晶，得760毫克3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-氨基吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]丙基二甲胺二鹽酸鹽，N.M.R.(DMSO-d6)δ1.88(2H，m);2.72(6H，s);3.81(3H，s);
H).
用類似方法可制得下列化合物3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-氨基吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]丙基二甲胺二鹽酸鹽、3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-氨基吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]丙基二甲胺二鹽酸鹽、3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-氨基吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]丙基二甲胺二鹽酸鹽和3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4[N-甲基-4-[N-甲基-4-氨基吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-堿性胺基]吡咯-2-甲酰胺基]丙基二甲胺二鹽酸鹽。
實(shí)施例9把碳酸氫鈉(150毫克)加到3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-氨基吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]丙基二甲胺二鹽酸鹽(500毫克)的無水甲醇(25毫升)溶液中，室溫?cái)嚢钁腋∫?小時(shí)。
把全部物料冷卻到-40℃，用15分鐘滴入N-甲酰咪唑的THF溶液(此溶液是按“JOC(1985)50，3774-3779”用1.625克CDI、0.38毫升甲酸和15毫升無水THF為原料制備的)。用60分鐘把溫度提高到10℃。
減壓蒸發(fā)所得混合物，在SiO2上對(duì)殘余物進(jìn)行色譜分離，得460毫克純的3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-甲酰氨基吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]丙基二甲胺鹽酸鹽，N.M.R.(DMSO-d6)δ1.90(2H，m);2.72(6H，s);3.84(12H，bs);
6.8-7.3(8H，m);8.12(1H，bt);8.13(1H，d);
9.88(3H，bs);10.04(1H，bs).
用類似方法可制得下列各化合物3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-甲酰氨基吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]丙基二甲胺二鹽酸鹽、3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-甲酰氨基吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰胺基]丙基二甲胺二鹽酸鹽、3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-甲酰氨基吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]丙基二甲胺鹽酸鹽以及3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-甲酰氨基吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]丙基二甲胺鹽酸鹽。
實(shí)施例10用氨基乙醛縮二甲醇(0.5毫升)處理偏端霉素A鹽酸鹽(2克)的甲醇(60毫升)溶液，并在室溫下將其靜置5小時(shí)。然后再加入10%的氨基乙醛縮二甲醇，將溶液回流16小時(shí)。減壓除去溶劑，把粗產(chǎn)品溶于100毫升1N草酸水溶液，并在70℃保溫4小時(shí)。
把水溶液蒸發(fā)至干，固體殘余物用丙酮洗幾次，收集，用過量的3.5N HCl醇溶液處理。
減壓除去溶劑，把粗產(chǎn)品溶于丙酮，過濾收集，得1.1克(52.5%)β-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-(4-甲酰氨基)吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]乙基-[2-咪唑]鹽酸鹽，N.M.R.(DMSO-d6)δ2.83(2H，bt);3.50(2H，m);3.82(3H，s);
3.85(6H，s);6.80-7.25(8H，m);8.10(1H，bt);8.13(1H，bs);9.87(2H，bs);
10.00(1H，bs).
實(shí)施例11用乙二胺(0.1毫升)處理偏端霉素A鹽酸鹽(200毫克)的甲醇(4毫升)溶液。在室溫下將所得溶液放置過夜，然后減壓蒸發(fā)全部物料。把殘余物溶于丙酮(30毫升)，攪拌30分鐘，過濾，得20毫克β-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-甲酰氨基吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰胺基]乙基-[2-(2-咪唑啉)]·鹽酸鹽，N.M.R.(DMSO-d6)δ2.68(2H，bt);3.52(2H，bd);3.76(4H，bs);
3.80(3H，s);3.83(6H，s);6.8-7.3(6H，m);
8.12(1H，d);8.27(1H，bt);9.90(2H，bs);
10.11(1H，bs).
用類似方法可制得下列各化合物β-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-甲酰氨基吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]乙基-[2-(3，4，5，6-四氫嘧啶)]鹽酸鹽，N.M.R.(DMSO-d6)δ1.75(2H，m);2.60(2H，t);3.00-3.70(6H，m);3.81(3H，s);3.84(6H，s);
6.80-7.30(6H，m);8.12(1H，d);8.25(1H，t);
9.90(2H，s);10.15(1H，s);和β-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-甲酰氨基吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]乙基-[2-(4，5-二氫)噁唑]，N.M.R.(DMSO)δ2.42(2H，t);3.42(2H，m);3.5-4.40(4H，m);
3.80(3H，s);3.85(6H，s);6.80-7.30(6H，m);
8.00(1H，t);8.15(1H，d);9.90(2H，s);
10.00(1H，s).
實(shí)施例12將偏端霉素A鹽酸鹽(2克)的甲醇(100毫升)溶液與20%NaOH(8毫升)(比重1.22)一起回流8小時(shí)。在冷卻的溶液里加入8毫升23%的鹽酸。
減壓濃縮所得混合物沉淀出一種紅色固體，將其濾出，在烘箱中干燥(在40℃減壓干燥)。
把該紅色固體(1.9克)溶于66毫升甲酰胺和6.6毫升甲酸乙酯中?；亓魉萌芤?小時(shí)。在高真空(0.1毫米汞柱)下將全部物料濃縮至干，在硅膠上對(duì)殘余物進(jìn)行色譜法提純(氯仿15，甲醇15，2N鹽酸0.3)，得920毫克β-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-甲酰氨基吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]丙酸，N.M.R.(DMSO-d6)δ2.36(2H，bt);3.40(2H，m);3.80(9H，bs);
6.8-7.3(6H，m);7.84(1H，bt);8.12(1H，d);
9.89(1H，bs);9.94(1H，bs);10.20(1H，bs).
實(shí)施例13把化合物β-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-甲酰氨基吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]丙酸(1.9克)溶于20毫升DMF中，并用600毫克N-羥基琥珀酰亞胺和1.2克DCC進(jìn)行處理。室溫?cái)嚢杷没旌衔?小時(shí)。濾除DCU，在35℃進(jìn)行減壓蒸餾除去DMF。把蠟狀殘余物再溶于DMF中，并用冰浴冷卻到5℃。滴加0.3克Na BH4在5毫升水中的溶液，在5℃攪拌全部物料2小時(shí)。過量的Na BH4用AcOH抑制，減壓濃縮所得混合物。
在硅膠上對(duì)殘余物進(jìn)行色譜提純(氯仿9，甲醇1)，得到0.52克β-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-甲酰氨基吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]丙醇，N.M.R.(DMSO-d6)δ1.67(2H，m);3.80(3H，s);3.86(6H，s);
4.4(1H，bt);6.84(1H，d);6.91(1H，d);
7.05(1H，d);7.21(3H，m);7.92(1H，bt);
8.12(1H，d);9.85(1H，bs);9.88(1H，bs);
10.02(1H，bs).
實(shí)施例14向在氮?dú)獗Ｗo(hù)下攪拌的、冷卻到0℃的469毫克β-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-甲酰氨基吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]丙醇在10毫升DMF中的溶液里，一次加入536毫克1-脫氧-1-β-氯-3，4-二(三氟乙酰)道諾胺。在所得溶液中滴加385毫克Ag(CF3SO3)在5毫升DMF中的溶液。在0℃攪拌懸浮液1小時(shí)，然后過濾，濾液用10毫升2N Na OH處理后，在0℃攪拌3小時(shí)。全部物料再次過濾，減壓蒸發(fā)濾液至干。殘余物在酸性Al2O3上進(jìn)行色譜分離(氯仿9，甲醇1)，得230毫克3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-甲酰氨基吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]丙烷-1-[(3-氨基-2，3，6-三脫氧-α-L-來蘇-吡喃己糖基)氧基]三氟乙酸酯無色固體，N.M.R.(DMSO-d6)δ1.08(3H，d);1.74(4H，m);3.81(3H，s);
3.85(6H，s);4.83(1H，bs);5.40(1H，d);
6.8-7.3(6H，m);7.95(1H，bt);8.12(1H，d);
～8[3H，bt(NH+3)];9.85(1H，bs);9.88(1H，bs);
10.04(1H，bs，).
實(shí)施例15每片重0.250克、含有50毫克活性物質(zhì)的片劑可按下述方法制造組成(對(duì)于10，000片)3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-硝基吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]丙基二甲胺 500克乳糖 1，400克玉米淀粉 500克滑石粉 80克硬脂酸鎂 20克把3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-硝基吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]丙基二甲胺、乳糖和以上量一半的玉米淀粉相混合;然后將混合物加壓過篩，篩目大小為0.5毫米。把玉米淀粉(10克)懸浮在溫水(90毫升)中，所得糊狀物用于將以上粉末造粒。把顆粒干燥，在目徑為1.4毫米的篩上細(xì)分，然后加入余量的淀粉、滑石粉和硬脂酸鎂，仔細(xì)混合并加工成片劑。
實(shí)施例16每粒配料為0.200克、含有20毫克活性物質(zhì)的膠囊可按下述方法制備
500顆膠囊的組成β-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-(4-甲酰氨基)吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]乙基-[2-咪唑]鹽酸鹽 10克乳糖 80克玉米淀粉 5克硬脂酸鎂 5克按此配方，可制成每粒配料為0.200克的雙片(two-piece)硬凝膠膠囊。
實(shí)施例1725毫克/毫升的肌內(nèi)注射劑一種注射用藥物組合物可以這樣制造把25克3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-甲酰氨基吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]丙烷-1-[(3-氨基-2，3，6，-三脫氧-α-L-來蘇-吡喃己糖基)氧基]三氟乙酸酯溶于無菌的丙二醇(1000毫升)中并把溶液封裝成1-5毫升的針劑。
權(quán)利要求
1.一種制備下面(I)式化合物及其可以藥用鹽的方法
n是0或1-4中的整數(shù)，R是a)-NHR3，其中R3是a′)-CO(NO)R4，其中R4是未取代或鹵素取代的C1-C4烷基，或b′)-CO(CH2)m-R5，其中R5是鹵素、環(huán)氧乙基、甲基環(huán)氧乙基、吖丙啶基、環(huán)丙基或脂環(huán)族χ，β-不飽和酮或內(nèi)醋的殘基，m是0或1-4中的整數(shù)，b)
，其中R6和R7相同且各為環(huán)氧乙烷甲基、吖啶甲基或2位被鹵素或基團(tuán)-OSO2R8取代的C2-C8烷基，其中R8是C1-C4烷基或苯基，或者R6和R7中一個(gè)是氫，另一個(gè)定義同上，c)-NO2，d)-NH2，或e)-NH-CHO，各R1基團(tuán)都獨(dú)立地是氫或C1-C4烷基，R2是以堿性或酸性部分或以游離或苷化羥基為末端的C1-C6烷基，但須滿足(i)當(dāng)n是1，同時(shí)R2是
，R不是以上a)和b)中所定義的，(ii)當(dāng)R2是基團(tuán)
時(shí)，R既不是-NO2，也不是-NH2或-NH-CHO，其中alK是C1-C6烷基，R′和R″各自獨(dú)立地是氫或甲基，或者當(dāng)n是0或1時(shí)，R2是基團(tuán)
，其中p是2或3，以及(iii)當(dāng)n是0或1，各R1是甲基，R2是基團(tuán)-CH2-CH2-COOH三者同時(shí)滿足時(shí)，R不是-NH2，所說的方法包括(A)使式(Ⅱ)化合物
式中R1和R2的定義同前述，但附加條件(iii)不適用，q是1-5中的整數(shù)與式(Ⅲ)化合物反應(yīng)，
式中R1的定義同上，Z是離去基團(tuán)從而得到R為-NO2的式(I)化合物，或者
式中n、R1和R2的定義同上，但當(dāng)各R1是甲基，R2是-CH2-CH2-COOH時(shí)，n不是0或1從而制得R為-NH2的式(I)化合物，或者(c)將式(V)化合物甲?；?br>式中n、R1和R2的定義同前述，但附加條件(iii)不適用從而制得R為-NH-CHO的式(I)化合物，或者(D)使R1、R2和n的定義同上的式(V)化合物與式(VI)化合物反應(yīng)，
式中R4的定義同上，Z′是離去基團(tuán)從而制得R為-NHR3，R3是-CON(NO)R4的式(I)化合物，其中R4的定義同上，或者(E)使R1、R2和n定義同上的式(V)化合物與式(VII)化合物反應(yīng)，式中R5、m和Z的定義同上從而制得R是-NHR3、R3是-CO(CH2)m-R5的式(I)化合物，其中m和R5的定義同上，或者(F)使R1、R2和n定義同上的式(V)化合物與式(VIII)化合物反應(yīng)，
式中X可以是氫、C1-C2烷基或鹵甲基從而生成式(IX)化合物
式中R1、R2和n定義同上，各X的含義與式(VIII)化合物中X的含義相對(duì)應(yīng)并且把式(IX)化合物轉(zhuǎn)變?yōu)镽是
的式(I)化合物，其中R6與R7的定義同上，并且如果需要，對(duì)滿足或不滿足前述各附加條件的上述式(I)化合物中R2部分進(jìn)行修飾，以制備具有不同R2部分的式(I)化合物，并且(或者)，如果需要，使式(I)化合物成鹽或由鹽來制備游離化合物，并且(或者)如果需要，把式(I)異構(gòu)體的混合物分離成單一異構(gòu)體。
2.一種根據(jù)權(quán)利要求
1所述制備式(Ⅰ)化合物及其可以藥用鹽的方法，其中附有權(quán)利要求
1的條件(ⅰ)，n是0或1-4中的整數(shù)，R是a)-NHR3，其中R3是a′)-CON(NO)R4，其中R4是未取代或鹵素取代的C1-C4烷基，或b′)-CO(CH2)m-R5，其中R5是鹵素、環(huán)氧乙基、甲基環(huán)氧乙基、吖丙啶基、環(huán)丙基或脂環(huán)族α，β-不飽和酮或內(nèi)酯的殘基，m是0或1-4中的整數(shù)，或
，其中R6和R7相同并且各為環(huán)氧乙烷甲基、吖丙啶甲基或2位由鹵素或基團(tuán)-OSO2R8取代的C2-C4烷基，其中R8是C1-C4烷基或苯基，或者R6和R7中一個(gè)是氫，另一個(gè)定義同上，各R1基團(tuán)都獨(dú)立地是氫或C1-C4烷基，R2是以堿性或酸性部分或以游離或苷化羥基為末端的C1-C6烷基。
3.一種根據(jù)權(quán)利要求
1所述制備權(quán)利要求
2中式(Ⅰ)化合物及其與醫(yī)藥上適宜的酸形成的鹽的方法，其中附有權(quán)利要求
1的條件(ⅰ)，n是0、1或2，R是a)-NHR3，其中R3是a′)-CON(NO)R4，其中R4是鹵素取代的C1-C4烷基，或b′)-CO(CH2)m-R5，其中R5是鹵素、環(huán)氧乙基、1-吖丙啶基、環(huán)丙基或脂環(huán)族α、β-不飽和內(nèi)酯殘基，m是0、1或2，或
其中R6和R7相同且各為環(huán)氧乙烷甲基、1-吖丙啶甲基或2位由鹵素或基團(tuán)-OSO2R8取代的C2-C4烷基，其中R8是C1-C4烷基，各R1基團(tuán)都獨(dú)立地是C1-C4烷基，R2是以堿性部分為末端的C1-C6烷基。
4.一種根據(jù)權(quán)利要求
3所述的方法，其中R2取代基的末端堿性部分選自氨基、一或二C1-C6烷基氨基、脒基、基團(tuán)
含氮雜環(huán)基。
5.一種根據(jù)要求1所述制備具有權(quán)利要求
1中所給出的式(Ⅰ)的化合物及其可以藥用鹽的方法，其中附有權(quán)利要求
1中的條件(ⅱ)和條件(ⅲ)，n是0或1-4中的整數(shù)，R是-NO2、-NH2或-NHCHO，各R1基團(tuán)都獨(dú)立地代表氫或C1-C4烷基，R2是以堿性或酸性部分或以游離或苷化羥基為末端的C1-C6烷基。
6.一種根據(jù)權(quán)利要求
1所述制備權(quán)利要求
5中式(Ⅰ)化合物及其可以藥用鹽的方法，其中附有權(quán)利要求
1的條件(ⅱ)和(ⅲ)，n是0或1-4中的整數(shù)，R是-NO2、-NH2或-NHCHO，各R1基團(tuán)都獨(dú)立地是C1-C4烷基，R2是以選自下述基團(tuán)的取代基為末端的C1-C6烷基氨基、一或二C1-C6烷氨基、基團(tuán)
、含氮雜環(huán)基、-COOH、-CH2-OH和-CH2-O-D，其中D是糖殘基或氨基糖殘基。
7.一種根據(jù)權(quán)利要求
1所述制備下式(ⅠA)的化合物及其可以藥用鹽的方法，
式中n是0或1-4中的整數(shù)，R是a)-NHR3，其中R3是a′)-CON(NO)R4，其中R4是未取代或鹵素取代的C1-C4烷基，或b′)-CO(CH2)m-R5，其中R5是鹵素、環(huán)氧乙基、甲基環(huán)氧乙基、吖丙啶基、環(huán)丙基或脂環(huán)族α，β-不飽和酮或內(nèi)酯的殘基，m是0或1-4中的整數(shù)，
，其中R6和R7相同且各為環(huán)氧乙烷甲基、吖丙啶甲基或2位被鹵素或基團(tuán)-OSO2R8取代的C2-C4烷基，其中R8是C1-C4烷基或苯基，或者R6和R7中一個(gè)是氫，另一個(gè)定義同上，c)-NO2，d)-NH2，或e)-NH-CHO，各R1基團(tuán)都獨(dú)立地是氫或C1-C4烷基，R2是以堿性或酸性部分或以游離或苷化羥基為末端的C1-C6烷基，附有如下各條件(ⅰ)當(dāng)n是1，同時(shí)R2是
時(shí)，R不是以上a)和b)中所定義的基團(tuán)，和(Ⅳ)當(dāng)R2是基團(tuán)
時(shí)，R既不是-NO2，也不是-NH2或-NH-CHO，其中alk是C1-C6烷基，R′和R″各自獨(dú)立地是氫或甲基。
專利摘要
本發(fā)明涉及制備式(I)化合物及其可藥用鹽的方法。式(I)中，在一些條件下，n是0或1到4中的整數(shù)；R是a)-NHR
文檔編號(hào)C07D207/34GK86104787SQ86104787
公開日1987年2月18日 申請(qǐng)日期1986年7月16日
發(fā)明者費(fèi)德里科·阿卡莫尼, 尼科拉·蒙蓋利, 瑟吉奧·彼恩科 申請(qǐng)人:法米塔利亞·卡洛·埃巴公司導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan