專利名稱：氫化肉桂酸衍生物和其制法的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及氫化肉桂酸衍生物，更具體地說，是涉及具有下列通式的氫化肉桂酸衍生物以及式Ⅰ堿式化合物與酸所得的藥物上可用鹽或式Ⅰ酸式化合物與堿所得的藥物上可用鹽
式中符號R1至R4中的一個或二個為鹵素或甲氧基，其余為氫;
R5代表氫或苯基;
R6代表式-OR12(a)或-NR13R14(b)殘基;
R7代表(C1-C4)烷基，(C2-C5)烷酰氨基(C2-C5)烷基，氨基或(C1-C4)烷氧苯基;
R8和R9各自代表氫或(C1-C4)烷基;
R10代表氫，R11代表羥基或R10和R11一起代表氧代;
R12代表氫，(C1-C10)烷基，吡啶基甲基或氨基甲?；谆?
R13代表氫，(C1-C4)烷基，R14代表氫，(C1-C4)烷基，吡啶基，苯基(C1-C4)烷基，羧基(C1-C4)烷基，氨基甲?；?C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧羰基(C1-C4)烷基，二(C1-C4)烷氧羰基(C2-C5)烷基，哌啶子基(C2-C4)烷基或鹵代吡啶甲氧氨基(C2-C4)烷基或R13和R14與氮原子一起代表4-(C1-C4)烷基哌嗪-1-基。
這些化合物和鹽類是新穎的并具有有價(jià)值的藥效性質(zhì)。
本發(fā)明的目的為通式Ⅰ化合物和其藥物上可用的鹽以及用作藥物活性物質(zhì)，這些化合物和鹽類的制備方法，含有他們的藥劑和這些藥劑的制備，以及通式Ⅰ化合物和其藥物上可用的鹽用于抑制或預(yù)防疾病或增進(jìn)健康，尤其用于控制或預(yù)防大腦機(jī)能不全或增進(jìn)識別功能，使用通式Ⅰ化合物和其藥物上可用的鹽來制備能抑制或預(yù)防大腦機(jī)能不全或增進(jìn)識別功能的藥劑。
本說明書中所用術(shù)語“烷基”是指直鏈或支鏈飽和的烴基例如甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基等。術(shù)語“烷氧基”指定義如前的烷基連接于一個氧原子。術(shù)語“烷酰基”指由烷羧酸除去羥基得到的基，因此，包括如乙酰等。術(shù)語“二烷氧羰基烷基”是指由二個烷氧羰基取代的(但不是取代在同一碳原子)烷基。
R4通常為氫，在此情況下，通常R1為氯，R2和R3為氫，或R1為氫，R2和R3為氯，或者R1和R2為氫和R3為氟，氯或甲氧基。最好，R3為氯，R1，R2和R4為氫。
R5較好為氫。
當(dāng)R6為上式(a)基團(tuán)時(shí)，R12通常為氫，甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，叔丁基，正壬基，5-壬基，3-吡啶基甲基或氨基甲?；谆?。當(dāng)R6為上式(b)基團(tuán)時(shí)，通常要么R13和R14都為氫，要么都為乙基或者R13和R14與氮原子一起代表4-甲基哌嗪-1-基，或R13為氫和R14為4-吡啶基，2-苯基乙基，2-哌啶子基乙基，羧甲基，乙氧羰基甲基，氨基甲酰基甲基，1-乙氧羰基乙基，1，4-雙(乙氧羰基)-2-丁基或者2-(5-氯-2-吡啶甲氧氨基)乙基。R12較好為乙基，正丙基，異丙基，正壬基或氨基甲酰基甲基，或R13較好為氫和R14為氫，乙氧羰基甲基或1，4-雙(乙氧羰基)-2-丁基。
R7通常為甲基，3-乙酰氨基丙基，氨基或?qū)籽醣交^好為甲基或3-乙酰氨基丙基。
通常，R8和R9都為氫或都為甲基，較好都為氫。
R10和R11較好一起代表氧代。
具體較佳的通式Ⅰ化合物為N-[2-(4-乙酰氨基丁酰)-5-氯代氫化肉桂?；?甘氨酸乙酯，，2-[4-(4-乙酰氨基丁酰氨基)丁?；鵠-5-氯代氫化肉桂酸乙酯，2-[4-(4-乙酰氨基丁酰氨基)丁?；鵠-5-氯代氫化肉桂酸胺，2-(4-乙酰氨基丁?；?-5-氯代氫化肉桂酸壬酯，2-(4-乙酰氨基丁酰基)-5-氯代氫化肉桂酸乙酯和2-(4-乙酰氨基丁?；?-N-(氨基甲酰基甲基)-5-氯代氫化肉桂酰胺。
具體更佳的通式Ⅰ化合物為2-(4-乙酰氨基丁酰基)-5-氯代氫化肉桂酸異丙酯，2-[2-(4-乙酰氨基丁酰基)-5-氯代氫化肉桂?；鵠-L-谷氨酸二乙酯和2-(4-乙酰氨基丁酰基)-5-氯代氫化肉桂酸氨基甲?；柞ァ?br> 更佳的通式Ⅰ化合物的例子為2-(4-乙酰氨基丁?；?-5-氯代肉桂酰胺和2-(4-乙酰氨基丁酰基)-5-氯代氫化肉桂酸丙酯。
通式Ⅰ化合物和其藥物上可接受的鹽能按本發(fā)明如下制備a)在有式HOR12′(Ⅲ)(其中R12′為氫或(C1-C10)烷基)存在下，用一種酸處理下式Ⅱ的苯并氮雜環(huán)癸烷二酮(benzaecinedione)其中R1，R2，R3，R4，R5，R7R8和R9定義如上;或
b)對其中R6為式(a)的基團(tuán)和R12為氫的式Ⅰ化合物或其反應(yīng)衍生物進(jìn)行酯化，得到相應(yīng)的其中R6為式(a)基團(tuán)和R12不為氫的的式Ⅰ化合物;或c)其中R6為式(a)基團(tuán)和R12為氫的式Ⅰ化合物或其反應(yīng)衍生物與下式化合物反應(yīng)，
式中R13定義如前，R14′除不為羧基(C1-C4)烷基外，其定義如同R14，或其中R6為式(b)基團(tuán)和R14為羧基(C1-C4)烷基的式Ⅰ化合物或其反應(yīng)衍生物與氨反應(yīng);或d)還原R10和R11一起代表氧代的式Ⅰ化合物;或e)水解其中R6為式(b)基團(tuán)和R14為(C1-C4)烷氧羰基(C1-C4)烷基的式Ⅰ化合物，得到其中R6為式(b)基團(tuán)和R14為羧基(C1-C4)烷基的相應(yīng)的式Ⅰ化合物;或f)用一種酸將式Ⅰ的堿式化合物轉(zhuǎn)化成藥物上可用的鹽，或用一種堿把式Ⅰ酸式化合物轉(zhuǎn)化成藥物上可用的鹽。
根據(jù)本發(fā)明變化的操作a)能制得其中R6為式(a)基團(tuán)，R12為氫或(C1-C10)烷基以及R10和R11一起組成氧代的式Ⅰ化合物。
如希望把式Ⅱ化合物轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的R6為式(a)基團(tuán)和R12為(C1-C10)烷基的式Ⅰ化銜錚墑褂肦12′為(C1-C10)烷基的式Ⅲ化合物，即相應(yīng)的醇。該醇能同時(shí)用作為溶劑;然而也可以加入不同的溶劑，例如鹵代烴如二氯甲烷。常用的酸是強(qiáng)的無機(jī)酸如濃鹽酸等。該反應(yīng)通常在約室溫下進(jìn)行幾個小時(shí)(例如10小時(shí))至幾天(例如5天)。
如希望把式Ⅱ化合物轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的R6為式(a)基團(tuán)和R12為氫的式Ⅰ化合物，使用R12′為氫的式Ⅲ化合物，即水。在這種情況下，通常將式Ⅱ化合物溶于一種極性非質(zhì)子傳遞溶劑例如四氫呋喃，乙腈等，然后加入含水酸例如稀釋的(如2N)鹽酸等。反應(yīng)溫度和反應(yīng)時(shí)間方面與前面描述的相似。
本發(fā)明的酯化操作b)可按普遍常用和本指本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員熟悉的方法進(jìn)行。
需酯化的羧酸可采用其反應(yīng)衍生物的其中一種形式，如?；u(如酰基氯)咪唑烷等，然后同相應(yīng)的羥基化合物反應(yīng)。在這情況下，例如能夠用亞硫酰氯，羰基二咪唑等制得的羧酸反應(yīng)官能團(tuán)衍生物，他們不需經(jīng)分離并且可原地制備。對于需酯化的羧酸反應(yīng)官能團(tuán)衍生物來說，也可使用銀鹽;通過這種銀鹽與相應(yīng)的鹵化物反應(yīng)制得所需的酯。反應(yīng)條件如溫度、時(shí)間、溶劑等是隨使用的羧酸反應(yīng)衍生物的性質(zhì)而變化。
能使用游離的羧酸，例如在借助含有烯鍵進(jìn)行酯化的反應(yīng)。因此在有小量無機(jī)強(qiáng)酸(例如濃硫酸)存在下，用異丁烯處理游離羧酸得到相應(yīng)的叔丁酯。
本發(fā)明的操作c)可按已知和本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員熟悉的方法，以完成把羧酸轉(zhuǎn)化為在氮原子上有任意適當(dāng)取代的酰胺。
當(dāng)采用游離羧酸時(shí)，可用式Ⅳ化合物或氨在有脫水劑如二環(huán)己基碳化二亞胺存在下進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)通常是在對反應(yīng)條件為惰性的有機(jī)溶劑中進(jìn)行，例如醚(如四氫呋喃等)，并且反應(yīng)通常是在約室溫下進(jìn)行幾個(如10～20)小時(shí)。
在本發(fā)明的這方面操作中所用的合適羧酸反應(yīng)官能團(tuán)衍生物，可以例如是它們的酯，咪唑烷等，由此可見咪唑烷無需分離，而且還可以原地制備。反應(yīng)條件例如溶劑、溫度、時(shí)間等是隨所用的反應(yīng)官能團(tuán)的羧酸衍生物的性質(zhì)而變化。
按照本發(fā)明方法d)能制得其中R10為氫和R11為羥基的式Ⅰ化合物。通常由配位氫化物在對反應(yīng)條件為惰性的有機(jī)溶劑，例如氫硼化鈉于甲醇中來完成該還原反應(yīng)。該反應(yīng)通常在約室溫下進(jìn)行1至幾小時(shí)。
本發(fā)明方法e)中的水解可按照已知和本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉的方法來進(jìn)行，通常在堿性例如堿金屬氫氧化物(氫氧化鈉)條件下，于水或水與水可混溶的有機(jī)溶劑如四氫呋喃的混合物中進(jìn)行。反應(yīng)通常在約室溫下進(jìn)行1至幾小時(shí)。
本發(fā)明形成鹽的方法f)能按普遍慣用和本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉的方法來進(jìn)行。式Ⅰ的堿式化合物例如可用氯化氫、溴化氫、磷酸、硫酸、檸檬酸，對甲苯磺酸等被轉(zhuǎn)化成藥物上可接受的酸加成鹽。式Ⅰ的酸式化合物同合適的堿形成藥物上可接受的鹽，合適的例子有堿金屬鹽如鈉或鉀鹽，堿土金屬鹽如鎂或鈣鹽，以及帶有胺例如三乙醇胺，二乙氨基乙醇，三乙胺，三甲胺，二乙胺等的鹽。
式Ⅱ的起始原料可由氧化下式的苯并喹啉衍生物制得
式中R1，R2，R3，R4，R5，R7，R8和R9定義如前。
式Ⅴ化合物能依次按下述制備并能得到相應(yīng)的N-取代的化合物aa)還原下式的苯并喹啉酮衍生物
式中R1，R2，R3，R4，R5，R8和R9定義如前，或bb)在一種強(qiáng)堿存在下，下式化合物與通式為X-(CH2)3-NH2(Ⅷ)(式中X為離去基團(tuán))的化合物反應(yīng)
式中R1，R2，R3，R4和R5定義如前。
將通式Ⅴ的苯并喹啉衍生物氧化成其相應(yīng)的通式Ⅱ的苯并氮雜環(huán)癸烷二酮的反應(yīng)，通?？赏ㄟ^間氯過苯甲酸在一種惰性溶劑例如鹵代烴，氯仿等中，常規(guī)于約-20℃至約30℃溫度下來完成，較好在約-5℃至約室溫下進(jìn)行。
而且，通常還能借助高錳酸鉀和高碘酸鈉于有水和能與水混溶的有機(jī)溶劑如鹵代烴(例如二氯甲烷等)組成的二相體系中進(jìn)行所說氧化反應(yīng)。在本情況下，最好加入一種相轉(zhuǎn)移催化劑，尤其是季銨鹽水例如苯基三乙基氯化銨等。另外，用高錳酸鉀/高碘酸鈉進(jìn)行氧化通常在介于約0℃至約30℃間進(jìn)行，例如在約室溫下進(jìn)行。
另外，氧化劑或氧化體系如過乙酸，過氧化氫和甲酸或?qū)妆交撬?、鉻酸、瓊斯試劑等都適用于進(jìn)行本氧化反應(yīng)。
使用配位氫化物如氫化鋰鋁等在對反應(yīng)條件為惰性的有機(jī)溶劑，通常在醚例如四氫呋喃和二惡烷等中來進(jìn)行通式Ⅵ的苯并喹啉酮衍生物的還原反應(yīng)。該還原反應(yīng)能在約室溫至約120℃之間，通常在回流溫度下進(jìn)行。
在有強(qiáng)堿存在下，通常在有一種無機(jī)堿如氫氧化鉀或氫氧化鈉，季銨堿如苯基三甲基氫氧化銨等存在下，進(jìn)行式Ⅶ化合物與式Ⅷ化合物的反應(yīng)。式Ⅷ中符號X表示的離去基團(tuán)通常為鹵原子，尤其是氯原子，但其它離去基團(tuán)也可考慮，例如烷磺酰氧基如甲磺酰氧基，芳磺酰氧基如苯磺酰氧基，對甲苯磺酰氧基，對溴苯磺酰氧基等。通常使用式Ⅷ化合物的酸加成鹽的形式，例如鹽酸鹽形式。反應(yīng)是在對反應(yīng)條件為惰性的有機(jī)溶劑，例如芳香烴如甲苯等存在下進(jìn)行。通常在介于約30℃至約110℃溫度下，較好在回流溫度下進(jìn)行式Ⅶ和Ⅷ化合物的反應(yīng)。
不僅在進(jìn)行式Ⅵ的苯并喹啉酮衍生物還原反應(yīng)中，而且在式Ⅶ和式Ⅷ化合物的反應(yīng)中都得到氮原子未取代的并且需進(jìn)一步N-?；幕衔?。并且為了制備其中R7為(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧苯基的式Ⅱ化合物，使用相應(yīng)的羧酸反應(yīng)衍生物為酰化劑，通常為酐如乙酸酐，酰氯如對甲基苯甲酰氯等。為了制備R7為氨基的式Ⅱ化合物，用氮原子未取代的上述化合物與α-氯乙酰異氰酸鹽反應(yīng)，所得化合物再同水合肼反應(yīng)。為了制備R7為(C2-C5)烷酰氨基(C2-C5)烷基的式Ⅱ化合物，由氮原子未取代的上述化合物與苯二甲酰亞氨基(C2-C5)烷酰囟化反應(yīng)，然后用水合肼將所得產(chǎn)物轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的游離胺，最后，使用相應(yīng)的羧酸反應(yīng)衍生物如酰氯進(jìn)行?；磻?yīng)。
通式Ⅵ和Ⅶ化合物通常能按下列的反應(yīng)路線進(jìn)行制備，其中R1，R2，R3，R4，R5，R8和R9定義如前，R12和R13各自為低級烷基或一起與氮原子組成一個雜環(huán)基如此咯啉-1-基，吡咯烷-1-基，哌啶子基，嗎啉代，4-(C1-C4烷基)哌嗪-1-基等。
在有氯化鋁或反應(yīng)中可作合適催化劑的其它路易斯酸存在下，通式Ⅸ化合物與乙烯或苯乙烯進(jìn)行反應(yīng)可一步制得式Ⅶ化合物。該反應(yīng)在有對反應(yīng)條件為惰性的有機(jī)溶劑存在下進(jìn)行，通常在囟代烴如二氯甲烷中進(jìn)行。
而且，式Ⅶ化合物還可從式Ⅹ化合物起始，經(jīng)一個多步合成制備。首先，將式Ⅹ化合物還原成式Ⅺ的相應(yīng)化合物，這通常用配位氫化物如氫硼化鈉等來進(jìn)行。然后脫水所得的式Ⅺ化合物得式Ⅻ相應(yīng)的化合物，這步通常在酸性條件下，例如于一種與水不混溶并于回流溫度時(shí)能同水共沸蒸餾的溶劑(即能連續(xù)除去水)中的強(qiáng)酸如對甲苯磺酸等。接著氧化式Ⅻ化合物得到式ⅩⅢ的相應(yīng)化合物，這步通常采用在一種對反跫櫳緣撓謝薌粒繚諑貝綞燃淄櫓械募瀆裙郊姿岬?。最后，例染樕哉浕种稒呻s謝薌寥緙妝降戎?，用溴化苗R拿訝芤夯蠐謝撬崛綞約妝交撬岬卻硐嚶Φ氖艦蠡銜锏玫絞艦骰銜鎩 為了制備式ⅩⅣ化合物，可將相應(yīng)的式Ⅶ化合物與式為HNR12R13的仲胺如于酸存在下的吡咯烷反應(yīng)，酸為常規(guī)的有機(jī)磺酸如對甲苯磺酸等，反應(yīng)是在對反應(yīng)條件為惰性的有機(jī)溶劑，例如芳香烴(如苯)中進(jìn)行，所產(chǎn)生的水例如可通過加入分子篩或共沸蒸餾從反應(yīng)體系中除去。最后，由相應(yīng)的式ⅩⅣ化合物與丙烯酰胺，3，3-二甲基丙烯酰胺等反應(yīng)制得式Ⅵ化合物。與丙烯酰胺的反應(yīng)通常是有酸如有機(jī)磺酸(如對甲苯磺酸)，酸性離子交換劑等存在下，于約100℃至約200℃溫度，通常為約100-150℃[從而可使用(C1-C4)烷醇如乙醇等作為溶劑]下進(jìn)行。與3，3-二甲基丙烯酰胺的反應(yīng)通常在有四甲氧基甲硅烷和氟化銫存在下，于芳香烴如甲苯中，約回流溫度下進(jìn)行。
如前文所提，式Ⅰ的氫化肉桂酸衍生物和其藥物上可用鹽是極為有價(jià)值的藥物學(xué)性質(zhì)的新化合物。它們毒性低，并在下面描述的動物實(shí)驗(yàn)中表明，它們對實(shí)驗(yàn)性引起的大腦機(jī)能不全具有對抗作用。
試驗(yàn)儀器為一個裝有一個可充電柵級板(30×40cm)和在正前角上有一個灰色塑料平臺(15×15×0.8cm)的“Skinner箱”。把未訓(xùn)練過的雄鼠(100-120g)各自放在平臺上。一旦雄鼠下爬到柵極板上就會收到足電震(0.8mA)。通常要受訓(xùn)練老鼠便跳回到平臺上。然而，由于老鼠仍企圖再爬下去，因此每個老鼠都將經(jīng)3-5次足震。經(jīng)3-5次重復(fù)，老鼠學(xué)會了稱為“被動回避反應(yīng)”，也就是說它們不會再下爬到柵極板上。這是因?yàn)樗鼈冎廊缭龠@樣做將會受電震。
接著，把動物分為三組，每組各為30只。對第一組進(jìn)行0.3mg/kg東莨菪堿的注射劑(腹膜內(nèi))以及蒸餾水(2ml/kg口服)給藥。第二組進(jìn)行0.3mg/kg東莨菪堿的注射劑(腹膜內(nèi))和口服劑量的試驗(yàn)物質(zhì)給藥。第三組只給予蒸餾水(口服)。
2小時(shí)后，把每個老鼠各放在“Skinner箱”的平臺上一次。測定制劑對短期記憶效果的評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)是動物在平臺上是否逗留60分鐘(因此對每個動物而言，結(jié)果僅僅是“是”或“不”)。用X平方試驗(yàn)，從統(tǒng)計(jì)學(xué)上確定第一組和第二組所得結(jié)果不同的意見。
在僅用蒸餾水處理的動物中，其中70-75%在學(xué)會“被動回避反應(yīng)”的2-4小時(shí)后，仍還記得它們應(yīng)逗留在平臺上。而在用東莨菪堿(0.3mg/kg，腹膜內(nèi))和蒸餾水(口服)處理的動物的情況中，有85-92%的動物經(jīng)3-4小時(shí)出現(xiàn)短期記憶的退化作用，也就是說它們已忘記應(yīng)逗留在平臺上。具有對大腦機(jī)能不全對抗作用的物質(zhì)能逆轉(zhuǎn)由注射0.3mg/kg東莨菪堿注射劑引起的短期記憶阻滯。如果正結(jié)果(是)的數(shù)目與那些用東莨菪堿(0.3mg/kg，腹膜內(nèi))處理和僅用蒸餾水(口服)處理的對照動物的數(shù)目有顯著不同時(shí)，表明制劑的量對于東莨菪堿是有效的。
在下表所給的劑量中，其中所含的某些式Ⅰ化合物在前述試驗(yàn)中顯示出顯著的活性。并且，表中還含有急性毒性數(shù)據(jù)(在單個口服給藥老鼠情況下的LD50，mg/kg)。
式Ⅰ化合物和其藥物上可用鹽能用作為藥物，例如制成藥物制劑形式?？煽诜问竭M(jìn)行藥物制劑給藥，如此片劑，包衣片劑，糖衣丸，硬或軟明膠囊，溶液，乳劑或懸浮液形式。而且，還可例如制成栓劑形式進(jìn)行直腸給藥，或例如以注射溶液形式進(jìn)行腸胃外給藥。
如前文所提，含有式Ⅰ化合物或其藥物上可用鹽也屬本發(fā)明的目的，同樣制備這些藥物的方法也為本發(fā)明的目的，該方法包括把一種或多種式Ⅰ化合物和/或其藥物上可用鹽，如需要和一種或多種其它治療活性物質(zhì)同一種或多種治療學(xué)上的惰性賦形劑一起制成蓋侖制劑給藥形式。
在制備片劑，包衣片劑，糖衣丸和硬明膠囊中，能使用的賦形劑如乳糖，玉米淀粉或其衍生物，滑石粉，硬脂酸或其鹽。
對于軟明膠囊，合適的賦形劑如植物油，臘，脂肪，半固體和液體多元醇。
用于溶液和糖漿制備的合適賦形劑，例如為水，多元醇，蔗糖，惰性糖，葡萄糖等。
用于注射液的合適賦形劑例如為水，醇，多元醇，甘油，植物油等。
用于栓劑的合適賦形劑例如為天然油或硬化油，臘，脂肪，半固體或液體多元醇等。
本藥物制劑還可含有防護(hù)劑，助溶劑，穩(wěn)定劑，濕潤劑，乳化劑，增甜劑，著色劑，增香劑，改變滲透壓的鹽類，緩沖劑，涂層劑或抗氧劑。它們還能含有其它治療學(xué)有效的物質(zhì)。
根據(jù)本發(fā)明，式Ⅰ化合物和其藥物上可用鹽能用于控制或預(yù)防大腦機(jī)能不會或增進(jìn)識別功能(如記憶能力，學(xué)習(xí)能力，對環(huán)境自顧的興趣)，例如在老年病中，中毒如醇中毒病情況和大腦血管疾病;還能進(jìn)一步用于前庭疾病(如梅尼埃氏爾病)和發(fā)育疾病(例如誦談困難)，用量能在大范圍內(nèi)變化，并且要符合每個具體病例的個別需要。通常，在口服給藥情況下，每天用量較好為約1至2500mg，然而，據(jù)此當(dāng)另有指明時(shí)，也能超出上述所指的上限用量。
最后，使用式Ⅰ化合物和其藥物上可用鹽制成控制或預(yù)防大腦機(jī)能不全或改進(jìn)識別功能的藥物也是本發(fā)明的一個目的。
下面的實(shí)施例是用于描述本發(fā)明，在任何方面都不限制本發(fā)明的范圍。
實(shí)施例1a)將115g(6.4mol)6-氯-3，4-二氫-2(1H)-萘酮溶于51甲苯，先后滴加入500g(7.0mol)吡咯烷和26g(0.14mol)對甲苯磺酸一水化合的甲苯溶液，混合物于水分離器上沸騰回流。分離出約120ml水后，蒸餾出41甲苯，慢慢冷卻混合物，結(jié)晶出固體。過濾并丙酮洗滌得到熔點(diǎn)為117-118℃的1-(6-氯-3，4-二氫-2-萘基)吡咯烷。濃縮母液，剩余物懸浮于醚中，經(jīng)過濾和丙酮洗滌進(jìn)一步得到熔點(diǎn)為117-118℃的上述產(chǎn)物。
b)701g(3ml)1-(6-氯-3，4-二氫-2-萘基)吡咯烷和640g(19ml)乙酰胺的7ml乙醇與加入的70g琥石IR200(AmberliteIR200)一起沸騰回流3天。過濾除去固體，二噁烷萃取結(jié)晶得8-氯-1，4，5，6-四氫苯并[f]喹啉-3(2H)-酮，熔點(diǎn)228-230℃。
c)氬氣下，把147g(1.94mol)氫化鋰鋁懸浮于41四氫呋喃，接著慢慢加入454g(1.94mol)8-氯-1，4，5，6-四氫苯并[f]喹啉-3(2H)-酮，并沸騰回流混合物2.5小時(shí)。然后冷卻混合物，并加入470ml18%的氫氧化鈉溶液，接著室溫?cái)嚢?0分鐘，進(jìn)行過濾，所濾剩余物用四氫呋喃洗滌。蒸發(fā)濾液得黃色油狀的8-氯-1，2，3，4，5，6-六氫苯并[f]喹啉。
d)將229g(1.04mol)8-氯-1，2，3，4，5，6-六氫苯并[f]喹啉溶于2ml二氯甲烷，在0℃下滴加入115g(1.14mol)三乙胺和89.5g(1.14mol)乙酰氯的400ml二氯甲烷溶液進(jìn)行處理。經(jīng)室溫?cái)嚢?小時(shí)，把混合物注入水中，用二氯甲烷萃取，硫酸鎂干燥二氯甲烷層。真空蒸除溶劑得到粗制產(chǎn)物，并將其懸浮于500ml醚中和過濾。得到熔點(diǎn)為106-108℃的4-乙?；?8-氯-1，2，3，4，5，6-六氫苯并[f]喹啉。濃縮母液并經(jīng)色譜法(硅膠/氯仿)純化進(jìn)一步得熔點(diǎn)為106-108℃的上述物質(zhì)。
也可按如下由6-氯代-3，4-二氫-2(1H)-萘酮制備4-乙?；?8-氯-1，2，3，4，5，6-六氫苯并[f]喹啉;
氬氣下將100g(0.55mol)6-氯-3，4-二氫-2(1H)-萘酮溶于21甲苯中，并用64.0g粉狀氫氧化鉀處理，然后加熱沸騰溫度，于30分鐘分批加入3-氯丙胺鹽酸鹽，于水分離器上加熱沸騰混合物，直至薄層色譜檢測不到離析物。混合物被冷卻至室溫，用155ml三乙胺處理。通過滴加入60ml乙酰氯的450ml甲苯溶液處理混合物，同時(shí)進(jìn)行冰冷卻使內(nèi)部溫度低于25℃。然后室溫?cái)嚢杌旌衔?小時(shí)，用水/二氯甲烷萃取，硫酸鎂干燥，真空蒸發(fā)溶劑得到棕色晶體的4-乙?；?8-氯-1，2，3，4，5，6-六氫苯并[f]喹啉，其可用為下文所述反應(yīng)的粗制產(chǎn)品。
e)將115g(0.44mol)4-乙?；?8-氯-1，2，3，4，5，6-六氫苯并[f]喹啉溶于11二氯甲烷，并0℃下滴加入189g(0.93mol)間氯過苯甲酸(85%)的500ml二氯甲烷懸浮液。經(jīng)室溫?cái)嚢?小時(shí)后，濾除所示生成的沉淀物，分別用2N氫氧化鈉溶液和水萃取濾液。有機(jī)層用硫酸鎂干燥，真空蒸除溶劑，剩余物經(jīng)乙酸乙酯醚重結(jié)晶得白色晶體的4-乙?；?11-氯-1，2，4，5，6，7-六氫-4-苯并氮雜環(huán)癸烷-3，8-二酮，熔點(diǎn)154-156℃。
f)將1ml濃鹽酸加入到4.00g(0.014mol)4-乙?；?11-氯-1，2，4，5，6，7-六氫-4-苯并氮雜環(huán)癸烷-4，8-二酮的200ml甲醇溶液中，并室溫?cái)嚢杌旌衔?0小時(shí)。濃縮溶液，二氯甲烷/水萃取，硫酸鎂干燥，真空蒸餾溶劑。然后分別經(jīng)硅膠色譜法(乙酸乙酯洗脫)和氧化鋁色譜法，并且用叔丁基甲基醚結(jié)晶給出白色晶體的2-(4-乙酰氨基丁?；?-5-氯氫化肉桂酸甲酯，熔點(diǎn)為46-48℃。
實(shí)施例2將5ml濃鹽酸加到4.00g(0.014mol)4-乙酰基-11-氯-1，2，4，5，6，7-六氫-4-苯并氮雜環(huán)癸烷-3，8-二酮的250ml乙醇溶液中，室溫?cái)嚢柙摶旌衔?0小時(shí)，濃縮溶液，二氯甲烷/水萃取，硫酸鎂干燥并真空蒸餾溶劑。經(jīng)硅膠色譜法(乙酸乙酯-己烷，2∶1)和醚結(jié)晶得到米色晶體的2-(4-乙酰氨基丁酰基)-5-氯-氫化肉桂酸乙酯，熔點(diǎn)64-66℃。
實(shí)施例3將10ml濃鹽酸加到7.35g(0.025mol)4-乙?；?11-氯-1，2，4，5，6，7-六氫-4-苯并氮雜環(huán)癸烷-3，8-二酮的400ml正丙醇溶液中，室溫?cái)嚢柙摶旌衔?4小時(shí)。濃縮溶液，二氯甲烷/水萃取，硫酸鎂干燥并真空蒸餾溶劑。經(jīng)硅膠色譜法(乙酸乙酯-己烷，2∶1)和乙酸乙酯-己烷(2∶1)結(jié)晶得白色晶體的2-(4-乙酰氨基丁?；?-5-氯氫化肉桂酸丙酯，熔點(diǎn)60-62℃。
實(shí)施例4將5ml濃鹽酸加到4.00g(0.014mol)4-乙?；?11-氯-1，2，4，5，6，7-六氫-4-苯并氮雜環(huán)癸烷-3，8-二酮的250ml異丙醇溶液，室溫下攪拌該混合物24小時(shí)。濃縮溶液，二氯甲烷/水萃取，硫酸鎂干燥和真空蒸餾溶劑。經(jīng)硅膠色譜法(乙酸乙酯-己烷，2∶1)和醚結(jié)晶得白色晶體的2-(4-乙酰氨基丁酰基)-5-氯氫化肉桂酸異丙酯，熔點(diǎn)35-37℃。
實(shí)施例5將15ml濃鹽酸加到10.00g(0.034mol)4-乙?；?11-氯-1，2，4，5，6，7-六氫-4-苯并氮雜環(huán)癸烷-3，8-二酮的70ml正丁醇和50ml二氯甲烷的溶液中，室溫?cái)嚢柙摶旌衔?8小時(shí)。濃縮溶液，二氯甲烷/水萃取，硫酸鎂干燥和真空蒸餾溶劑，經(jīng)硅膠色譜法(乙酸乙酯)和醚重結(jié)晶得白色晶體的2-(4-乙酰氨基丁?；?-5-氯代氫化肉桂酸丁酯，熔點(diǎn)56-57℃。
實(shí)施例6將15ml濃鹽酸加到10.00g(0.034mol)4-乙?；?11-氯-1，2，4，5，6，7-六氫-4-苯并氮雜環(huán)癸烷-3，8-二酮的19ml正壬醇和50ml二氯甲烷的溶液中，室溫?cái)嚢柙摶旌衔?5小時(shí)。濃縮溶液，二氯甲烷/水萃取，硫酸鎂干燥和真空蒸除溶劑。經(jīng)硅膠色譜法(乙酸乙酯-己烷，4∶1)和醚結(jié)晶得白色晶體的2-(4-乙酰氨基丁?；?-5-氯代氫化肉桂酸壬酯，熔點(diǎn)55-57℃。
實(shí)施例7將15ml濃鹽酸加到10.00g(0.034mol)4-乙?；?11-氯-1，2，4，5，6，7-六氫-4-苯并氮雜環(huán)癸烷-3，8-二酮的90ml5-壬醇和50ml二氯甲烷的溶液中，室溫?cái)嚢柙摶旌衔?8小時(shí)。濃縮溶液，二氯甲烷/水萃取，硫酸鎂干燥和真空蒸餾溶劑。經(jīng)硅膠色譜法(乙酸乙酯)得黃色油狀的2-(4-乙酰氨基丁酰基)-5-氯代氫化肉桂酸1-丁基戊酯。
實(shí)施例8a)將31.4g(0.143mol)8-乙?；?11-氯-1，2，3，4，5，6-六氫苯并[f]喹啉溶于300ml二氯甲烷，并0℃將上述液加入到36.0g(0.143mol)4-苯二甲酰亞氨基丁酰氯的360ml二氯甲烷溶液中，所得混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)。濃縮溶液，用二氯甲烷和碳酸氫鈉含水溶液洗滌，硫酸鎂干燥和真空蒸除溶劑。經(jīng)用丙酮抽提結(jié)晶得白色晶體的8-氯-1，2，3，4，5，6，-六氫-4-(4-苯二甲酰亞氨基丁?；?苯并[f]喹啉，熔點(diǎn)182-183℃。
b)將10.9g(0.025mol)8-氯-1，2，3，4，5，6，-六氫-4-(4-苯二甲酰亞氨基丁酰基)苯并[f]喹啉和3.2ml(0.065mol)水合肼的150ml乙醇懸浮溶液沸騰回流2小時(shí)，濃縮溶液，二氯甲烷/水萃取，硫酸鈉干燥和真空蒸除溶劑。把剩余物溶于10ml，5.5N甲醇化鹽酸，并用乙醚沉淀。經(jīng)甲醇/醚重結(jié)晶得米色晶體的4-(4-氨基丁?；?-8-氯-1，2，3，4，5，6，-六氫苯并[f]喹啉鹽酸，熔點(diǎn)225℃。
c)將5ml(0.036mol)三乙胺加到5.09(0.015mol)4-(4-氨基丁?；?-8-氯-1，2，3，4，5，6，-六氫苯并[f]喹啉的50ml二氯甲烷的懸浮液中，然后0℃加入溶于15ml二氯甲烷的1.33ml(0.019mol)乙酰氯。室溫?cái)嚢杷没旌衔?小時(shí)?；旌衔镉枚燃淄?水萃取，硫酸鎂干燥和真空蒸除溶劑。用二氯甲烷/醚結(jié)晶，再經(jīng)硅膠色譜法(乙酸乙酯/甲醇(9∶1))和二氯甲烷/乙醚結(jié)晶得白色晶體的N-[4-(8-氯-2，3，5，6，-四氫苯并[f]喹啉-4(1H)-基]-4-氧丁基]乙酰胺，熔點(diǎn)142-143℃。
d)0℃下將溶于50ml二氯甲烷的4.80g(0.024mol)85%間氯過甲酸加到4.00g(0.016mol)N-[4-[8-氯2，3，5，6-四氫苯并[f]喹啉-4(1H)-基]-4-氧丁基]乙酰胺的40ml二氯甲烷中，室溫?cái)嚢柙摶旌衔?小時(shí)?；旌衔镉枚燃淄?水萃取，硫酸鎂干燥和真空蒸除溶劑。經(jīng)硅膠色譜法(乙酸乙酯/甲醇，9∶1)和乙酸乙酯/己烷結(jié)晶得白色晶體的N-[3-[(11-氯-2，3，5，6，7，8-六氫-3，8-二氧代-4-苯并氮雜環(huán)癸-4(1H)-基)羰基]丙基]乙酰胺，熔點(diǎn)135-136℃。
e)將1ml濃鹽酸加到2.66g(0.007mol)N-[3-[(11-氯-2，3，5，6，7，8-六氫-3，8-二氧代-4-苯并氮雜環(huán)癸-4-(1H)-基)羰基]丙基]乙酰胺的100ml乙醇和30ml二氯甲烷溶液中，接著室溫?cái)嚢?天。濃縮溶液，二氯甲烷/水萃取，硫酸鎂干燥和真空蒸去溶劑。經(jīng)氧化鋁色譜法(乙酸乙酯/乙醇，19∶1)和二氯甲烷/乙醚結(jié)晶得白色晶體的2-[4-(4-乙酰氨基丁酰氨基)丁酰基]-5-氯代氫化肉桂酸乙酯，熔點(diǎn)95℃。
實(shí)施例9a)將15.0g(0.06mol)8-氯-1，2，3，4，5，6，7-六氫苯并[f]喹啉溶于150ml二氯甲烷中，并通過0℃下滴加入6.68g(0.066mol)三乙胺和11.2g(0.066mol)對甲氧基芐酰氯的50ml二氯甲烷溶液來處理?；旌衔锝?jīng)室溫?cái)嚢?小時(shí)后，用水萃取，硫酸鎂干燥和真空蒸除溶劑。用二氯甲烷-乙醚結(jié)晶得白色晶體的4-(對甲氧基芐?；?-8-氯-1，2，3，4，5，6-六氫苯并[f]喹啉，熔點(diǎn)182-183℃。
b)將8.80g(0.025mol)4-(對甲氧苯甲?；?-8-氯-1，2，3，4，5，6-六氫苯并[f]喹啉溶于100ml氯仿中，然后在0℃下滴加入10.3g(0.051mol)85%間氯過苯甲酸的100ml氯仿懸浮液?；旌衔锝?jīng)室溫?cái)嚢?小時(shí)后，用2N氫氧化鈉和水萃取，硫酸鎂干燥和真空蒸去溶劑。經(jīng)硅膠色譜法(乙醚-己烷，2∶1)和結(jié)晶(乙醚-己烷)得白色晶體的4-(對甲氧基芐?；?-11-氯-1，2，4，5，6，7-六氫-4-苯并氮雜環(huán)癸烷-3，8-二酮，熔點(diǎn)143℃。
c)將5ml濃鹽酸加到3.60g(0.009mol)4-(對甲氧基苯甲酰基)-11-氯-1，2，4，5，6，7-六氫-4-苯并氮雜環(huán)癸烷-3，8-二酮的200ml甲醇和50ml二氯甲烷的溶液中，室溫?cái)嚢柙摶旌衔?0小時(shí)。濃縮溶液，二氯甲烷/水萃取，硫酸鎂干燥和真空蒸去溶劑，經(jīng)硅膠色譜法(己烷-乙酸乙酯，1∶1)和二氯甲烷/己烷結(jié)晶得白色晶體的2-[4-(對甲氧芐?；?氨基丁?；鵠-5-氯代氫化肉桂酸甲酯，熔點(diǎn)111℃。
實(shí)施例10將500ml的2N濃鹽酸加到103g(0.35mol)4-乙?；?11-氯-1，2，4，5，6，7-六氫-4-苯并氮雜環(huán)癸烷-3，8-二酮的11四氫呋喃溶液中，室溫?cái)嚢柙摶旌衔镞^液。真空濃縮溶液，用二氮甲烷處理以及2N氫氧化鈉溶液萃取二次。水相用6N鹽酸酸化，然后二氯甲烷萃取。真空蒸餾除去溶劑，和硅膠色譜法(二氯甲烷/甲醇，20∶1)得2-(4-乙酰氨基丁?；?-5-氯代氫化肉桂酸，熔點(diǎn)90-92℃。
實(shí)施例11a)將溶于290ml二氯甲烷的154.8g2-氯苯基乙酰氯于1小時(shí)滴加到218g氯化鋁的100ml二氯甲烷中，同時(shí)在0℃至5℃下攪拌。然后維持于0-5℃下，于40分鐘下引入乙烯。室溫下攪拌混合物1小時(shí)后，在0至5℃用570ml水處理。二氯甲烷相分別用2×500ml的2N鹽酸，2×500ml碳酸氫鈉溶液和700ml水洗滌，硫酸鈉干燥和真空濃?。?00ml低沸點(diǎn)石油醚結(jié)晶得8-氯-3，4-二氫-2(1H)-萘酮，熔點(diǎn)56-59℃。
b)70.0g8-氯-3，4-二氫-2(1H)-萘酮在550ml苯和33ml吡咯烷中，并有1.4g對甲苯磺酸存在下沸騰回流2.5小時(shí)。這所得的粗制1-(8-氯-3，4-二氫-2-萘基)吡咯烷無需純化供下面操作。
c)將56.0g丙烯酰胺和3.0g無水對甲苯磺酸加到89.4g粗制的1-(8-氯-3，4-二氫-2-萘基)吡咯烷中。氮?dú)庀?，混合物分別在100℃和150℃下加熱2小時(shí)，然后二氯甲烷一水萃取并經(jīng)500g硅膠柱過濾，真空蒸去溶劑。經(jīng)過乙酸乙酯重結(jié)晶得10-氯-1，4，5，6-四氫苯并[f]喹啉-3(2H)-酮，熔點(diǎn)186-187℃。
d)在20至25℃下，把20.0g10-氯-1，4，5，6-四氫苯并[f]喹啉-3(2H)-酮于35分鐘內(nèi)滴加到6.49g氫化鋰鋁的240ml無水四氫呋喃的攪拌懸浮液中。接著沸騰回流反應(yīng)混合物150分鐘。冷卻混合物，在0至10℃下用21.0ml的6.5N氫氧化鈉溶液處理，然后過濾和用20ml四氫呋喃清洗幾次。經(jīng)真空蒸去溶劑得10-氯-1，2，3，4，5，6-六氫苯并[f]喹啉，可直接用于下步。
e)將粗制的20.1g1-氯-1，2，3，4，5，6-六氫苯并[f]喹啉溶于40ml吡啶和36ml乙酐，將混合物在室溫靜置20小時(shí)后，進(jìn)行蒸發(fā)，所得剩余物在150ml的無水甲苯中吸收二次，所得溶液蒸發(fā)至干。剩余物經(jīng)硅膠色譜法(氯仿)得4-乙?；?10-氯-1，2，3，4，5，6-六氫苯并[f]喹啉，再經(jīng)異丙醚重結(jié)晶，其熔點(diǎn)為117-118℃。
f)在0至5℃下，將85%的16g間氯過苯甲酸的250ml氯仿溶液加到8.50g4-乙?；?10-氯-1，2，3，4，5，6，7-六氫苯并[f]喹啉的205ml氯仿溶液中?；旌衔锝?jīng)室溫?cái)嚢?小時(shí)后，用4g碘化鉀和70ml水處理，以及用硫代酸鈉處理至脫色發(fā)生。氯仿層依次用70ml的2N氫氧化鈉溶液和二次170ml水洗滌，并真空蒸發(fā)。經(jīng)100g硅膠色譜(二氯甲烷)和異丙醚重結(jié)晶得4-乙酰-9-氯-1，2，4，5，6，7-六氫-4-苯并氮雜環(huán)癸烷-3，8-二酮，熔點(diǎn)115-116℃。
g)將25%的1ml濃鹽酸加到5.00g(0.017mol)4-乙?；?9-氯-1，2，4，5，6，7-六氫-4-苯并氮雜環(huán)癸烷-3，8-二酮的153ml甲醇溶液中，室溫?cái)嚢柙摶旌衔?天。濃縮溶液，二氯甲烷和碳酸氫鈉水溶液萃取，硫酸鈉干燥和真空蒸除溶劑。經(jīng)硅膠色譜(先用二氯甲烷，再用乙酸乙酯洗脫)和石油醚結(jié)晶得白色晶體的2-(4-乙酰氨基丁?；?-3-氯代氫化肉桂酸甲酯，熔點(diǎn)51-52℃。
實(shí)施例12a)在0至5℃和攪拌情況下，用60分鐘把149.4g4-氟苯基乙酰氯的30ml二氯甲烷加到230g氯化鋁的1050ml二氯甲烷中，并且也在0至5℃下，引入乙烯30分鐘。混合物又經(jīng)室溫?cái)嚢?小時(shí)后，在0至5℃用600ml冰水處理30分鐘。二氯甲烷層依次用2N鹽酸，水和飽和的碳酸氫鈉溶液洗滌，硫酸鈉干燥和真空蒸除溶劑。剩余物用250ml低沸點(diǎn)石油醚處理后，于冰箱中靜置過夜，過濾得6-氟-3，4-二氫-2(1H)-萘酮，熔點(diǎn)50-60℃。
b)16.7g6-氟-3，4-二氫-2(1H)-萘酮的200ml苯與8.4ml吡咯烷和0.35g無水對甲苯磺酸一起回流2.5小時(shí)。所得1-(6-氟-3，4-二氫-2-萘基)吡咯烷在不經(jīng)純化下，用10.8g丙烯酰胺和0.5g對甲苯磺酸處理。在氮?dú)庀拢旌衔锓謩e在100℃和150℃下各加熱2小時(shí)。將混合物溶于180ml氯仿，水洗并于150g硅膠上色譜純化(氯仿洗脫)。經(jīng)乙酸乙酯重結(jié)晶得8-氟-1，4，5，6-四氫苯并[f]喹啉-3(H)-酮，熔點(diǎn)223-224℃。
c)在20至25℃和氮?dú)夥障?，?.20g8-氟-1，4，5，6-四氫苯并[f]喹啉-3(2H)-酮于35分鐘分批加到2.17g氫化鋰鋁的60ml干燥四氫呋喃攪拌溶液中。沸騰回流反應(yīng)混合物150分鐘，然后在0至10℃用7.0ml的6.5N氫氧化鈉溶液處理。過濾混合物，用四氫呋喃20ml(每次)清洗數(shù)次后，真空蒸除溶劑。得到可直接用于下步的8-氟-1，2，3，4，5，6-六氫苯并[f]喹啉。
d)6.00g粗制的8-氟-1，2，3，4，5，6-六氫苯并[f]喹啉的13ml吡啶和12ml乙酸酐溶液在室溫下靜置20小時(shí)，然后蒸發(fā)，每次用50ml無水甲苯吸收剩余物二次，再將所得溶液蒸發(fā)至干。剩余物經(jīng)150g硅膠色譜(二氯甲烷)，并經(jīng)異丙醚重結(jié)晶得4-乙?；?-氟-1，2，3，4，5，6-六氫苯并[f]喹啉，熔點(diǎn)101-102℃。
e)在0至5℃下，用5.24g的85%間氯過苯甲酸的40ml氯仿液處理2.48g4-乙酰基-8-氟-1，2，3，4，5，6-六氫苯并[f]喹啉的60ml氯仿液，所得混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)，接著加入1.10g碘化鉀和15ml水，并加入硫代硫酸鈉至脫色。分離氯仿層并依次用15ml的2N氫氧化鈉溶液和2×40ml水洗滌。真空蒸餾氯仿，經(jīng)乙酸乙酯重結(jié)晶得4-乙?；?11-氟-1，2，4，5，6，7-六氫-4-苯并氮雜環(huán)癸烷-3，8-二酮，熔點(diǎn)161-162℃。
f)把20ml的2N鹽酸加到3.00g(0.01mol)4-乙?；?11-氟-1，2，4，5，6，7-六氫-4-苯并氮雜環(huán)癸烷-3，8-二酮的40ml乙腈溶液，混合物室溫?cái)嚢?5小時(shí)。濃縮溶液，經(jīng)硅膠色譜(四氫呋喃)和乙醚結(jié)晶得白色晶體的2-(4-乙酰氨基丁?；?-5-氟代氫化肉桂酸，熔點(diǎn)100-101℃。
實(shí)施例13將0.75ml的25%鹽酸加到5.00g(0.018mol)4-乙?；?11-氯-1，2，4，5，6，7-六氫-4-苯并氮雜環(huán)癸烷-3，8-二酮的163ml甲醇溶液中，室溫?cái)嚢杷没旌衔?9小時(shí)。濃縮溶液，并依次用甲苯和飽和的碳酸氫鈉溶液萃取，硫酸鈉干燥和真空蒸除溶劑。然后經(jīng)硅膠色譜(氯仿/乙酸乙酯)和氧化鋁色譜(二氯甲烷/乙酸乙酯)，接著石油醚研制得淺黃色晶體的2-(4-乙酰氨基丁?；?-5-氟代氫化肉桂酸甲酯，熔點(diǎn)39-40℃。
實(shí)施例14a)在有0.5g無水對甲苯磺酸存在在下，12.0g6-甲氧基-2-四氫萘酮的200ml苯液與5.6ml吡咯烷一起沸騰回流2小時(shí)，真空除去甲苯。在所得的粗制1-(6-甲氧基-3，4-二氫-2-萘基)吡咯烷中加入9.70g丙烯酰胺和0.5g對甲苯磺酸。氮?dú)夥障?，分別于100℃和150℃下加熱混合物2小時(shí)，接著氯仿/水萃取，硫酸鈉干燥和真空蒸除溶劑。經(jīng)硅膠(160g)色譜(二氯甲烷)和乙酸乙酯重結(jié)晶得8-甲氧基-1，4，5，8-四氫苯并[f]喹啉-3(2H)-，熔點(diǎn)208-209℃。
b)在20℃和氮?dú)夥障拢?.10g8-甲氧基-1，4，5，8-四氫苯并[f]喹啉-3(2H)-酮于35分鐘分批加入到1.69g氫化鋰鋁的50ml無水四氫呋喃的攪拌溶液中。將反應(yīng)混合物沸騰回流150分鐘和0至10℃下，用1.5ml的6.5N氫氧化鈉溶液處理。過濾混合物，用四氫呋喃清洗數(shù)次，然后真空蒸除溶劑。所得的8-甲氧基-1，2，3，4，5，6-六氫苯并[f]喹啉可直接用于下步。
c)將4.70g8-甲氧基-1，2，3，4，5，6-六氫苯并[f]喹啉的15ml吡啶和11ml乙酸酐的混合物室溫靜置20小時(shí)，進(jìn)行蒸發(fā)，所得剩余物用50ml(每次)無水甲苯吸收二次，并將所得液蒸發(fā)至干。剩余物經(jīng)50g硅膠色譜(二氯甲烷)和異丙醚重結(jié)晶得4-乙?；?8-甲氧基-1，2，3，4，5，6-六氫苯并[f]喹啉，熔點(diǎn)119-120℃。
d)在0至5℃下，將38.0g的85%間氯過苯甲酸的250ml氯仿滴加到21.3g4-乙酰基-8-甲氧基-1，2，3，4，5，6-六氫苯并[f]喹啉的200ml氯仿溶液中，室溫?cái)嚢杌旌衔?8小時(shí)?；旌衔锵群螅玫饣c和水處理，接著硫代硫酸鈉至脫色。氯仿層用氨水和氯化鈉溶液洗滌，硫酸鈉干燥和真空蒸發(fā)。經(jīng)乙酸乙酯重結(jié)晶得4-乙?；?11-甲氧基-1，2，4，5，6，7-六氫-4-苯并氮雜環(huán)癸烷-3，8-二酮，熔點(diǎn)156-158℃。
e)將5ml濃鹽酸加到5.5g(0.019mol)4-乙酰基-11-甲氧基-1，2，4，5，6，7-六氫-4-苯并氮雜環(huán)癸烷-3，8-二酮的150ml乙醇溶液中，混合物室溫?cái)嚢柽^夜。濃縮溶液，二氯甲烷/水萃取，硫酸鎂干燥和真空蒸除溶劑。經(jīng)硅膠色譜(乙酸乙酯)和乙酸乙酯/乙醚結(jié)晶得白色晶體的2-(乙酰氨基丁?；?-甲氧基氫化肉桂酸乙酯，熔點(diǎn)59-61℃。
實(shí)施例15a)將9.00g(0.042mol)6，7-二氯-3，4-二氫-2(1H)-萘酮和0.3g對甲苯磺酸溶于200ml吡啶，并滴加入3.5ml(0.042mol)吡咯烷，混合物沸騰回流2小時(shí)。真空蒸除溶劑，加入200ml醚，接著過濾得晶體1-(6，7-二氯-3，4-二氫-2-萘基)吡咯烷，熔點(diǎn)141-142℃。
b)10.1g(0.038mol)1-(6，7-二氯-3，4-二氫-2-萘基)吡咯烷基，5.36g(0.075mol)乙酰胺和0.3g對甲苯磺酸的熔化物，在氮?dú)夥找约?00℃和150℃下分別攪拌2小時(shí)。經(jīng)乙醇重結(jié)晶熔塊得8，9-二氮-1，4，5，6-四氫苯并[f] (3(2H)-酮，熔點(diǎn)260-261℃。
c)氬氣下，把1.57g(0.042mol)氫化鋰鋁懸浮于60ml四氫呋喃中，然后慢慢加入5.56g(0.021mol)8，9-二氯-1，4，5，6-四氫苯并[f]喹啉-3(2H)-酮，并沸騰回流混合物2.5小時(shí)。將混合物冷卻至0℃，滴加入5.2ml的18%氫氧化鈉溶液，濾除生成的沉淀物。蒸發(fā)濾液得黃色油狀的8，9-二氯-1，2，3，4，5，6-六氫苯并[f]喹啉，可直接用于下步驟操作。
d)將6.17g(0.024mol)8，9-二氯-1，2，3，4，5，6-六氫苯并[f]喹啉溶于10ml吡啶，再滴加入9ml(0.09mol)乙酸酐，室溫?cái)嚢柙摶旌衔?7小時(shí)。經(jīng)硅膠色譜(氯仿)后，將產(chǎn)物懸浮于醚中并過濾得到4-乙酰基-8，9-二氯-1，2，3，4，5，6-六氫苯并[f]喹啉，熔點(diǎn)146-148℃。
e)將4.14g(0.014mol)4-乙?；?9，9-二氯-1，2，3，4，5，6-六氫苯并[f]喹啉溶于70ml氯仿，接著在0℃滴加入7.28g(0.036mol)間氯過苯甲酸(85%)的100ml氯仿懸浮液。經(jīng)室溫?cái)嚢?小時(shí)后，過濾混合物中所形成的沉淀物，并用碘化鉀和硫代硫酸鈉溶液萃取。經(jīng)硅膠色譜(氯仿)和異丙醚重結(jié)晶得白色晶體的4-乙酰基-10，11-二氯-1，2，4，5，6，7-六氫-4-苯并氮雜環(huán)癸烷-3，8-二酮，熔點(diǎn)163-165℃。
f)將2ml濃鹽酸加到1.75g(0.005mol)4-乙酰基-10，11-二氯-1，2，4，5，6，7-六氫-4-苯并氮雜環(huán)癸烷-3，8-二酮的60ml乙醇溶液中，室溫?cái)嚢杌旌衔?0小時(shí)。濃縮溶液，二氯甲烷/水萃取，硫酸鎂干燥和真空蒸除溶劑。經(jīng)硅膠色譜(二氯甲烷)和叔丁基甲基醚重結(jié)晶得白色晶體的2-(4-乙酰氨基丁?；?-4，5-二氯-氫化肉桂酸乙酯，熔點(diǎn)63-65℃。
實(shí)施例16a)將127g(0.7mol)6-氯-2-四氫萘酮，70.0g(0.7mol)3，3-二甲基乙酰胺，63.6mol(0.42mol)四甲氧基甲硅烷和85.3g(0.56mol)氟化銫的400ml甲苯懸浮液沸騰回流18小時(shí)。真空蒸發(fā)溶劑，二氯甲烷/水萃取，并經(jīng)硅膠色譜(乙酸乙酯/己烷，1∶1)和二氯甲烷/己烷重結(jié)晶得白色晶體的8-氯-1，1-二甲基-1，2，5，6-四氫苯并[f]喹啉-3-酮，熔點(diǎn)213℃。
b)氬氣下把3.36g(0.089mol)氫化鋰鋁懸浮于100ml四氫呋喃中，然后慢慢加入11.6g(0.044mol)8-氯-1，1-二甲基-1，2，5，6-四氫苯并[f]喹啉-3-酮，并沸騰回流混合物2.5小時(shí)。冷卻混合物至0℃，然后滴加入12ml的18%氫氧化鈉溶液，過濾混合物。經(jīng)蒸發(fā)濾液得黃色油狀的8-氯-1，1-二甲基-1，2，3，4，5，6-六氫苯并[f]喹啉，可直接用于下步操作。
c)將10.6g(0.043mol)8-氯-1，1-二甲基-1，2，3，4，5，6-六氫苯并[f]喹啉和6.6ml(0.047mol)三乙胺溶于100ml二氯甲烷中，然后0℃下，滴加入溶于20ml二氯甲烷的3.5ml(0.047mol)乙酰溴?；旌衔锝?jīng)攪拌1小時(shí)后，用二氯甲烷/水萃取，硫酸鎂干燥和真空蒸去溶劑。經(jīng)二氯甲烷/己烷重結(jié)晶得白色晶體的4-乙酰基-8-氯-1，1-二甲基-1，2，3，4，5，6-六氫苯并[f]喹啉，熔點(diǎn)126-127℃。
d)將5.30g(0.018mol)4-乙?；?8-氯-1，1-二甲基-1，2，3，4，5，6-六氫苯并[f]喹啉溶液100ml二氯甲烷中，然后在0℃下，滴加入8.20g(0.04mol)間氯過苯甲酸(85%)的50ml二氯甲烷?；旌衔锝?jīng)室溫?cái)嚢?.5小時(shí)后，濾除所生成的沉淀物，用二氯甲烷/水萃取。經(jīng)硅膠色譜(乙酸乙酯/己烷，1∶1)和乙醚/己烷重結(jié)晶得白色晶體的4-乙酰基-11-氯-7，7-二甲基-1，2，4，5，6，7-六氫-4-苯并氮雜環(huán)癸烷-3，8-二酮，熔點(diǎn)113-115℃。
e)將3ml濃鹽酸加到2.40g(0.008mol)4-乙?；?11-氯-7，7-二甲基-1，2，4，5，6，7-六氫-4-苯并氮雜環(huán)癸烷-3，8-二酮的150ml甲醇溶液，混合物室溫?cái)嚢?4小時(shí)。濃縮濃液，二氯甲烷/水萃取，硫酸鎂干燥和真空蒸除溶劑。經(jīng)硅膠色譜(己烷-乙酸乙酯，2∶1)和氧化鋁(乙酸乙酯)色譜得黃色油狀的2-(4-乙酰氨基-2，2-二甲基丁?；?-5-氯代氫化肉桂酸甲酯。
實(shí)施例17將0.3ml濃硫酸加到盛有10.00g(0.023mol)2-(4-乙酰氨基丁?；?-5-氯代氫化肉桂酸的40ml四氫呋喃溶液的鋼制高壓釜中，約60ml異丁烯于釜中縮合。室溫下攪拌混合物30天，然后濃縮溶液，二氯甲烷/水萃取，硫酸鎂干燥和真空蒸除溶劑。分別經(jīng)氧化鋁和硅膠色譜(均采用乙酸乙酯)得無色油狀的2-(4-乙酰氨基丁?；?-5-氯代氫化肉桂酸叔丁酯。
實(shí)施例18將2.00g(0.006mol)2-(4-乙酰氨基丁?；?-5-氯代肉桂酸和0.5ml(0.006mol)亞硫酰氯的20ml二氯甲烷在室溫?cái)嚢?分鐘，然后0℃下，加入2.2ml(0.023mol)3-羥甲基吡啶的20ml二氯甲烷溶液。溶液經(jīng)室溫?cái)嚢?小時(shí)后，加以濃縮，并二氯甲烷/水萃取，硫酸鎂干燥和真空蒸除溶劑。經(jīng)氧化鋁色譜(乙酸乙酯)得米色油狀的2-(4-乙酰氨基丁酰基)-5-氯代氫化肉桂酸3-吡啶基甲酯。
實(shí)施例19室溫下，8.15g(0.025mol)2-(4-乙酰氨基丁?；?-5-氯代氫化肉桂酸甲酯在200ml的氨溶于甲醇的溶液中攪拌30小時(shí)。濃縮溶液后，二氯甲烷/水萃取剩余物，硫酸鎂干燥并真空蒸除溶劑。剩余物經(jīng)硅膠色譜(氯仿-甲醇(9∶1)和甲醇/乙醚重結(jié)晶得白色晶體的2-(4-乙酰氨基丁?；?-5-氯代氫化肉桂酰胺，熔點(diǎn)149-151℃。
實(shí)施例20室溫下，1.00g(0.002mol)2-[4-(4-乙酰氨基丁酰氨基)丁?；鵠-5-氯代氫化肉桂酸乙酯于20ml氨于甲醇的溶液中攪拌6天。溶液經(jīng)濃縮后，二氯甲烷/水萃取剩余物，硫酸鎂干燥和真空蒸除溶劑。剩余物經(jīng)氧化鋁色譜(乙酸乙酯)以及甲醇/叔丁基甲基醚重結(jié)晶得白色晶體的2-[4-(4-乙酰氨基丁酰氨基)丁?；鵠-5-氯代氫化肉桂酰胺，熔點(diǎn)126-127℃。
實(shí)施例21室溫下，2.50g(0.008mol)2-[4-乙酰氨基丁?；?-氯代氫化肉桂酸甲酯于100ml氨的甲醇溶液攪拌2天。濃縮溶液后，用二氯甲烷/水萃取剩余物，并硫酸鎂干燥和真空蒸除溶劑。剩余物經(jīng)甲醇/乙醚重結(jié)晶得2-(4-乙酰氨基丁?；?-3-氯代氫化肉桂酰胺，熔點(diǎn)148-150℃。
實(shí)施例22室溫下，將9.30g(0.03mol)2-(4-乙酰氨基丁?；?-5-氟代氫化肉桂酸甲酯于200ml氨的甲醇溶液中攪拌6天。溶液經(jīng)濃縮后，剩余物用二氯甲烷/水萃取，硫酸鎂干燥和真空蒸去溶劑。剩余物經(jīng)硅膠色譜(二氯甲烷-甲醇，20∶1)和甲醇/乙醚重結(jié)晶得白色晶體的2-(4-乙酰氨基丁?；?-5-氟代氫化肉桂酰胺，熔點(diǎn)125-127℃。
實(shí)施例23室溫下，3.10g(0.01mol)2-(4-乙酰氨基丁酰基)-5-氯代氫化肉桂酸和1.70g(0.015mol)1，1′-羰基二咪唑于30ml四氫呋喃中攪拌1小時(shí)，然后于-70℃加入1.1ml(0.015mol)二乙胺。將混合物加熱至室溫靜置過夜。濃縮溶液，并用二氯甲烷/水萃取剩余物，硫酸鎂干燥和真空蒸除溶劑。經(jīng)硅膠色譜(乙酸乙酯)得黃色油狀的2-(4-乙酰氨基丁酰基)-5-氯-N，N-二乙基氫化肉桂酰胺。
實(shí)施例24室溫下，3.10g(0.01mol)2-(4-乙酰氨基丁酰基)-5-氯代氫化肉桂酸和1.70g(0.011mol)1，1′-羰基二咪唑于30ml四氫呋喃中攪拌1小時(shí)，接著-70℃下加入1.2ml(0.011mol)1-甲基哌嗪，并將混合物加熱至室溫放置過夜。濃縮溶液后，依次用二氯甲烷/2N鹽酸和二氯甲烷/濃氨水溶液萃取，硫酸鈉干燥和真空蒸除溶劑。經(jīng)硅膠色譜(二氯甲烷-甲醇，20∶1)和二氯甲烷/己烷結(jié)晶得白色晶體的N-[3-[4-氯-2-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)羰基]乙基]芐?；鵠丙基]乙酰胺，熔點(diǎn)126-128℃。
實(shí)施例253.75g(0.012mol)2-(4-乙酰氨基丁酰基)-5-氯代氫化肉桂酸和2.05g(0.013mol)1，1′-羰基二咪唑于40ml四氫呋喃中攪拌回流1小時(shí)，然后加入1.67ml(0.013mol)2-哌啶子基乙胺。在回流溫度下攪拌2小時(shí)，濃縮溶液，乙酸乙酯/水(pH14)萃取，硫酸鈉干燥和真空蒸除溶劑。經(jīng)硅膠色譜(氯仿-甲醇，4∶2)和氧化鋁色譜(乙酸乙酯-甲醇，98∶2)以及乙酸乙酯/環(huán)己烷結(jié)晶得2-(4-乙酰氨基丁酰基)-5-氯-N-(2-哌啶子基乙基)氫化肉桂酰胺，熔點(diǎn)為103-105℃的白色晶體。
實(shí)施例263.10g(0.01mol)2-(4-乙酰氨基丁酰基)-5-氯代氫化肉桂酸和1.70g(0.015mol)1，1′-羰基二咪唑于30ml的四氫呋喃中室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后加入1.35g(0.015mol)2-苯基乙胺。經(jīng)室溫?cái)嚢?小時(shí)后，濃縮溶液，燃淄 水萃取，硫酸鎂干燥和真空蒸除溶劑。經(jīng)乙酸乙酯/己烷結(jié)晶得白色晶體的2-(4-乙酰氨基丁?；?-5-氯-N-苯乙基氫化肉桂酰胺，熔點(diǎn)127-128℃。
實(shí)施例27
5.00g(0.016mol)2-(4-乙酰氨基丁?；?-5-氯代氫化肉桂酸，1.26g(0.013mol)4-氨基吡啶和4.16gN，N′-二環(huán)己基碳化二亞胺在100ml四氫呋喃中室溫?cái)嚢?8小時(shí)，濃縮溶液，并乙酸乙酯/水萃取，硫酸鎂干燥和真空蒸除溶劑。經(jīng)硅膠色譜(乙酸乙酯-甲醇，4∶1)和甲醇/叔丁基甲基醚結(jié)晶得白色晶體的2-[4-乙酰氨基丁酰基]-5-氯-N-(4-吡啶基)氫化肉桂酰胺，熔點(diǎn)170-171℃。
實(shí)施例282.00g(0.006mol)2-(4-乙酰氨基丁酰基)-5-氯代氫化肉桂酸和1.09g(0.007mol)1，1′-羰基二咪唑在20ml四氫呋喃中室溫?cái)嚢?.5小時(shí)，然后加入1.04g(0.007mol)L-丙氨酸乙酯鹽酸鹽和0.94ml(0.007mol)三乙胺?；旌衔锝?jīng)室溫?cái)嚢?小時(shí)后，用二氯甲烷/水萃取，硫酸鎂干燥和真空蒸除溶劑。剩余物分別經(jīng)硅膠色譜(乙酸乙酯-甲醇，9∶1)和氧化鋁色譜(乙酸乙酯)以及乙酸乙酯/己烷結(jié)晶得白色晶體的N-[2-(4-乙酰氨基丁?；?-5-氯代氫化肉桂酰]-L-丙氨酸乙酯，熔點(diǎn)106℃。
實(shí)施例293.10g(0.01mol)2-(4-乙酰氨基丁?；?-5-氯代氫化肉桂酸和1.70g(0.015mol)1，1′-羰基二咪唑在50ml的四氫呋喃中室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后加入2.51g(0.011mol)L-谷氨酸二乙酯鹽酸鹽和1.8ml(0.011mol)N-乙基二異丙氨。經(jīng)室溫?cái)嚢?小時(shí)后，濃縮溶液，二氯甲烷/水萃取，硫酸鈉干燥和真空蒸去溶劑。經(jīng)氧化鋁色譜(二氯甲烷-甲醇，97∶3)和乙酸乙酯/己烷結(jié)晶得白色晶體的N-[2-(4-乙酰氨基丁?；?-5-氯代氫化肉桂酰-L-谷氨酸二乙酯，熔點(diǎn)109-111℃。
實(shí)施例301.75g(0.006mol)2-(4-乙酰氨基丁?；?-5-氯代氫化肉桂酸和0.95g(0.006mol)1，1′-羰基二咪唑在15ml四氫呋喃中室溫?cái)嚢?，然后加?.0ml(0.006mol)N-乙基二異丙胺和0.82g(0.006mol)甘氨酸乙酯鹽酸鹽。經(jīng)室溫?cái)嚢?小時(shí)后，濃縮溶液，二氯甲烷/水萃取，硫酸鎂干燥和真空蒸除溶劑。經(jīng)氧化鋁色譜(乙酸乙酯-乙醇，9∶1)和二氯甲烷/叔丁基甲基醚結(jié)晶得白色晶體的N-[2-(4-乙酰氨基丁?；?-5-氯代氫化肉桂酸]甘氨酸乙酯，熔點(diǎn)96℃。
實(shí)施例313.00g(0.008mol)N-[2-(4-乙酰氨基丁酰基)-5-氯代氫化肉桂酰]甘氨酸乙酯于30ml氨的甲醇溶液中，于室溫?cái)嚢?天。濃縮溶液后，二氯甲烷/水萃取剩余物，硫酸鎂干燥和真空蒸去溶劑。經(jīng)甲醇/叔丁基甲基醚結(jié)晶得白色晶體的2-(4-乙酰氨基丁?；?-N-(氨基甲?；谆?-5-氯代氫化肉桂酰胺，熔點(diǎn)148-149℃。
實(shí)施例32將0.38g(0.01mol)硼氫化鈉加到3.25g(0.01mol)2-(4-乙酰氨基丁?；?-5-氯代氫化肉桂酸酯的35ml甲醇溶液中，并室溫?cái)嚢杌旌衔?小時(shí)。濃縮溶液，二氯甲烷/水萃取，硫酸鎂干燥和真空蒸除溶劑。經(jīng)硅膠色譜(氯仿-甲醇，20∶1)得到黃色油狀的2-(4-乙酰氨基-1-羥丁基)-5-氯代氫化肉桂酸甲酯。
實(shí)施例3315.5g(0.05mol)2-(4-乙酰氨基丁?；?-5-氯代氫化肉桂酸和8.50g(0.052mol)1，1′-羰基二咪唑的350ml四氫呋喃的懸浮液在室溫下，攪拌2小時(shí)，并加入4.00g(0.052mol)2-羥乙酰胺。溶液經(jīng)室溫?cái)嚢柽^夜后，進(jìn)行濃縮，二氯甲烷/水萃取，硫酸鎂干燥和真空蒸去溶劑。經(jīng)硅膠色譜(二氯甲烷-甲醇，20∶1)和乙酸乙酯/乙醚結(jié)晶得白色晶體的2-(4-乙酰氨基丁?；?-5-氯代氫化肉桂酸氨基甲酰基甲酯，溶點(diǎn)114-116℃。
實(shí)施例34將3.10g(0.01mol)2-(4-乙酰氨基丁?；?-5-氯代氫化肉桂酸和1.70g(0.01mol)1，1′-羰基二咪唑懸浮于30ml四氫呋喃中，室溫?cái)嚢?小時(shí)，并用2.50g(0.01mol)N-(2-氨基乙基)-5-氯-2-吡啶碳酰胺鹽酸鹽和1.8ml(0.01mol)乙基二異丙胺處理。2小時(shí)后，濃縮混合物，乙酸乙酯/水萃取和甲醇/乙醚重結(jié)晶，得到2-(4-陰０被□； 5-氯-N-[2-(5-氯-2-吡啶碳酰氨基)乙基]氫化肉桂酰胺，熔點(diǎn)163-165℃。
實(shí)施例35a)在0℃下，用7.56g(0.04mol)4-氯苯基乙酰氯的250ml二氯甲烷處理懸浮于600ml二氯甲烷中的8.00g(0.06mol)的氯化鋁，并在-40至-50℃下，滴加入4.17g(0.04mol)苯乙烯的400ml二氯甲烷溶液。經(jīng)溫?zé)嶂潦覝睾?，把混合物注入冰中，二氯甲烷萃取，硫酸鎂干燥，經(jīng)Dicalit(商品名)過濾和真空蒸除溶劑。經(jīng)硅膠色譜(乙酸乙酯一己烷，1∶4)和乙醚/己烷重結(jié)晶得米白色晶體的6-氯-3，4-二氫-4-苯基-2(1H)-萘酮，熔點(diǎn)61-62℃。
b)73.3g(0.23mol)6-氯-3，4-二氫-4-苯基-2(1H)-萘酮的1.51甲苯溶液用32.4g(0.58mol)氫氧化鉀和83.7g(0.64mol)3-氯丙胺鹽酸鹽處理，并于水分離器上沸騰42小時(shí)。經(jīng)冷卻至室溫后，加入79ml(0.56mol)三乙胺和滴加加入29.7ml(0.42mol)乙酰氯的250ml甲苯，攪拌混合物1小時(shí)，乙酸乙酯/水萃取，硫酸鎂干燥和真空蒸除溶劑。經(jīng)硅膠色譜(先己烷-乙酸乙酯，4∶1，然后己烷-乙酸乙酯，1∶1)以及乙酸乙酯重結(jié)晶得米白色晶體的4-乙?；?8-氯-1，2，3，4，5，6-六氫-6-苯基苯并[f]喹啉，熔點(diǎn)167-168℃。
c)將8.13g(0.04mol)間氯過苯甲酸(85%)的80ml二氯甲烷加到6.60g(0.02mol)-乙酰基-8-氯-1，2，3，4，5，6-六氫-6-苯基苯并[f]喹啉的70ml二氯甲烷溶液，混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)?；旌衔锝?jīng)過濾，二氯甲烷。飽和的碳酸氫鈉溶液萃取，碳酸鎂干燥和真空蒸除溶劑。經(jīng)二氯甲烷/己烷結(jié)晶得白色晶體的4-乙?；?11-氯-1-苯基-1，2，3，4，5，6，7-六氫-4-苯并氮雜環(huán)癸烷-3，8-二酮，熔點(diǎn)184-185℃。
d)室溫下，將3.30g(0.009mol)4-乙?；?11-氯-1-苯基-1，2，3，4，5，6，7-六氫-4-苯并氮雜環(huán)癸烷-3，8-二酮的40ml四氫呋喃和20ml的2N鹽酸溶液攪拌2天。濃縮溶液，二氯甲烷/水萃取，硫酸鎂干燥和真空蒸除溶劑。經(jīng)硅膠色譜(己烷-乙酸乙酯，1∶1)和乙酸乙酯/己烷結(jié)晶得白色晶體的2-(4-乙酰氨基丁酰基)-5-氯-β-苯基氫化肉桂酸，熔點(diǎn)114-116℃。
實(shí)施例36將5.2ml(0.005mol)的1N氫氧化鈉溶液加到2.00g(0.005mol)2-(4-乙酰氨基丁酰基)-5-氯-β-苯基氫化肉桂酸的120ml水的懸浮液中，用0.88g(0.005mol)硝酸銀的1ml水慢慢處理并室溫?cái)嚢柽^夜。濾除形成的沉淀物，然后于50ml乙基碘中攪拌過夜?；旌衔镉枚燃淄?水萃取，硫酸鎂干燥和真空蒸除溶劑。剩余物分別經(jīng)硅膠色譜(己烷一乙酸乙酯，1∶1)和氧化鋁色譜(己烷一乙酸乙酯，1∶1)得無色油狀的2-(4-乙酰氨基丁?；?-5-氯-β-苯基氫化肉桂酸乙酯。
實(shí)施例37將120ml的2N鹽酸加到23.8g(0.06mol)N-[3-[(11-氯-2，3，4，5，6，7，8-六氫-3，8-二氧代-4-苯并氮雜環(huán)癸-4(1H)-基)羰基]丙基]乙酰胺的240ml四氫呋喃中，室溫?cái)嚢杌旌衔?天。濃縮溶液，用二氯甲烷/水萃取，硫酸鎂干燥和真空蒸除溶劑。經(jīng)甲醇/乙醚重結(jié)晶得米白色晶體的2-[4-(4-乙酰氨基丁酰氨基)丁?；鵠-5-氯代氫化肉桂酸，熔點(diǎn)108℃。
實(shí)施例38室溫下，將6.00g(0.015mol)2-[4-(4-乙酰氨基丁酰氨基)丁?；鵠-5-氯代氫化肉桂酸和2.57g(0.016mol)1，1′-羰基二咪唑在60ml四氫呋喃中攪拌1.5小時(shí)，然后加入2.22g(0.016mol)甘氨酸乙酯鹽酸鹽和2.2ml(0.016mol)三乙胺。經(jīng)室溫?cái)嚢?小時(shí)后，濃縮溶液，用二氯甲烷/水萃取，硫酸鎂干燥和真空蒸除溶劑。剩余物經(jīng)硅膠色譜(乙酸乙酯-乙醇，9∶1)和甲醇一乙醚結(jié)晶得白色晶體的N-[2-[4-(4-乙酰氨基丁酰氨基)丁?；鵠-5-氯代氫化肉桂酰]甘氨酸乙酯，熔點(diǎn)94-96℃。
實(shí)施例39室溫下，將2.50g(0.005mol)N-[2-(4-(4-乙酰氨基丁酰氨基)丁酰基]-5-氯代氫化肉桂酰]甘氨酸乙酯于50ml氨的甲醇溶液中攪拌過夜。濃縮溶液后，剩余物用二氯甲烷/水萃取，硫酸鎂干燥和真空蒸除溶劑。經(jīng)甲醇/乙醚二次重結(jié)晶得白色晶體的2-[4-(4-乙酰氨基丁酰氨基)丁酰基]-N-(氨基甲?；谆?-5-氯代氫化肉桂酰胺，熔點(diǎn)172-174℃。
實(shí)施例40將15ml的2N氫氧化鈉溶液加到1.50g(0.004mol)N-[2-(4-乙酰氨基丁?；?-5-氯代氫化肉桂酰]甘氨酸乙酯的15ml四氫呋喃溶液中的，室溫?cái)嚢杌旌衔?小時(shí)?；旌衔锝?jīng)17ml的2N鹽酸酸化后，用乙酸乙酯/水萃取，硫酸鎂干燥和真空蒸除溶劑。經(jīng)乙酸乙酯/乙醚重結(jié)晶得白色晶體的N-[2-(4-乙酰氨基丁?；?-5-氯代氫化肉桂酰]甘氨酸，熔點(diǎn)88-89℃。
實(shí)施例41
a)把25.0g(0.115mol)8-氯-1，2，3，4，5，6-六氫-6-苯基苯并[f]溶于145ml二氯甲烷中，并0℃下滴加入21.8g(0.182mol)異氰酸α-氯乙酯的30ml二氯甲烷，然后室溫?cái)嚢杌旌衔镞^夜?；旌衔镏屑尤?00ml甲醇后，再攪拌24小時(shí)和乙酸乙酯/乙醚重結(jié)晶過濾得8-氯-N-(氯代乙?；?-2，3，5，6-四氫苯并[f]喹啉-4(1H)-碳酰胺，熔點(diǎn)為158-161℃。由濾液和母液中可得到進(jìn)一步量的上述產(chǎn)品。
b)室溫下，11.85g(0.035mol)8-氯代-N-(氯代乙酰-2，3，5，6-四氫苯并[f]喹啉-4(1H)-碳酰胺和4.4ml(0.091mol)水合肼的250ml乙醇懸浮液攪拌3小時(shí)，真空濃縮和二氯甲烷/水萃取。硫酸鎂干燥和真空蒸除溶劑。經(jīng)二氯甲烷重結(jié)晶得到白色晶體的8-氯-2，3，5，6-四氫苯并[f]喹啉-4(1H)-碳酰胺，熔點(diǎn)169-171℃。
c)將9.20g(0.035mol)8-氯-2，3，5，6-四氫苯并[f]喹啉-4(1H)-碳酰胺懸浮于100ml二氯甲烷中，在10-15℃下，滴加入14.1g(0.071mol)間氯過苯甲酸(85%)的150ml二氯甲烷。混合物經(jīng)室溫?cái)嚢?.5小時(shí)后，被注入到飽和的碳酸氫鈉溶液，二氯甲烷萃取，硫酸鎂干燥和真空蒸除溶劑。所得固體用熱的乙酸乙酯洗滌，經(jīng)二噁烷/乙醚重結(jié)晶得白色晶體的11-氯-2，3，5，6，7，8-六氫-3，8-二氧代-4-苯并氮雜環(huán)癸-4(1H)-碳酰胺，熔點(diǎn)182-184℃。
d)將7ml濃鹽酸加到6.80g(0.023mol)11-氯-2，3，5，6，7，8-六氫-3，8-二氧-4-苯并氮雜環(huán)癸-4(1H)-碳酰胺的51乙醇溶液中，混合物室溫?cái)嚢?3天，濃縮溶液，用二氯甲烷/水萃取，硫酸鎂干燥和真空蒸去溶劑。剩余物經(jīng)硅膠色譜(二氯甲烷/甲醇，97∶3)和乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶得白色晶體的5-氯-2-(4-脲基丁酰基)氫化肉桂酸乙酯，熔點(diǎn)127-129℃。
實(shí)施例A制備含N-[2-(4-乙酰氨基丁?；?-5-氯代氫化肉桂酰]甘氨酸乙酯為活性物質(zhì)的片劑，組成如下每片1)活性物質(zhì)(微粉化)50mg2)乳糖120mg3)玉米淀粉50mg4)聚乙烯吡咯烷酮8mg5)羧甲基淀粉鈉20mg6)硬酯酸鎂2mg250mg將活性物質(zhì)與乳糖和玉米淀粉混合物均勻混合?；旌衔镞^篩，用聚乙烯吡咯烷酮潤濕，制粒并干燥。干燥的顆粒與羧甲基淀粉鈉和硬酯酸鎂混合，將所得混合物壓制成合適尺寸的片劑。
實(shí)施例B制備含有作為活性物質(zhì)的N-[2-(4-乙酰氨基丁?；?-5-氯代氫化肉桂]甘氨酸乙酯的片劑，其組成如下每片1)活性物質(zhì)(微粉化)10mg2)乳糖88mg3)微晶纖維素60mg4)玉米淀粉20mg5)羧甲基淀粉鈉20mg6)硬酯酸鎂2mg200mg把活性物質(zhì)與乳糖均勻混合，混合物過篩，然后將微晶纖維素，玉米淀粉和羧甲基淀粉鈉的混合物加入一起混合，所得混合物再與硬酯酸鎂混合。所得預(yù)壓制混合物加工成合適尺寸的片劑。
實(shí)施例C制備含有作為活性物質(zhì)的N-[2-(4-乙酰氨基丁?；?-5-氯代氫化肉桂酰]甘氨酸乙酯的片劑，其組成如下每片1)活性物質(zhì)(微粉化)0.10mg2)乳糖126.90mg3)玉米淀粉50.00mg4)聚乙烯吡咯烷酮6.00mg5)羧甲基淀粉鈉15.00mg6)硬酯酸鎂2.00mg200.00mg將活性物質(zhì)與乳糖和玉米淀粉的混合物均勻混合?；旌衔镞^篩，用聚乙烯吡咯烷酮水溶液潤濕，制粒和干燥。干燥的顆粒與羧甲基淀粉鈉和硬酯酸鎂混合，所得混合物壓制成合適尺寸的片劑。
權(quán)利要求
1.制備下面通式Ⅰ的氫化肉桂酸衍生物和式Ⅰ的堿式化合物與酸或式Ⅰ的酸式化合物與堿所得的藥物上可用鹽的方法，
式中符號R1至R4中的一個或二個為鹵素或甲氧基，其余為氫；R5代表氫或苯基；R6代表式-OR12(a)或-NR13R14(b)殘基；R7代表(C1-C4)烷基，(C2-C5)烷酰氨基(C2-C5)烷基，氨基或(C1-C4)烷氧苯基；R8和R9各自代表氫與(C1-C4)烷基；R10代表氫，R11代表羥基或R10和R11一起代表氧代；R12代表氫，(C1-C10)烷基，吡啶基甲基或氨基甲?；谆籖13代表氫，(C1-C4)烷基，R14代表氫，(C1-C4)烷基，吡啶基，苯基(C1-C4)烷基，羧基(C1-C4)烷基，氨基甲?；?C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧羰基(C1-C4)烷基，二(C1-C4)烷氧羰基(C2-C5)烷基，哌啶子基(C2-C4)烷基或囟代吡啶甲氧氨基(C2-C4)烷基或R13和R14與氮原子一起代表4-(C1-C4)烷基哌嗪-1-基。本方法包括a)在有式HOR12′(Ⅲ)(其中R12′為氫或(C1-C10)烷基)存在下，用一種酸處理下式Ⅱ的苯并氮雜環(huán)癸二酮。
式中R1，R2，R3，R4，R5，R7，R8和R9定義如前，或b)對其中R6為式(a)殘基和R12為氫的式Ⅰ化合物或其反應(yīng)衍生物進(jìn)行酯化，得到R6為式(a)殘基和R12不為氫的相應(yīng)的式Ⅰ化合物，或c)其中R6為式(a)殘基和R12為氫的式Ⅰ化合物或其反應(yīng)衍生物與下式化合物反應(yīng)，式中R13定義如前，R14′除不為羧基(C1-C4)烷基外，其定如同R14，或其中R6為式(b)殘基和R14為羧基(C1-C4)烷基的式Ⅰ化合物或其反應(yīng)衍生物與氨反應(yīng)，或d)還原其中R10和R11一起代表氧的式Ⅰ化合物，或e)水解其中R6為式(b)殘基和R14為(C1-C4)烷氧羰基(C1-C4)烷基的式I化合物，得到其中R6為式(b)殘基和R14為羧基(C1-C4)烷基的相應(yīng)的式I化合物，或f)用一種酸將式I的堿式化合物轉(zhuǎn)化為藥物上可用的鹽，或用一種堿把式I的酸式化合物轉(zhuǎn)化成藥物上可用的鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中制得R4為氫，要么R1為氯和R2和R3為氫，要么R1為氫和R2和R3為氫，或者R1和R2為氫和R3為氟，氯或甲氧基的式Ⅰ化合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中制得R3為氯和R1，R2和R4為氫的式Ⅰ化合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3的任一方法，其中制得R5為氫的式Ⅰ化合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4的任一方法，其中在制得的式Ⅰ化合物中，R6為權(quán)利要求1定義的式(a)或(b)的殘基，其中R12為氫，甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，叔丁基，正壬基，5-壬基，3-吡啶基甲基或氨基甲?；谆蛘逺13和R14都為氫或都為乙基，或者R13和R14同氮原子一起表示4-甲基哌嗪-1-基或R13為氫和R14為4-吡啶基，2-苯基乙基，2-哌啶子基乙基，羧甲基，乙氧羰基甲基，氨基甲酰甲基，1-乙氧羰基乙基，1，4-雙(乙氧羰基)-2-丁基或2-(5-氯-2-吡啶碳酰氨基)乙基。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其中所制得的式Ⅰ化合物中，R12為乙基，正丙基，異丙基，正壬基或氨基甲?；谆?，或R13為氫和R14為氫，乙氧羰基甲基或1，4-雙(乙氧羰基)-2-丁基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至6的任一方法，其中制得R7為甲基，3-乙酰氨基丙基，氨基或?qū)籽趸交氖舰窕衔铩?br> 8.根據(jù)權(quán)利要求7的方法，其中制得R7為甲基或3-乙酰氨基丙基的式Ⅰ化合物。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至8的任一方法，其中R8和R9都為氫或都為甲基的式Ⅰ化合物。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的方法，其中制得R8和R9都為氫的式Ⅰ化合物。
11.根據(jù)權(quán)利要求1至10的任一方法，其中制得R10和R11一起代表氧的式Ⅰ化合物。
12.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中制得N-[2-(4-乙酰氨基丁?；?-5-氯代氫化肉桂酰)甘氨酸乙酯。
13.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中制得2-[4-(4-乙酰氨基丁酰氨基)丁?；鵠-5-氯代氫化肉桂酸乙酯。
14.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中制得2-[4-(4-乙酰氨基丁酰氨基)丁?；鵠-5-氯代氫化肉桂酰胺。
15.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中制得2-(4-乙酰氨基丁?；?-5-氯代氫化肉桂酸異丙酯。
16.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中制得2-(4-乙酰氨基丁?；?-5-氯代氫化肉桂酸乙酯。
17.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中制得2-[2-(4-乙酰氨基丁?；?-5-氯代氫化肉桂酰]-L-谷氨酸二乙酯。
18.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中制得2-(4-乙酰氨基丁?；?-5-氯代氫化肉桂酸氨基甲酰甲酯。
19.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中制得2-(4-乙酰氨基丁?；?-5-氯代氫化肉桂酰胺。
20.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中制得2-(4-乙酰氨基丁酰基)-5-氯代氫化肉桂酸丙酯。
21.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中制得2-(4-乙酰氨基丁?；?-N-(氨基甲酰基甲基)-5-氯代氫化肉桂酰胺。
22.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中制得2-(4-乙酰氨基丁?；?-5-氯代氫化肉桂酸壬酯。
23.制備具體用于控制和預(yù)防大腦機(jī)能不全或增進(jìn)識別功能的藥劑的方法，其包括把如權(quán)利要求1定義的一個或多個式Ⅰ化合物或其藥物上可用鹽，如需要和一種或多種其它治療活性物質(zhì)，與一種或多種治療學(xué)上惰性賦形劑摻合成一種蓋侖制劑的藥物形式。
全文摘要
本發(fā)明是關(guān)于下式I的氫化肉桂酸衍生物以及式I的堿式化合物與酸或式I的酸式化合物與堿所得的藥物上可用鹽和他們的制備方法，他們可由于抑制或預(yù)防大腦機(jī)能不全或增進(jìn)識別功能，式I結(jié)構(gòu)如下
文檔編號A61K31/165GK1036952SQ8810452
公開日1989年11月8日 申請日期1988年7月20日 優(yōu)先權(quán)日1987年7月21日
發(fā)明者沃納·阿希旺登, 雷內(nèi)·英霍夫, 羅蘭·雅各-羅特尼, 埃米莉奧·基伯茨 申請人:霍夫曼-拉羅奇有限公司