專利名稱：新穎3-芳?；?6，7-二氫化-5h-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-羧酸衍生物的制作方法
專利說明 本發(fā)明涉及有用的非類固醇消炎劑之化合物，具有優(yōu)異的抗炎、止痛作用且是低副作用，尤其是新穎3-芳?；?6，7-二氫化-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-羧酸衍生物更具有特效。
至今已經(jīng)提出的許多6，7-二氫化-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑衍生物不是在3-位上被取代，盡管有些其他衍生物在該位上引入了取代基團，但僅僅是苯基(Khim.-Farm.Zh.，3(2)，12-14，CA71(1)3201t，etc.);而且，未曾見過任何在3-位上有芳?；难苌?。另外，在7-位上有羧酸基衍生物也未見過報道。因此，本發(fā)明的3-芳?；?6，7-二氫化-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-羧酸是全新的，盡管在Ger.Offen.273168，等文獻中已經(jīng)報道過的5-芳酰基-1，2-2氫化-3H-吡咯并[1，2-a]咪唑-1-羧酸衍生物有與本發(fā)明衍生物有相近的結構。
本發(fā)明的基本目地是提供一種新穎的3-芳?；?6，7-二氫化-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-羧酸衍生物以用作一種藥物，該藥物與常規(guī)的消炎止痛藥相比在使用時不僅其有優(yōu)異的消炎和止痛作用，而且具有顯著的低毒性和顯著的低副作用(例如，輕度的胃粘膜損傷)。
本發(fā)明屬于3-芳?；?6，7-二氫化-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-羧酸衍生物的化合物以下式表示
這里，R1代表一個氫原子、鹵素原子、三鹵甲基、烷基、烷氧基、硫代烷基、烷基亞磺酰基、烷基磺酰基;Ar代表一個無取代的或者取代的苯基，或者是一個無取代或有取代的雜環(huán)基團;R2代表羥基、酯基或氨基。
關于分子式(Ⅰ)將在下面作更具體的解釋。
在分子式中，Ar是一個無取代的苯基或者是有同一的或彼此各互不相同的1-5位取代的苯基。取代基包括鹵素、三鹵甲基、烷基、烷氧基、硫代烷基、烷基亞磺酰基、烷基磺?；?、硝基、氨基。
R1和Ar中的鹵原子包括氟、氯、溴、碘。三鹵甲基包括三氟甲基。烷基包括具有碳原子數(shù)為1至20，直鏈或具有支鏈的烷基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十五烷基、二十烷基、異丙基、異丁基、叔丁基、異戊基、新戊基或異己基。烷氧基包括直鏈或具有支鏈的，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、異丙氧基、異丁氧基或叔丁氧基。硫代烷基包括直鏈的或具有支鏈的，例如硫代甲基、硫代乙基、硫代丙基、硫代丁基、硫代異丙基、硫代異丁基或硫代叔丁基。烷基亞磺酰基包括直鏈的或支鏈的，例如甲亞磺?；⒁襾喕酋；⒈麃喕酋；⒍喕酋；?、異丙亞?；惗喕酋；蚴宥喕酋；?。烷基磺酰基包括直鏈的或支鏈的，例如甲磺酰基、乙磺?；?、丙磺?；?、丁磺?；?、異丙磺酰基、異丁磺?；蚴宥』酋；r中的雜環(huán)基團包括2-噻吩基、3-噻吩基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、N-甲基-2-吡咯基、N-甲基-3-吡咯基、2-咪唑基、4-咪唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-惡唑基、4-惡唑基、5-惡唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、萘基或喹啉基。
R2中的酯基包括在下列四類中 (1)-OY，Y是一個烷基，苯基或一個帶取代基的苯基，或者是一個雜環(huán)基或帶取代基的雜環(huán)基; (2)-O(CH)m-OH，m是一個1至7的整數(shù); (3)-O(CH)m-COOW，m是一個1至7的整數(shù)，W是一個氫原子或烷基; (4)-O(CH)m-Z，m是一個1至7的整數(shù)，Z是苯基或帶取代基的苯基，雜環(huán)基或帶取代基的雜環(huán)基。
所述的Y和W中的烷基包括含碳原子數(shù)為1至20的直鏈或支鏈的烷基，例如;甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、異丙基、異丁基、叔丁基、異戊基、異己基、牻牛兒基、法呢基。在所述的Y和Z中的帶取代基的苯基和雜環(huán)基，它們有1至5個取代基位于一個或幾個任意的位置上，取代基包括鹵素原子、三鹵甲基、烷基、烷氧基、硫代烷基、烷基亞磺?；?、烷基磺?；⑾趸桶被?在所述的R1和Ar中特指的取代基可用作所述的Y和Z中的取代基;在所述的Ar中的特指的雜環(huán)基可用作所述的Y和W中的取代基)。酯基(1)，即-OY，包括了眾多烷氧基諸如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、異丙氧基、異丁氧基、叔丁氧基、牻牛兒基氧基及法呢基氧基;還有苯氧基、4-氯苯氧基、甲氧基苯氧基、4-甲硫基苯氧基、2-氟苯氧基、4-硝基、苯氧基、2，4-二氯苯氧基、4-異丙基苯氧基、2-吡啶氧基、3-吡啶氧基、4-吡啶氧基、聯(lián)苯氧基或萘氧基。酯基(2)，即-C(CH)m-OH，包括2-羥基乙氧基、3-羥基丙氧基及4-羥基丁氧基。酯基(3)，即-O(CH)m-COOW，包括羧甲氧基、乙氧基羧甲氧基、2-羰乙氧基、3-羧丙氧基及4-羧丁氧基。酯基(4)，即-O(CH)m-Z，包括芐氧基、4-氟芐氧基、4-甲氧基芐氧基、2，4-二氯芐氧基、2-苯乙氧基、3-苯丙氧基、2-吡啶甲氧基、3-吡啶甲氧基、4-吡啶甲氧基、糠氧基或2-噻吩乙氧基。
所述R2中的氨基包括諸如甲氨基、乙氨基、丙氨基、丁氨基、異丙氨基的烷基氨基;諸如一類-NH-(CH2)n-R3基團(這里的n是一個0至6的整數(shù)，R3是烷氧基團，烷基氨基或以哌啶基、吡咯烷基、嗎啉代、哌嗪基、2-甲基哌啶基或2，6-二甲基哌啶基為例的環(huán)氨基);諸如二甲氨基、二乙氨基、二丙氨基及二丁氨基的二取代的氨基;諸如環(huán)丁氨基、環(huán)戊氨基及環(huán)己氨基的環(huán)烷基氨基;含有以鹵素原子、烷基、烷氧基、硝基或羥基為取代基的苯胺和苯氨基;諸如2-吡啶基氨基、2-(2-噻唑啉)氨基、2-(3-甲基噻唑酮)亞氨基、噻吩基氨基、惡唑基氨基、異惡唑基氨基、呋喃基氨基或吡咯基氨基的雜環(huán)氨基;諸如嗎啉代基、哌啶基、哌嗪基、2-甲基哌啶基或2，6-二甲基哌啶基的環(huán)氨基;諸如甘氨酸、亮氨酸、丙氨酸、絲氨酸、纈氨酸的氨基酸;或氨基酸烷基酯。
本發(fā)明的化合物可以用常規(guī)的方法制成制藥上適用的藥物形式，可以是片劑、丸劑、糖漿、膠囊或其他口服型藥物的形式，也可以是針劑、栓劑、軟膏、凝膠、乳膏、洗液、搽劑和硬膏作為非口服型藥物。若有需要的話，本發(fā)明的化學物可以與無機鹽反應(比如鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鹽酸鹽、鋁鹽或類似物);也可以與有機鹽反應(比如富馬酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、賴氨酸鹽)來制得新鹽。再進一步，它們可以與環(huán)糊精或類似物結合產(chǎn)生一個包合化合物以改進它們的穩(wěn)定性和溶解性。
本發(fā)明化合物的制備工藝將在下面加以描述。按照后面的實例，這些化合物的產(chǎn)率是高的。
在上述過程中，Ar、R1和R2如前面所定義的，X是一個諸如氯、溴的鹵素原子，R是甲基或乙基。
下面詳細描述上述過程。
化合物(Ⅱ)可按某一方法得到，例如，SYNTHESIS，9，675(1978)中是用鹵化劑(如溴或次氯酸鈉)處理得到鹵化的化合物(Ⅲ)，化合物(Ⅲ)在惰性溶劑(如二甲基甲酰胺，四氫呋喃和苯)和介質(zhì)堿(如氫化鈉、叔丁醇鉀和碳酸鉀)的存在下與環(huán)丙烷衍生物(Ⅳ)反應得到化合物(Ⅴ)。所述的環(huán)丙烷衍生物(Ⅳ)可以按ORGANIC SYNTHESIS，60，66-71(1981)中所述的方法制備。得到的化合物(Ⅴ)經(jīng)甲醇或含氯化氫的甲醇處理得到化合物(Ⅵ)。化合物(Ⅵ)在堿(如氫化鈉、叔丁醇鉀和碳酸鉀)的存在下，在惰性溶劑(如二甲基甲酰胺、四氫呋喃或苯中)進行閉環(huán)反應得到的化合物(Ⅶ)。所得到化合物(Ⅶ)在無機堿(如碳酸鉀、氫氧化鈉或氫氧化鉀)的存在下被水解，同時很容易地發(fā)生脫羧反應得到的化合物(Ⅰ′);另外，當R1＝X時[化合物(Ⅰ″)]，化合物(Ⅰ″)經(jīng)過催化還原得到化合物(Ⅰ)(R1＝H，R2＝OH)，這里1-位上無取代發(fā)生。更進一步，7-位上的羧基可以按照現(xiàn)有技術中的通常方法轉(zhuǎn)化成不同的酯和酰胺。化合物(Ⅶ)(R1＝X)可以用象丁基鋰這樣的強堿通過金屬鹵化物的轉(zhuǎn)換反應轉(zhuǎn)化成不同的1-硫代烷基類化合物，1-硫代烷基可以根據(jù)不同的氧化程度進一步轉(zhuǎn)化成亞烷基磺?；屯榛酋；?，由此再經(jīng)過一系列的水解和脫羧反應得到所要求的產(chǎn)物。
通過下面的非限定性的例子將能更好地說明本發(fā)明，除了特別說明之外，所有的百分比均為重量百分比。
實例1 含有11克氫氧化鈉的150毫升的水中懸浮著23克2-苯甲酰咪唑，在20-25℃的溫度攪拌之下滴加入43克溴，在滴加完成后，再在同樣溫度下攪拌一小時，然后過濾收集產(chǎn)生的結晶物。接著用水洗滌收集的晶體直至水洗液顯近似中性，經(jīng)空氣干燥后再用300毫升乙醇重結晶，得到29.2克的2-苯甲酰-4，5-二溴咪唑。所得產(chǎn)物的熔點和元素分析結果如下 熔點215-217℃ 元素分析 C10H6N2OBr2 理論值C36.40H1.83N8.49 實測值C36.61H2.04N8.32 實例2 取23.6克2-苯甲酰-4，5-二溴咪唑溶于200毫升的二甲基甲酰胺中，然后冰冷，在氮氣下邊攪拌邊分批加入3.3克60%的氫化鈉。整個混合物在室溫下再攪拌30分鐘，一次加入15克的6，6-二甲基-5，7-二惡螺環(huán)[2.5]辛烷-4，8-二酮，然后在80-90℃反應2小時，冷卻后，在反應混合物中加入600毫升冰水，再加入濃鹽酸酸化，使其呈弱酸性，用400毫升乙酸乙酯抽提兩次然后水洗，得到的有機層經(jīng)脫水，再減壓濃縮得到的產(chǎn)物用乙酸乙酯/己烷(1∶1)混和液為展開劑的硅膠柱色譜提純精制，得27克油狀化合物(Ⅴ)(Ar＝C6H5，R1＝X＝Br)。所得化合物按照上述方法進一步進行精制。最終產(chǎn)物加元素分析結果是 元素分析C18H16N2O5Br2 理論值C43.23H3.22N5.60 實測值C43.50H3.15N5.81 實例3 取20克化合物(Ⅴ)(Ar＝C6H5，R1＝X＝Br)，加入40毫升15%的鹽酸/乙醇溶液加熱回流30分鐘，反應結束后，減壓除溶劑將反應混合物濃縮，加入50毫升冰水，用50毫升乙酸乙酯抽提二次，然后水洗，所得有機層經(jīng)脫水并減壓濃縮，將殘留物用異丙醚/己烷(1∶1)混和液作為展開劑的硅膠柱色譜提純精制，得到12.8克油狀化合物(Ⅵ)(Ar＝C6H5，R1＝X＝Br，R＝C2H5) 所得到化合物的元素分析如下 元素分析C19H20N2O5Br2 理論值C44.21H3.91N5.43 實測值C44.43H3.80N5.41 實例4 取10克化合物(Ⅵ)(Ar＝C6H5，R1＝X＝Br，R＝C2H5)溶解于30毫升二甲基甲酰胺，冰冷，然后在氮氣下邊攪拌邊分批加入0.8克60%的氫?，再灾o椅孿陸漣 0分鐘，然后加熱至80-90℃反應10分鐘，冷卻，反應混合物加入約100毫升的冰水中，用濃鹽酸調(diào)節(jié)到弱酸性，再用80毫升乙酸乙酯抽提二次然后水洗，將所得有機層脫水，減壓濃縮，得到的殘留物用異丙醚/己烷(1∶1)混和液作展開劑的硅膠柱色譜提純精制，得到6.7克油狀化合物(Ⅶ)(Ar＝C6H5，R1＝Br，R＝C2H5)，所得化合物的元素分析如下 元素分析C19H19N2O5Br 理論值C52.43H4.40N6.44 實測值C52.32H4.29N6.63 實例5 取6.5克化合物(Ⅶ)(Ar＝C6H5，R1＝Br，R＝C2H5)與30毫升含有1.7克氫氧化鈉的含水甲醇混和，加熱回流10分鐘，反應結束后，減壓除溶劑濃縮反應混和物，再加入50毫升冰水，用30毫升乙酸乙酯洗滌，之后，水層經(jīng)調(diào)節(jié)至呈弱酸性以沉淀出晶體，并過濾，所得粗晶體進行水洗，空氣干燥，然后用乙酸乙酯重結晶，得到4.1克的3-苯甲?；?1-溴-6，7-二氫化-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-羧酸。所得化合物的熔點和元素分析結果為 熔點190-192℃ 元素分析C14H11N2O3Br 理論值C50.17H3.31N8.36 實測值C50.31H3.19N8.47 實例6 取3克3-苯甲?；?1-溴-6，7-二氫化-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-羧酸溶于200毫升的50%水/甲醇混合液中，加入1.5克氧化鎂和0.6克5%的鈀/碳，然后攪拌至不再吸收氫氣(大約4小時)，反應結束后，過濾反應混和物，用水和甲醇洗滌幾遍，濾液經(jīng)減壓濃縮再用大約70%的乙酸乙酯洗二次，所得水層用濃鹽酸酸化呈弱酸性以使結晶沉淀，然后過濾出晶體，所得粗晶體經(jīng)水洗，空氣干燥，然后用乙醇重結晶得到2.1克3-苯甲?；?6，7-二氫化-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-羧酸。
由此得到的在化合物的溶點和元素分析結果如下 熔點232-233℃ 元素分析C14H12N2O3 理論值C65.62H4.72N10.93 實測值C65.49H4.83N11.04 實例7 取1克3-苯甲酰基-6，7-二氫化-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-羧酸，0.8克二環(huán)己基碳化二亞胺和0.6克p-硝基苯酚加至50毫升的氯仿中，然后室溫攪拌1小時，過濾沉淀的結晶，濾液加至1克的甘氨酸乙酯鹽酸鹽和0.8克的三乙胺中，在室溫攪抖5小時，反應結束后，反應混合物用1-N的氨水洗滌至近乎無色，接著再用1-N鹽酸和水洗，然后將氯仿層脫水，減壓濃縮，再用乙酸乙酯作展開劑的硅膠柱色譜提純精制，從主要餾份中得到0.95克化合物(Ⅰ)，所得化合物加到20毫升含有0.33克氫氧化鈉的含水甲醇中熱回流10分鐘。反應結束后，減壓蒸出溶劑然后加以濃縮反應混和物，所得殘留物用10%的鹽酸酸化至呈弱酸性，析出結晶并過濾之。過濾后的粗晶體經(jīng)水洗，空氣干燥，然后再用乙醇重結晶得到0.7克化合物(Ⅰ)(Ar＝C6H5，R1＝H，R2＝NHCH2CO2C2H5)。
所得到的化合物的熔點和元素分析結果為 熔點247-249℃ 元素分析C16H15N3O4 理論值C61.34H4.83N13.41 實測值C61.57H4.92N13.28 實例8-25 下列的最終產(chǎn)物是按實例1至7中的方法合成的。
本發(fā)明化合物的藥效 這里將列示出本發(fā)明化合物的藥理實驗方法和實驗所得的藥理數(shù)據(jù)。
實驗一對小鼠的因醋酸引起的蠕動之抑制作用。
以7至9頭重量為20-24克的雄性ddYStrain小鼠為一組，各化合物作為口服藥投給小鼠，30分鐘以后，以0.1毫升/10克為劑量，將0.6%的醋酸腹式投藥方式給小鼠，在投藥10分鐘后，記下5分鐘內(nèi)的蠕動次數(shù)。以對照組的蠕動數(shù)作對比，算出抑制百分數(shù)，抑制百分數(shù)列于下表。
表 試驗化合物劑量(毫克/公斤)抑制作用(%) 例5之化合物5087.5 例9之化合物5083.3 例15之化合物5086.3 例16之化合物5084.5 例24之化合物5079.3 從上表的結果可以發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物對因醋酸引起的蠕動具有顯著的抑制作用。
實驗2對角叉菜膠引起的爪水腫之抑制作用。
使用WistarStrain每個重約為150克的雄性大鼠，將0.1毫升1%的λ-角叉菜膠注入大鼠爪的皮下以產(chǎn)生反應，然后開始在指定的時間測量爪水腫的體積。在反應的誘發(fā)前的60分鐘，將本發(fā)明的各化合物給大鼠口服，反應誘發(fā)后3小時與對照組比較，將抑制百分比列于下表中。
表 試驗化合物劑量(毫克/公斤)抑制作用(%) 例5之化合物5048.4 例9之化合物5050.1 例15之化合物5053.9 例16之化合物5050.7 例24之化合物5051.6 從上表的結果可以發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物對因角叉菜膠引起的爪水腫具有明顯的抑制作用。
實驗3大鼠的胃粘膜損傷試驗 將每個重約160克的Wistar Strain的雄性大鼠。先禁食18小時，然后把本發(fā)明的化合物給其口服，3個半小時后，以1毫升/個大鼠靜脈注射5%的
胺天藍溶液，然后將大鼠解剖取出其胃，用10毫升70%的乙醇注射進胃臟將其固定，再切片用10%的過氧化氫/乙醇混合液洗滌，然后用眼觀察是否有潰瘍形成。
表 試驗化合物劑量形成潰瘍的幾率 (毫克/公斤)(以6個為基) 例5之化合物1000/6 例9之化合物1000/6 例15之化合物1000/6 例16之化合物1000/6 例24之化合物1000/6 阿斯匹林1006/6 消炎痛106/6 從上表可以發(fā)現(xiàn)以本發(fā)明的化合物給藥時不會引起胃粘膜損傷之副作用。
實驗4大鼠和小鼠的急性中毒試驗 每試驗組有8只每個重約120克的Wistar雄性大鼠和每個重約25克的ddY雄性小鼠組成。將本發(fā)明的化合物給這些動物口服，之后觀察試驗動物的一般癥狀14天，如體重的變化和死亡率。結果列于下表。
表 試驗化合物 LD50(毫克/公斤) 小鼠(
) 大鼠(
) 例5之化合物＞3，000＞5，000 例9之化合物＞3，000＞5，000 例15之化合物＞3，000＞5，000 例16之化合物＞3，000＞5，000 例24之化合物＞3，000＞5，000 從上表可以發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物是顯著低毒性的。
本發(fā)明的3-芳?；?6，7-二氫化-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-羧酸衍生物具有一個新穎的分子結構，這是本發(fā)明人首先合成的。以后的相關實驗也清楚地顯示了這些化合物對醋酸引起的蠕動、角叉菜膠引起的爪水腫及類似現(xiàn)象有顯著的抑制作用，并且顯著地減少對管道系統(tǒng)(canaltracts)的副作用也在急性毒性試驗中發(fā)現(xiàn)了明顯的低毒性。
如前所述，本發(fā)明的化合物在醫(yī)藥效能、安全性及相應方面具有極好的性能，是醫(yī)學和藥學領域中非常有用的抗炎劑和止痛劑。
補正書附頁 文件名稱頁行補正前補正后 優(yōu)文材料未遞交遞交 說明書27…的苯基。取代基……的苯基，或者是一個無 取代的雜環(huán)基或是彼此各 互不相同的1-5取代的 雜環(huán)基… 315…Y和W中的……Y和Z中的… 3 21 …即-C(CH)m-… …即-O(CH2)m-… 3 …-O(CH)m-… …-O(CH2)m-… 410…哌啶基、呱嗪基……呱啶基、吡咯代基、哌 嗪基… 69-10…合物(Ⅲ)，………合物(Ⅲ)，將化合物 環(huán)丙烷…(Ⅲ)在堿(如氫化鈉 、叔丁醇鉀和碳酸鉀)的 存在下與惰性溶劑(如二 甲基甲酰胺，四氫呋喃和 苯)中的環(huán)丙烷… 619…經(jīng)過催化……經(jīng)過鈀-碳催化… 94…水層經(jīng)調(diào)節(jié)……水層用濃鹽酸調(diào)節(jié)… 914…200毫升的50%水…200毫升含有0.7克氫 氧化鈉的50%水
權利要求
1、一類由一般式[Ⅰ]代表的3-芳?；?6，7-二氫化-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-羧酸衍生物，
其中R1可以是氫原子、鹵素原子、三鹵甲基、烷基、烷氧基、硫代烷基、烷基亞磺酰基、烷基磺?；?；Ar可以是無取代或有取代的苯基，或者是無取代或有取代的雜環(huán)基，而R2可以是羥基、酯基或氨基。
全文摘要
一類新穎3-芳酰基-6，7-二氫化-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-羧酸衍生物，它們是具有極好的止痛和抗炎作用且毒性又特別低和少副作用的有用藥物。
文檔編號A61K31/415GK1032012SQ8810645
公開日1989年3月29日 申請日期1988年9月1日 優(yōu)先權日1987年9月10日
發(fā)明者辻正義, 井上壽孝, 田上義詳, 別府孝一, 斉田勝, 谷口恭章, 古田研一 申請人:久光制藥株式會社