專(zhuān)利名稱(chēng)：新頭孢烯類(lèi)化合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的頭孢烯類(lèi)化合物及其可藥用的鹽。
更具體地說(shuō)，本發(fā)明涉及具有抗微生物活性的新的頭孢烯類(lèi)化合物及其可藥用的鹽、這些化合物的制備方法、含有這些化合物的藥物組合物、以及人體或動(dòng)物體內(nèi)傳染性疾病的治療方法。
因此，本發(fā)明的目的之一是提供對(duì)多種致病微生物具有高度活性的頭孢烯類(lèi)化合物及其可藥用的鹽。
本發(fā)明的另一目的是提供制備頭孢烯類(lèi)化合物或其鹽的方法。
本發(fā)明的又一目的是提供含有所述頭孢烯類(lèi)化合物或其可藥用的鹽作為活性成分的藥物組合物。
本發(fā)明的再一目的是提供治療由致病微生物引起的傳染性疾病的方法，該方法包括給受感染的人體或動(dòng)物體服用所述的頭孢烯類(lèi)化合物。
目的頭孢烯類(lèi)化合物是新穎的，它可以以下列通式〔Ⅰ〕表示
其中R1為氨基或保護(hù)的氨基，
R2為含有一個(gè)或多個(gè)合適取代基的低級(jí)烷基，R3為COO
、羧基或保護(hù)的羧基，R4為羥基(低級(jí))烷基或保護(hù)的羥基(低級(jí))烷基，R5為氨基或保護(hù)的氨基，R6為氫或低級(jí)烷基，X
為陰離子，n為0或1，附加條件是(ⅰ)如果R3為COO
，則n為0，(ⅱ)如果R3為羧基或保護(hù)的羧基，則n為1。
對(duì)于目的化合物〔Ⅰ〕，應(yīng)當(dāng)注意以下幾點(diǎn)。
目的化合物〔Ⅰ〕包括順式異構(gòu)體、反式異構(gòu)體及其混合物。順式異構(gòu)體意指具有下式所示的部分結(jié)構(gòu)的一種幾何異構(gòu)體
(其中R1和R2各自如上所限定)，反式異構(gòu)體意指具有下式所示的部分結(jié)構(gòu)的另一種幾何異構(gòu)體
(其中R1和R2各自如上所限定)，
(其中R1和R2各自如上所限定)，所有這樣的幾何異構(gòu)體及其混合物都包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
在本說(shuō)明書(shū)和權(quán)利要求中，為了方便，這些幾何異構(gòu)體及其混合物的部分結(jié)構(gòu)用下式表示
(其中R1和R2各自如上所限定)。
應(yīng)該注意的另一點(diǎn)是，化合物〔Ⅰ〕中的吡唑子基(pyrazolio)部分也可以互變異構(gòu)的形式存在，這種互變異構(gòu)平衡可圖示如下
(其中R4、R5和R6各自如上所限定)。
上述兩種互變異構(gòu)體都包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)，然而，為了方便，在本說(shuō)明書(shū)和權(quán)利要求中，只用式(A)表示目的化合物〔Ⅰ〕中的吡唑子基。
本發(fā)明的頭孢烯類(lèi)化合物〔Ⅰ〕可通過(guò)下述反應(yīng)式所示的方法制備。
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、X
和n各自如上所限定，R1a為保護(hù)的氨基，R3a為羧基或保護(hù)的羧基，R3b為保護(hù)的羧基，R3c為COO
或羧基，R4a為保護(hù)的羥基(低級(jí))烷基，R4b為羥基(低級(jí))烷基，R5a為保護(hù)的氨基，Y為離去基團(tuán)。
起始化合物〔Ⅱ〕或其鹽是新穎的，可以按照下列反應(yīng)式來(lái)制備。
其中R3、R3b、R3c、R4、R4a、R4b、R5、R5a、R6、X
及n各自如上所限定。
R7為保護(hù)的氨基，Z為離去基團(tuán)。
一些起始化合物〔Ⅴ〕或其鹽是新穎的，可以按照下述“制備”部分所公開(kāi)的方法或與此相似的方法制備。
目的化合物〔Ⅰ〕的合適的可藥用的鹽為無(wú)毒的常規(guī)單鹽或二鹽，包括金屬鹽諸如堿金屬鹽(如鈉鹽、鉀鹽等)和堿土金屬鹽(如鈣鹽、鎂鹽等)、銨鹽、有機(jī)堿的鹽(如三甲基胺鹽、三乙基胺鹽、吡啶鹽、甲基吡啶鹽、二環(huán)己基胺鹽、N，N-二芐基乙二胺鹽等)、有機(jī)酸加成鹽(如甲酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、馬來(lái)酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽等)、無(wú)機(jī)酸加成鹽(如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等)、氨基酸鹽(如精氨酸鹽、天冬氨酸鹽、谷氨酸鹽等)，等等。
在本發(fā)明的上面和隨后的描述中，各種定義的合適的例子詳細(xì)解釋如下術(shù)語(yǔ)“低級(jí)”，除非特別指明，是指1-6個(gè)碳原子。
在“保護(hù)的氨基”中的合適的保護(hù)基團(tuán)可以包括芳基(低級(jí))烷基，諸如單或二或三苯基(低級(jí))烷基(如芐基、苯乙基、1-苯基乙基、二苯甲基、三苯甲游基等)、如下所述的?；取?br> 合適的?；梢允怯婶人?、碳酸、氨基甲酸、磺酸衍生的脂?；⒎减；?、芳基脂酰基、雜環(huán)脂酰基等。
上述?；暮线m的例子可以是低級(jí)鏈烷酰基(如甲?；⒁阴；?、丙?；?、己酰基、新戊?；?、單(或二或三)鹵代(低級(jí))鏈烷?；?如氯乙?；?、三氟乙酰基等)、低級(jí)烷氧羰基(如甲氧羰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基、叔戊氧羰基、己氧羰基等)、單(或二或三)鹵代(低級(jí))烷氧羰基(如氯甲氧羰基、二氯乙氧羰基、三氯乙氧羰基等)、芳?；?如苯甲酰基、甲苯?；?、二甲苯?；⑤刘；?、芳基(低級(jí))鏈烷?；绫交?低級(jí))鏈烷酰基(如苯乙?；⒈奖；?、芳氧羰基(如苯氧羰基、萘氧羰基等)、芳氧基(低級(jí))鏈烷酰基如苯氧基(低級(jí))鏈烷?；?如苯氧乙?；?、苯氧丙?；?、芳基乙醛?；?如苯基乙醛酰基、萘基乙醛酰基等)、可以有合適取代基的芳基(低級(jí))烷氧羰基如可以被硝基或低級(jí)烷氧基取代的苯基(低級(jí))烷氧羰基(如芐氧羰基、苯乙氧羰基、對(duì)硝基芐氧羰基、對(duì)甲氧基芐氧羰基等)、噻吩基乙酰基、咪唑基乙?；?、呋喃基乙?；?、四唑基乙酰基、三唑基乙?；?、噻二唑基乙酰基、噻吩基丙酰基、噻二唑基丙?；⒌图?jí)烷基磺?；?如甲磺?；?、乙磺?；?、丙磺?；?、異丙基磺?；?、戊磺酰基、丁磺?；?、芳基磺?；?如苯磺酰基、甲苯磺酰基、二甲苯磺?；?、萘磺酰基等)、芳基(低級(jí))烷基磺?；绫交?低級(jí))烷基磺酰基(如芐基磺?；?、苯乙基磺酰基、二苯甲基磺酰基等)，等等。
這里所限定的“保護(hù)的氨基”的較好的例子可以為芳基(低級(jí))烷氨基和低級(jí)鏈烷?；被玫睦涌梢詾槿交?C1-C4)烷氨基和C1-C4鏈烷?；被?，最好的例子可以是三苯甲游基氨基、甲酰氨基和乙酰氨基。
合適的“保護(hù)的羧基”可以是一個(gè)酯化的羧基或類(lèi)似基團(tuán)，所述酯化羧基中酯部分的具體例子可以為低級(jí)烷基酯(如甲基酯、乙基酯、丙基酯、異丙基酯、丁基酯、異丁基酯、叔丁基酯、戊基酯、己基酯、1-環(huán)丙基乙基酯等)，其中可以具有合適的取代基，例如，低級(jí)鏈烷酰氧基(低級(jí))烷基酯(如乙酰氧甲基酯、丙酰氧甲基酯、丁酰氧甲基酯、戊酰氧甲基酯、新戊酰氧甲基酯、1-乙酰氧乙基酯、1-丙酰氧乙基酯、2-丙酰氧乙基酯、己酰氧甲基酯等)、低級(jí)鏈烷磺?；?低級(jí))烷基酯(如2-甲磺酰乙基酯等)或單(或雙或三)鹵代(低級(jí))烷基酯(如2-碘乙基酯、2，2，2-三氯乙基酯等);低級(jí)鏈烯基酯(如乙烯基酯、丙烯基酯等);低級(jí)炔基酯(如乙炔基酯、丙炔基酯等);具有合適取代基的芳基(低級(jí))烷基酯(如芐基酯、4-甲氧基芐基酯、4-硝基芐基酯、苯乙基酯、三苯甲游基酯、二苯甲基酯、二(甲氧基苯基)甲基酯、3，4-二甲氧基芐基酯、4-羥基-3，5-二叔丁基芐基酯等);可以有合適取代基的芳基酯(如苯基酯、4-氯苯基酯、甲苯基酯、4-叔丁基苯基酯、二甲苯基酯、
基酯、異丙苯基酯等);或類(lèi)似的酯，其中較好的為單或二或三苯基(C1-C4)烷基酯，最好的可以為二苯甲基酯。
合適的“低級(jí)烷基”可以為直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、戊基、2-乙基丙基、己基等，其中較好的“低級(jí)烷基”可以為(C1-C4)烷基，最好的可以為甲基。
“可以具有一個(gè)或多個(gè)合適取代基的低級(jí)烷基”中的“合適取代基”的合適的例子可以包括鹵素(如氟、氯、溴、碘)等。
所述的具有一個(gè)或多個(gè)合適取代基的低級(jí)烷基的合適例子可以包括具有一個(gè)或多個(gè)鹵素的低級(jí)烷基，如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、2-氯-2-氟乙基、3-溴-2-氟丙基、1-氯甲基-2-碘-1-溴乙基、2-二氟丁基、1-二氯甲基-1-甲基乙基、2-氟-4-氯-5-溴戊基、1-二氟-2-乙基丙基、2-氟-3-碘己基或類(lèi)似基團(tuán)，等等，其中較好的為含有1-3個(gè)鹵素的(C1-C4)烷基，更好的為二鹵代(C1-C4)烷基，最好的為二氟甲基。
合適的“羥基(低級(jí))烷基”可以包括羥甲基、1-羥基乙基、2-羥基乙基、3-羥基丙基、1-(羥甲基)乙基、1-羥基丁基、1-羥甲基-1-甲基乙基、3-羥基戊基、3-羥基-2-乙基丙基、6-羥基己基等，其中較好的為羥基(C1-C4)烷基，最好的為2-羥基乙基。
合適的“保護(hù)的羥基(低級(jí))烷基”可以包括酰氧基(低級(jí))烷基等，其中合適的“?；辈糠挚梢詤⒖记懊鎸?duì)“保護(hù)的氨基”所列舉的酰基，所述的“酰氧基(低級(jí))烷基”的合適的例子可以為低級(jí)鏈烷酰氧基(低級(jí))烷基〔如甲酰氧基甲基、1-甲酰氧基乙基、2-甲酰氧基乙基、2-乙酰氧基乙基、3-乙酰氧基丙基、1-(丙酰氧基甲基)乙基、1-丁酰氧基丁基、1-己酰氧基丁基、1-新戊酰氧基甲基-1-甲基乙基、3-甲酰氧基戊基、3-甲酰氧基-2-乙基丙基、6-乙酰氧基己基等〕、氨基甲酰氧基(低級(jí))烷基(如氨基甲酰氧基甲基、1-氨基甲酰氧基乙基、2-氨基甲酰氧基乙基、3-氨基甲酰氧基丙基、1-(氨基甲酰氧基甲基)乙基、1-氨基甲酰氧基丁基、1-氨基甲酰氧基甲基-1-甲基乙基、3-氨基甲酰氧基戊基、3-氨基甲酰氧基-2-乙基丙基、6-氨基甲酰氧基己基等)或類(lèi)似基團(tuán);其中較好的可為(C1-C4)鏈烷酰氧基(C1-C4)烷基或氨基甲酰氧基(C1-C4)烷基，最好的可為2-甲酰氧基乙基。2-乙酰氧基乙基或2-氨基甲酰氧基乙基。
合適的“陰離子”可以為甲酸根、乙酸根、三氟乙酸根、馬來(lái)酸根、酒石酸根、甲磺酸根、苯磺酸根、甲苯磺酸根、氯離子、溴離子、碘離子、硫酸根、磷酸根或類(lèi)似基團(tuán)。
合適的“離去基團(tuán)”可以為鹵素(如氯、溴、碘等)、酰氧基如磺酰氧基(如苯磺酰氧基、甲苯磺酰氧基、甲磺酰氧基等)、低級(jí)鏈烷酰氧基(如乙酰氧基、丙酰氧基等)，或類(lèi)似基團(tuán)。
本發(fā)明目的化合物的制備方法詳述如下。
方法1目的化合物〔Ⅰ〕或其鹽可以通過(guò)使化合物〔Ⅱ〕或其氨基位活化衍生物或其鹽與化合物〔Ⅲ〕或其羧基位活化衍生物或其鹽反應(yīng)來(lái)制備。
化合物〔Ⅱ〕的合適的氨基位活化衍生物可以包括由化合物〔Ⅱ〕與羰基化合物如醛、酮等反應(yīng)而形成的席夫堿型亞胺異構(gòu)體或其互變異構(gòu)的烯胺型異構(gòu)體;由化合物〔Ⅱ〕與甲硅烷基化合物如二(三甲基硅基)乙酰胺、單(三甲基硅基)乙酰胺、二(三甲基硅基)脲等反應(yīng)而形成的甲硅烷基衍生物;由化合物〔Ⅱ〕與三氯化磷或光氣等反應(yīng)而形成的衍生物。
化合物〔Ⅱ〕的合適的鹽及其活化衍生物可以參考對(duì)化合物〔Ⅰ〕所列舉的例子。
化合物〔Ⅲ〕的合適的羧基位活化衍生物可以包括酰鹵、酸酐、活化酰胺、活化酯等?；罨苌锏暮线m例子可為酰氯;?；B氮;混合酸酐，其中的酸如取代的磷酸(如二烷基磷酸、苯基磷酸、二苯基磷酸、二芐基磷酸、鹵代磷酸等)、二烷基亞磷酸、亞硫酸、硫代硫酸、硫酸、磺酸(如甲磺酸等)、脂肪族羧酸(如乙酸、丙酸、丁酸、異丁酸、新戊酸、戊酸、異戊酸、2-乙基丁酸、三氯乙酸等)或芳香族羧酸(如苯甲酸等);對(duì)稱(chēng)酸酐;咪唑活化酰胺、4-取代咪唑、二甲基吡唑、三唑、四唑或1-羥基-1H-苯并三唑;或活化酯〔如氰甲基酯、甲氧甲基酯、二甲基亞胺基甲基〔(CH3)+2N＝CH-〕酯、乙烯基酯、炔丙基酯、對(duì)硝基苯基酯、2，4-二硝基苯基酯、三氯苯基酯、五氯苯基酯、甲磺酰基苯基酯、苯偶氮基苯基酯、苯基硫酯、對(duì)硝基苯基硫酯、對(duì)羥甲苯基硫酯、羧甲基硫酯、吡喃基酯、吡啶基酯、哌啶基酯、8-喹啉基硫酯等〕、或與N-羥基化合物(如N，N-二甲基羥胺、1-羥基-2-(1H)-吡啶酮、N-羥基-琥珀酰亞胺、N-羥基鄰苯二甲酰亞胺、1-羥基-1H-苯并三唑等)所成的酯，等等。按照所用的化合物〔Ⅲ〕的種類(lèi)，可以從上述化合物中任意選用這些活化衍生物。
化合物〔Ⅲ〕的合適的鹽及其活化衍生物可以參考對(duì)化合物〔Ⅰ〕所列舉的例子。
反應(yīng)通常在常規(guī)溶劑中進(jìn)行，所用溶劑的例子有水、醇(如甲醇、乙醇等)、丙酮、二噁烷、乙腈、氯仿、二氯甲烷、氯化乙烯、四氫呋喃、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、吡啶或任何對(duì)反應(yīng)不產(chǎn)生不利影響的其它有機(jī)溶劑。這些常規(guī)溶劑也可以與水混合使用。
在本反應(yīng)中，當(dāng)化合物〔Ⅲ〕以游離酸形式或其鹽的形式使用時(shí)，反應(yīng)最好在常規(guī)縮合劑存在下進(jìn)行，所述常規(guī)縮合劑的例子有N，N′-二環(huán)己基碳二亞胺;N-環(huán)己基-N′-嗎啉代乙基碳二亞胺;N-環(huán)己基-N′-(4-二乙基氨基環(huán)己基)碳二亞胺;N，N′-二乙基碳二亞胺;N，N′-二異丙基碳二亞胺;N-乙基-N′-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺;N，N′-羰基二(2-甲基咪唑);1，5-亞戊基烯酮-N-環(huán)己基亞胺;二苯基烯酮-N-環(huán)己基亞胺;乙氧基乙炔;1-烷氧基-1-氯乙烯;亞磷酸三烷基酯;多磷酸乙酯;多磷酸異丙酯;磷酰氯;三氯化磷;亞硫酰氯;草酰氯;鹵甲酸低級(jí)烷基酯(如氯甲酸乙酯、氯甲酸異丙酯等);三苯基膦;2-乙基-7-羥基苯并異噁唑鹽;2-乙基-5-(間磺基苯基)異噁唑的氫氧化分子內(nèi)鹽;1-(對(duì)氯苯磺酰氧基)-6-氯-1H-苯并三唑;由N，N-二甲基甲酰胺與亞硫酰氯、光氣、氯甲酸三氯甲基酯、磷酰氯、甲磺酰氯等反應(yīng)制得的所謂Vilsmeier試劑;或類(lèi)似化合物。
反應(yīng)也可以在無(wú)機(jī)堿或有機(jī)堿存在下進(jìn)行，所述的無(wú)機(jī)堿或有機(jī)堿的例子有堿金屬碳酸鹽、堿金屬碳酸氫鹽、三(低級(jí))烷基胺、吡啶、N-(低級(jí))烷基嗎啉、N，N-二(低級(jí))烷基芐基胺、或類(lèi)似化合物。
反應(yīng)溫度并不嚴(yán)格，反應(yīng)通常是在由冷卻至加熱的情況下進(jìn)行的。
方法2目的化合物〔Ⅰb〕或其鹽可以通過(guò)化合物〔Ⅰa〕或其鹽的R1a中的氨基脫保護(hù)反應(yīng)來(lái)制備。
這一反應(yīng)是按照常規(guī)方法如水解、還原等進(jìn)行的。
水解最好在堿或酸(包括路易斯酸)存在下進(jìn)行。合適的堿可以包括無(wú)機(jī)堿和有機(jī)堿如堿金屬(如鈉、鉀等)、堿土金屬(如鎂、鈣等)的氫氧化物或碳酸鹽或碳酸氫鹽、三烷基胺(如三甲胺、三乙胺等)、甲基吡啶、1，5-二氮雜雙環(huán)〔4.3.0〕壬-5-烯、1，4-二氮雜雙環(huán)〔2.2.2〕辛烷、1，8-二氮雜雙環(huán)〔5.4.0〕-十一碳-7-烯，等等。合適的酸可以包括有機(jī)酸(如甲酸、乙酸、丙酸、三氯乙酸、三氟乙酸等)和無(wú)機(jī)酸(如鹽酸、氫溴酸、硫酸、氯化氫、溴化氫等)。應(yīng)用路易斯酸如三鹵乙酸(如三氯乙酸、三氟乙酸等)等的脫保護(hù)反應(yīng)最好在陽(yáng)離子捕集劑(如苯甲醚、苯酚等)存在下進(jìn)行。
所述反應(yīng)通常在溶劑中進(jìn)行，所用溶劑的例子有水、醇(如甲醇、乙醇等)、二氯甲烷、四氫呋喃、它們的混合物或任何對(duì)反應(yīng)沒(méi)有不良影響的其它溶劑。液體堿或酸也可以用作溶劑。反應(yīng)溫度不嚴(yán)格，反應(yīng)通常在冷卻至加熱的情況下進(jìn)行。
適用于脫保護(hù)反應(yīng)的反應(yīng)方法可以包括化學(xué)還原和催化還原。
用于化學(xué)還原的合適的還原劑是金屬(如錫、鋅、鐵等)或金屬化合物(如氯化鉻、醋酸鉻等)與有機(jī)酸或無(wú)機(jī)酸(如甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、對(duì)甲苯磺酸、鹽酸、氫溴酸等)的結(jié)合物。
用于催化還原的合適的催化劑為常規(guī)催化劑如鉑催化劑(如鉑片、海綿鉑、鉑黑、膠態(tài)鉑、氧化鉑、鉑絲等)、鈀催化劑(如海綿鈀、鈀黑、氧化鈀、鈀碳、膠態(tài)鈀、鈀/硫酸鋇、鈀/碳酸鋇等)、鎳催化劑(如還原鎳、氧化鎳、阮內(nèi)鎳等)、鈷催化劑(如還原鈷、阮內(nèi)鈷等)、鐵催化劑(如還原鐵、阮內(nèi)鐵等)、銅催化劑(如還原銅、阮內(nèi)銅、Ullman銅等)等等。
還原反應(yīng)通常在常規(guī)溶劑中進(jìn)行，所用溶劑對(duì)反應(yīng)沒(méi)有不良影響，如水、甲醇、乙醇、丙醇、N，N-二甲基甲酰胺、或其混合物。此外，如果上述的用于化學(xué)還原的酸為液體，則它們也可以用作溶劑。再者，用于催化還原的合適的溶劑可以是上述溶劑和其它常規(guī)溶劑，如乙醚、二噁烷、四氫呋喃等，或其混合物。
還原反應(yīng)的反應(yīng)溫度并不嚴(yán)格，反應(yīng)通常在冷卻至加熱的情況下進(jìn)行。
本發(fā)明的發(fā)明范圍中包括下述情形R5中保護(hù)的氨基轉(zhuǎn)變成氨基、R3中保護(hù)的羧基轉(zhuǎn)變成羧基、以及R4中保護(hù)的羥基(低級(jí))烷基轉(zhuǎn)變成羥基(低級(jí))烷基。
方法3目的化合物〔Ⅰ〕或其鹽可以通過(guò)化合物〔Ⅳ〕或其鹽與化合物〔Ⅴ〕或其鹽反應(yīng)來(lái)制備。
化合物〔Ⅳ〕的合適的鹽可以參考對(duì)化合物〔Ⅰ〕列舉的例子。
化合物〔Ⅴ〕的合適的鹽可以為有機(jī)酸鹽(如甲酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、馬來(lái)酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽等)、無(wú)機(jī)酸鹽(如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等)、或類(lèi)似的鹽。
本反應(yīng)可以在溶劑中進(jìn)行，所述溶劑的例子有水、磷酸緩沖液、丙酮、氯仿、乙腈、硝基苯、二氯甲烷、氯化乙烯、甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、乙醚、四氫呋喃、二甲基亞礬，或任何對(duì)反應(yīng)沒(méi)有不良影響的其它有機(jī)溶劑，最好為強(qiáng)極性溶劑。在這些溶劑中，親水性溶劑可以與水混合使用。當(dāng)化合物〔Ⅴ〕為液體時(shí)，它也可以用作溶劑。反應(yīng)最好在堿存在下進(jìn)行。所述堿的例子有無(wú)機(jī)堿如堿金屬氫氧化物、堿金屬碳酸鹽、堿金屬碳酸氫鹽;有機(jī)堿如三烷基胺等。反應(yīng)溫度并不嚴(yán)格，反應(yīng)通常在室溫、溫?zé)峄蚣訜崆闆r下進(jìn)行。本反應(yīng)最好在堿金屬鹵化物(如碘化鈉、碘化鉀等)、堿金屬硫氰酸鹽(如硫氰酸鈉、硫氰酸鉀等)等存在下進(jìn)行。
陰離子X(jué)
可以是一個(gè)來(lái)自離去基團(tuán)Y的陰離子，也可以是用常規(guī)方法由此轉(zhuǎn)化而來(lái)的另一個(gè)陰離子。
方法4
目的化合物〔Ⅰd〕或其鹽可以通過(guò)化合物〔Ⅰc〕或其鹽的R3b中的羧基脫保護(hù)反應(yīng)來(lái)制備。
本反應(yīng)可以與上述方法2相似的方式進(jìn)行，因此本反應(yīng)的反應(yīng)方式和反應(yīng)條件(如堿、酸、催化劑、溶劑、反應(yīng)溫度等)可以參考方法2。
本發(fā)明的發(fā)明范圍中包括下述情形在反應(yīng)過(guò)程中，R1和/或R5中的保護(hù)的氨基和/或R4中的保護(hù)的羥基(低級(jí))烷基分別轉(zhuǎn)變成氨基和/或羥基(低級(jí))烷基。
方法5目的化合物〔Ⅰf〕或其鹽可以通過(guò)化合物〔Ⅰe〕或其鹽的R4a中的羥基脫保護(hù)反應(yīng)來(lái)制備。
該反應(yīng)可以按與上述方法2相似的方式進(jìn)行，因此，該反應(yīng)的反應(yīng)方式和反應(yīng)條件(如堿、酸、催化劑、溶劑、反應(yīng)溫度等)可參考方法2。
本發(fā)明的發(fā)明范圍中包括下述情形在反應(yīng)過(guò)程中，R1和/或R5中的保護(hù)的氨基，和/或R3中的保護(hù)的羧基分別轉(zhuǎn)變成氨基和/或羧基。
方法6目的化合物〔Ⅰh〕或其鹽可以通過(guò)化合物〔Ⅰg〕或其鹽的R5a中的氨基脫保護(hù)反應(yīng)來(lái)制備。
該反應(yīng)可以與上述方法2相似的方式進(jìn)行，因此本反應(yīng)的反應(yīng)方式和反應(yīng)條件(如堿、酸、催化劑、溶劑、反應(yīng)溫度等)可以參考方法2。
本發(fā)明的發(fā)明范圍中包括下述情形在反應(yīng)過(guò)程中，R1中的保護(hù)的氨基和/或R3中的保護(hù)的羧基、和/或R4中的保護(hù)的羥基(低級(jí))烷基分別轉(zhuǎn)變成氨基、和/或羧基、和/或羥基(低級(jí))烷基。
制備起始化合物〔Ⅱ〕或其鹽的方法A-C中的反應(yīng)可以按照與制備化合物〔Ⅰ〕或其鹽的方法2-6相似的方式進(jìn)行。
在此，為了表明目的化合物〔Ⅰ〕的實(shí)用性，下面給出了本發(fā)明典型化合物〔Ⅰ〕的MIC(最低抑制濃度)的試驗(yàn)數(shù)據(jù)。
試驗(yàn)方法體外抗菌活性是通過(guò)下述二倍瓊脂平板稀釋法測(cè)定的。
取每種試驗(yàn)菌株在Trypticase-soy肉湯中的過(guò)夜培養(yǎng)物(每毫升含108個(gè)活細(xì)胞)各一環(huán)，在含有梯度濃度的典型試驗(yàn)化合物的心浸液瓊脂(HI-瓊脂)上劃線，在37℃下培養(yǎng)20小焙?，訅?mèng)⒖ 毫升表示最小抑制濃度(MIC)。
試驗(yàn)化合物(1)7β-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基〕-3-〔3-氨基-2-(2-羥乙基)-1-吡唑子基〕甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯(順式異構(gòu)體)(實(shí)例4化合物)試驗(yàn)結(jié)果MIC(微克/毫升)試驗(yàn)菌試驗(yàn)化合物(1)銅綠假單胞菌(P.aeruginosa)260.36進(jìn)行治療服藥時(shí)，本發(fā)明的目的化合物〔Ⅰ〕及其可藥用的鹽可以常規(guī)藥物制劑的形式使用，這些制劑含有作為活性成分的上述化合物，摻以可藥用的載體，如有機(jī)或無(wú)機(jī)固體或液體賦形劑，它們適于口服、非腸道服用和外用。藥物制劑可以是固體的(如片劑、粒劑、粉劑、膠囊劑)或液體的(如溶液、懸浮液、糖漿、乳劑、檸檬水等)。
需要時(shí)，上述制劑可以含有助劑物質(zhì)、穩(wěn)定劑、濕潤(rùn)劑和其它常用的添加劑，如乳糖、檸檬酸、酒石酸、硬脂酸、硬脂酸鎂、石膏粉、蔗糖、玉米淀粉、滑石、明膠、瓊脂、果膠、花生油、橄欖油、可可脂、乙二醇等。
而化合物〔Ⅰ〕的劑量隨下列因素而變，并且也取決于它們，其中包括病人的年齡和癥狀、疾病的種類(lèi)、所用化合物〔Ⅰ〕的種類(lèi)等。一般地，每天可以給病人服用1毫克～約4，000毫克甚至更多的藥量。用于治療致病微生物感染的疾病時(shí)，本發(fā)明的目的化合物〔Ⅰ〕的平均單次劑量約為50毫克、100毫克、250毫克、500毫克、1000毫克、2000毫克。
為了更詳細(xì)地說(shuō)明本發(fā)明，給出了下述制備和實(shí)例。
制備1將乙酸酐(11.13毫升)與甲酸(5.93毫升)的混合物在室溫下攪拌30分鐘。在冰冷卻下向該溶液加入5-氨基-1-(2-羥乙基)吡唑(5克)，將混合物在30～40℃下攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入水、四氫呋喃和乙酸乙酯的混合物中，用碳酸氫鈉水溶液調(diào)pH值至6。分出有機(jī)層，水層用四氫呋喃和乙酸乙酯的混合物萃取三次。合并有機(jī)層，用硫酸鎂干燥，真空蒸發(fā)，得5-甲酰氨基-1-(2-甲酰氧乙基)吡唑(5.18克)。
IR(液體石蠟)3180，1705，1660cm-1NMR(DMSO-d6，δ)4.21-4.61(4H，m)，6.11和6.34(1H，各為d，J＝3Hz)，7.47(1H，d，J＝3Hz)，8.00(1H，s)，8.33(1H，s)
制備2在室溫下，于7β-叔丁氧基羰基氨基-3-氯甲基-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲基酯(20克)和碘化鈉(5.82克)在N，N-二甲基甲酰胺(20毫升)中的混合物中加入5-甲酰氨基-1-(2-甲酰氧乙基)吡唑(21.34克)。在同樣溫度下攪拌24小時(shí)之后，將混合物倒入水和乙酸乙酯的混合物中。分出有機(jī)層，用水、氯化鈉水溶液洗滌、用硫酸鎂干燥。將該溶液于真空下蒸發(fā)，得7β-叔丁氧羰基氨基-3-〔3-甲酰氨基-2-(2-甲酰氧乙基)-1-吡唑子基〕甲基-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲基酯的碘化物(29.6克)。
IR(液體石蠟)1780，1720cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.49(9H，s)，3.43(2H，寬 s)，4.14-4.38(2H，m)，4.52-4.73(2H，m)，5.15(1H，d，J＝5Hz)，5.40(2H，寬 s)，5.67(1H，dd，J＝5Hz和8Hz)，6.88(1H，s)，7.02(1H，d，J＝3Hz)，7.18-7.52(10H，m)，7.94(1H，d，J＝8Hz)，7.99(1H，s)，8.27(1H，d，J＝3Hz)，8.51(1H，寬 s)制備3于7β-叔丁氧羰基氨基-3-〔3-甲酰氨基-2-(2-甲酰氧乙基)-1-吡唑子基〕甲基-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲基酯的碘化物(29.5克)和苯甲醚(30毫升)在二氯甲烷(90毫升)的溶液中，在冰冷卻下滴加三氟乙酸(60毫升)。在室溫下攪拌1小時(shí)后，將混合物倒入二異丙基醚(600毫升)和乙酸乙酯(600毫升)的混合物中。過(guò)濾收集產(chǎn)生的沉淀物，得7β-氨基-3-〔3-甲酰氨基-2-(2-甲酰氧乙基)-1-吡唑子基〕甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯的雙三氟乙酸鹽(22.7克)。
IR(液體石蠟)1780，1715，1660cm-1NMR(DMSO-d6，δ)3.53(2H，寬 s)，4.28-4.56(2H，m)，4.78-4.99(2H，m)，5.29(2H，寬 s)，5.53(2H，寬 s)，7.14(1H，d，J＝3Hz)，8.22(1H，s)，8.46(1H，d，J＝3Hz)，8.63(1H，s)制備4在室溫下將濃鹽酸(5.67毫升)加到7β-氨基-3-〔3-甲酰氨基-2-(2-甲酰氧乙基)-1-吡唑子基〕甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯的雙三氟乙酸鹽(10克)與甲醇(50毫升)的混合物中。在同樣的溫度下攪拌3小時(shí)后，將混合物滴加到乙酸乙酯(500毫升)中，濾集所得沉淀物，得7β-氨基-3-〔3-氨基-2-(2-羥乙基)-1-吡唑子基〕甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯的三鹽酸鹽(6.1克)。
IR(液體石蠟)3250，1770，1700，1625cm-1NMR(DMSO-d6，δ)3.43(2H，寬 s)，3.52-3.88(2H，m)，4.18-4.48(2H，m)，5.28(2H，寬 s)，5.37(2H，寬 s)，5.97(1H，d，J＝3Hz)，8.18(1H，d，J＝3Hz)實(shí)例1將N，N-二甲基甲酰胺(0.41毫升)和磷酰氯(0.49毫升)升)在乙酸乙酯(2毫升)中的混合物在冰冷卻下攪拌30分鐘，制備Vilsmeier試劑。在0-5℃將2-(2-甲酰氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酸(1.02克)加到上述溶液中，在同樣溫度下攪拌該混合物30分鐘以產(chǎn)生活化酸的溶液。在冰冷卻下將活化酸溶液加到7β-氨基-3-〔3-氨基-2-(2-羥乙基)-1-吡唑子基〕甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯的三鹽酸鹽(2克)和N-(三甲基硅基)乙酰胺(5.85克)在四氫呋喃(40毫升)中的溶液中，然后在10-15℃將混合物攪拌1小時(shí)。將產(chǎn)生的混合物倒入乙醚(500毫升)中，濾集所得沉淀物，得7β-〔2-(2-甲酰氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基〕-3-〔3-氨基-2-(2-羥乙基)-1-吡唑子基〕甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯的二鹽酸鹽(順式異構(gòu)體)(2.55克)。
IR(液體石蠟)1770，1660cm-1NMR(DMSO-d6，δ)3.30(2H，m)，3.68(2H，m)，3.92(3H，s)，4.31(2H，m)，5.29(1H，d，J＝5Hz)，5.32(2H，m)，5.88(1H，dd，J＝5Hz and 8Hz)，5.99(1H，d，J＝3Hz)，7.48(1H，s)，8.12(1H，d，J＝3Hz)，8.59(1H，s)，9.81(1H，d，J＝8Hz)按照與實(shí)例1相似的方法制備下述化合物(實(shí)例2和3)。
實(shí)例27β-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基〕-3-〔3-氨基-2-(2-羥乙基)-1-吡唑子基〕甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯(順式異構(gòu)體)。
IR(液體石蠟)3300，1770，1640cm-1實(shí)例37β-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(二氟甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔3-氨基-2-(2-羥乙基)-1-吡唑子基〕甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯(順式異構(gòu)體)。
IR(液體石蠟)3300，1760，1660cm-1實(shí)例4在室溫下，于7β-〔2-(2-甲酰氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基〕-3-〔3-氨基-2-(2-羥乙基)-1-吡唑子基〕甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯的二鹽酸鹽(順式異構(gòu)體)(2.5克)在甲醇(12.5毫升)中的溶液中，加入濃鹽酸(0.88毫升)。在同樣溫度下攪拌2小時(shí)后，將混合物倒入乙酸乙酯(500毫升)中，濾集所得沉淀。將沉淀物溶于水(100毫升)中，用5%碳酸氫鈉溶液調(diào)pH至2。該溶液在大孔非離子型吸附樹(shù)脂“DiaionHP-20”(商標(biāo)名，由三饣Чひ倒舊┥轄兄鬮?。?0%異丙醇洗脫目的化合物，冷凍干燥后得7β-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基〕-3-〔3-氨基-2-(2-羥乙基)-1-吡唑子基〕甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯(順式異構(gòu)體)(0.43克)。
IR(液體石蠟)3300，1770，1640cm-1NMR(DMSO-d6，δ)3.00和3.30(2H，ABq，J＝18Hz)，3.60(2H，m)，3.83(3H，s)，4.37(2H，m)，5.06(1H，d，J＝5Hz)，5.18(2H，寬 s)，5.65(1H，dd，J＝5Hz和8Hz)，5.84(1H，d，J＝3Hz)，6.71(1H，s)，7.18(2H，寬 s)，7.38(2H，寬 s)，8.08(1H，d，J＝3Hz)，9.52(1H，d，J＝8Hz).
按照與實(shí)例4相似的方法制備下述化合物(實(shí)例5)。
實(shí)例57β-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(二氟甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔3-氨基-2-(2-羥乙基)-1-吡唑子基〕甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯(順式異構(gòu)體)。
IR(液體石蠟)3300，1760，1660cm-1實(shí)例6在室溫下，于7β-〔2-(二氟甲氧基亞氨基)-2-(2-三苯甲游基氨基噻唑-4-基)乙酰氨基〕-3-氯甲基-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲基酯(順式異構(gòu)體)(5克)和碘化鈉(0.856克)在N，N-二甲基甲酰胺(5毫升)中的懸浮液中，加入5-甲酰氨基-1-(2-甲酰氧基乙基)吡唑(4.18克)。攪拌24小時(shí)后將混合物倒入乙酸乙酯和水的混合物中。分出的有機(jī)層用水和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，真空蒸發(fā)。將殘留物溶解于四氫呋喃，在離子交換樹(shù)脂Amberlite IRA400(CF3COO
型)(商標(biāo)名;由Rohm和Haas公司生產(chǎn))上進(jìn)行柱層析。用四氫呋喃洗滌目的化合物，真空蒸發(fā)得7β-〔2-(二氟甲氧基亞氨基)-2-(2-三苯甲游基氨基噻唑-4-基)乙酰氨基〕-3-〔3-甲酰氨基-2-(2-甲酰氧乙基)-1-吡唑子基〕甲基-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲基酯的三氟乙酸鹽(順式異構(gòu)體)(4.80克)。
IR(液體石蠟)1780，1720，1675cm-1NMR(DMSO-d6，δ)3.50(2H，m)，3.65(2H，m)，4.35(2H，m)，5.25(1H，d，J＝5Hz)，5.50(2H，寬 s)，5.88(1H，dd，J＝5Hz和8Hz)，6.91(1H，s)，7.03(1H，s)，7.04-7.70(27H，m)，8.08(1H，s)，8.33(1H，d，J＝3Hz)，8.67(1H，s)，9.05(1H，s)，10.05(1H，d，J＝5Hz)按與實(shí)例6相似的方法獲得下述化合物(實(shí)例7)。
實(shí)例77β-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基〕-3-〔3-氨基-2-(2-羥乙基)-1-吡唑子基〕甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯(順式異構(gòu)體)。
IR(液體石蠟)3300，1770，1640cm-1實(shí)例8于7β-〔2-(二氟甲氧基亞氨基)-2-(2-三苯甲游基氨基噻唑-4-基)乙酰氨基〕-3-〔3-甲酰氨基-2-(2-甲酰氧乙基)-1-吡唑子基〕甲基-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲基酯的三氟乙酸鹽(順式異構(gòu)體)(4.7克)在二氯甲烷(15毫升)和苯甲醚(5毫升)中的溶液中，在冰冷卻下加入三氟乙酸(10毫升)。攪拌1.5小時(shí)后，將混合物倒入異丙醚中，濾集所得沉淀物。將沉淀物溶于水，在冰冷卻下用1N氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)pH值至12。將混合物在同樣的溫度下攪拌10分鐘，用1N的鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH值至2。使該溶液在大孔非離子型吸附樹(shù)脂“DiaionHP-20”上進(jìn)行柱層析。用10%異丙醇洗脫目的化合物，冷凍干燥后得7β-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(二氟甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔3-甲酰氨基-2-(2-羥乙基-1-吡唑子基〕甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯(順式異構(gòu)體)(0.80克)。
IR(液體石蠟)3250，1770，1665cm-1NMR(D2O和DMSO-d6，δ)3.11和3.50(2H，ABq，J＝18Hz)，3.85(2H，m)，4.60(2H，m)，5.22(1H，d，J＝5Hz)，5.36(2H，寬 s)，5.81(1H，d，J＝5Hz)，6.91(1H，t，J＝71Hz)，7.05(1H，d，J＝3Hz)，7.18(1H，s)，8.24(1H，d，J＝3Hz)，8.44(1H，s)
實(shí)例9在室溫下于7β-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(二氟甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔3-甲酰氨基-2-(2-羥乙基)-1-吡唑子基〕甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯(順式異構(gòu)體)(0.7克)在甲醇(3.5毫升)中的懸浮液中加入濃鹽酸(0.42毫升)。在同樣的溫度下攪拌2小時(shí)后，將混合物倒入乙酸乙酯中。濾集產(chǎn)生的沉淀物。將沉淀物溶于水，用5%碳酸氫鈉水溶液調(diào)節(jié)pH值至2。使該溶液在大孔非離子型吸附樹(shù)脂“DiaionHP20”上進(jìn)行柱層析。用10%異丙醇洗脫目的化合物，經(jīng)冷凍干燥得7β-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(二氟甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔3-氨基-2-(2-羥乙基)-1-吡唑子基〕甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯(順式異構(gòu)體)(0.41克)。
IR(液體石蠟)3300，1760，1660cm-1NMR(D2O，δ)3.02和3.35(2H，ABq，J＝18Hz)，3.78(2H，m)，4.28(2H，m)，4.95和5.16(2H，ABq，J＝16Hz)，5.16(1H，d，J＝5Hz)，5.76(1H，d，J＝5Hz)，5.92(1H，d，J＝3Hz)，6.86(1H，t，J＝69Hz)，7.16(1H，s)，7.83(1H，d，J＝3Hz)按與實(shí)例9相似的方法獲得下述化合物(實(shí)例10)。
實(shí)例107β-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基〕-3-〔3-氨基-2-(2-羥乙基)-1-吡唑子基〕甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯(順式異構(gòu)體)
IR(液體石蠟)3300，1770，1640cm-1實(shí)例11在室溫下，于7β-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基〕-3-〔3-氨基-2-(2-羥乙基)-1-吡唑子基〕甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯(順式異構(gòu)體)(6.5克)在水(6.5毫升)中的溶液中加入2N硫酸(6.5毫升)。在室溫下攪拌混合物以沉淀出結(jié)晶。濾集結(jié)晶物，依次用冰水、丙酮洗滌，得7β-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基〕-3-〔3-氨基-2-(2-羥乙基)-1-吡唑子基〕甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯的硫酸鹽(順式異構(gòu)體)(5.92克)。
NMR(DMSO-d6，δ)3.13-3.83(2H，m)，3.40-3.83(4H，m)，5.15(1H，d，J＝5Hz)，5.05和5.30(2H，ABq，J＝13Hz)，5.79(1H，d-d，J＝5Hz和8Hz)，5.88(1H，d，J＝3Hz)，6.71(1H，s)，7.28(2H，寬 s)，7.95(1H，d，J＝3Hz)，9.57(1H，d，J＝8Hz)制備5將7β-氨基-3-〔3-氨基-2-(2-羥乙基)-1-吡唑子基〕甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯的三鹽酸鹽(66克)溶解于水(264毫升)中。使該水溶液在“DiaionHP-20”上以水作洗脫劑進(jìn)行柱層析。合并含有目的化合物的級(jí)分，在冰冷卻下于合并的溶液中滴加異丙醇(1.15升)。在冰冷卻下攪拌該混合物1.5小時(shí)以沉淀出結(jié)晶。濾集結(jié)晶物，在冰冷卻下，用異丙醇，水(10∶1)混合物洗滌，用五氧化二磷干燥后得7β-氨基-3-〔3-氨基-2-(2-羥乙基)-1-吡唑子基〕甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯鹽酸鹽的二水合物(29.95克)。
IR(液體石蠟)3270，1790，1560-1635cm-1NMR(DMSO-d6，δ)3.43-3.77(2H，m)，4.47-5.07(4H，m)，5.07(1H，d，J＝5Hz)，5.12和5.38(2H，ABq，J＝16Hz)，5.92(1H，d，J＝3Hz)，7.56(2H，寬 s)，8.11(1H，d，J＝3Hz).
元素分析(%)計(jì)算值 C13H17N5O4S·HCl·2H2OC37.90，H5.38;N17.00，Cl8.60實(shí)測(cè)值C37.82H5.56，N16.73，Cl8.60制備6在室溫下將乙酸酐(44.5毫升)和甲酸(22.3毫升)的混合物攪拌1小時(shí)。在0-5℃于該混合物中加入5-氨基-1-(2-羥乙基)吡唑(30克)，在冰冷卻下攪拌該混合物30分鐘。將混合物倒入冰冷的水中，用40%碳酸鉀溶液調(diào)節(jié)pH值至10.5，在冰冷卻下攪拌30分鐘?；旌衔镉盟臍溥秽鸵宜嵋阴サ幕旌衔镙腿×?。有機(jī)層用硫酸鎂干燥，真空蒸發(fā)得5-甲酰氨基-1-(2-羥乙基)吡唑(30.8克)。
mp109-112℃IR(液體石蠟)3230，1695，1570，1540cm-1NMR(DMSO-d6，δ)3.62-3.95(2H，m)，3.98-4.32(2H，m)，6.22和6.36(1H，各為d，J＝3Hz)，7.42(1H，d，J＝3Hz)，8.32and8.36(1H，各為s).
制備7在-15℃～-20℃下，于5-甲酰氨基-1-(2-羥乙基)吡唑(1克)在乙腈(50毫升)中的懸浮液中滴加異氰酸氯磺酰酯(0.77毫升)。在冰冷卻下攪拌該混合物3小時(shí)。于反應(yīng)混合物中加水(1毫升)并放置過(guò)夜。用5N氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)溶液的pH值至7.5，再用1N氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至8.5。分出有機(jī)層，水層用四氫呋喃萃取。萃取液與所述有機(jī)層合并并用硫酸鎂干燥。蒸除溶劑，用乙酸乙酯使殘留物結(jié)晶，得5-氨基-1-(2-氨基甲酰氧乙基)吡唑(0.60克)。
NMR(DMSO-d6，δ)3.83-4.35(4H，m)，4.80-5.18(2H，寬 s)，5.32(1H，d，J＝3Hz)，6.33-6.87(2H，寬 s)，7.08(1H，d，J＝3Hz).
制備8按與制備6相似的方法從5-氨基-1-(2-氨基甲酰氧乙基)吡唑(3.3克)獲得5-甲酰氨基-1-(2-氨基甲酰氧乙基)吡唑(3.69克)。
NMR(DMSO-d6，δ)4.22(4H，s)，6.17-6.40(1H，m)，6.40-6.63(2H，m)，7.30-7.53(1H，m)，8.13-8.47(1H，m).
實(shí)例12在氮?dú)夥障拢?β-〔2-(2-甲酰氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基〕-3-氯甲基-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲基酯(順式異構(gòu)體)(1.5克)在N，N-二甲基甲酰胺(3毫升)中的溶液中加入碘化鈉(0.36克)。將混合物于室溫下攪拌30分鐘。然后向其中加入5-甲酰氨基-1-(2-氨基甲酰氧乙基)吡唑(1.42克)，并在同樣溫度下攪拌該混合物24小時(shí)。于反應(yīng)混合物中加入乙酸乙酯(50毫升)和冰水(30毫升)的混合物。分離出的有機(jī)層依次用水和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥。真空蒸除溶劑后得7β-〔2-(2-甲酰氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基〕-3-〔3-甲酰氨基-2-(2-氨基甲酰氧乙基)-1-吡唑子基〕甲基-3-頭孢烯-4-羧酸二苯中基酯的三氟乙酸鹽(順式異構(gòu)體)(1.60克)。
實(shí)例13按照與實(shí)例8相似的方法，從7β-〔2-(2-甲酰氨基噻-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基〕-3-〔3-甲酰氨基2-(2-氨基甲酰氧乙基)-1-吡唑子基〕甲基-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲基酯的三氟乙酸鹽(順式異構(gòu)體)(1.6克)獲得7β-〔2-(2-甲酰氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基〕-3-〔3-甲酰氨基-2-(2-氨基甲酰氧乙基)-1-吡唑子基〕甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯(順式異構(gòu)體)(1.10克)。
實(shí)例14按與實(shí)例9相似的方法從7β-〔2-(2-甲酰氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基〕-3-〔3-甲酰氨基-2-(2-氨基甲酰氧乙基)-1-吡唑子基〕甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯(順式異構(gòu)體)獲得7β-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基〕-3-〔3-氨基-2-(2-氨基甲酰氧乙基)-1-吡唑子基〕甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯(順式異構(gòu)體)(0.10克)。
IR(液體石蠟)3200-3300，1760，1710，1650cm-1NMR(DMSO-d6，δ)3.0-3.90(2H，m)，3.90-4.27(4H，m)，3.82(3H，s)，4.40-5.47(5H，m)，5.47-5.77(1H，m)，5.81(1H，d，J＝3Hz)，6.71(1H，s)，6.90-7.57(4H，m)，7.97(1H，d，J＝3Hz)，9.51(1H，d，J＝8Hz).
制備9按與制備1相似的方法制備5-甲酰氨基-4-甲基-1-(2-甲酰氧乙基)吡唑。
IR(液體石蠟)3180，1715，1660cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.81和1.86(3H，各為s)，4.01-4.48(4H，m)，7.25和7.40(1H，各為s)，8.06(1H，s)，8.22和9.13(1H，各為s)制備10將5-氨基-1-(2-羥乙基)吡唑(5克)在攪拌和冰冷卻下加到乙酸酐(14.7毫升)中。向其中加入吡啶(6.3毫升)。在25℃下將混合物攪拌2小時(shí)。
將反應(yīng)混合物加到乙酸乙酯(50毫升)和氯化鈉水溶液(50毫升)的混合物中。然后向其中加入碳酸氫鈉水溶液調(diào)節(jié)溶液的pH值至7.0。水層用乙酸乙酯和四氫呋喃的混合物萃取。萃取液用硫酸鎂干燥。濾除硫酸鎂，將濾液減壓蒸發(fā)得5-乙酰氨基-1-(2-乙酰氧乙基)吡唑(5.98克)。
mp83-84℃IR(液體石蠟)3270，1750，1670，1565cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.93(3H，s)，2.03(3H，s)，4.22(4H，寬 s)，6.13(1H，d，J＝2Hz)，7.32(1H，d，J＝2Hz)，9.76(1H，s)按照與制備2相似的方法制備下述化合物(制備11～13)。
制備117β-叔丁氧基羰基氨基-3-〔4-甲基-3-甲酰氨基-2-(2-甲酰氧乙基)-1-吡唑子基〕甲基-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲基酯的碘化物。
IR(液體石蠟)3250，1780，1710，1680cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.53(9H，s)，1.97(3H，s)，3.51(2H，寬 s)，4.04-4.42(2H，m)，4.52-4.78(2H，m)，5.08(1H，d，J＝5Hz)，5.39(2H，寬 s)，5.61(1H，dd，J＝5Hz和8Hz)，6.86(1H，s)，7.08-7.52(10H，m)，7.93(1H，s)，8.18(1H，s)，8.34(1H，s)，9.12(1H，s)制備127β-叔丁氧基羰基氨基-3-〔3-乙酰氨基-2-(2-乙酰氧乙基)-1-吡唑子基〕甲基-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲基酯的碘化物。
IR(液體石蠟)1780，1720，1230cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.41(9H，s)，1.86(3H，s)，2.25(3H，s)，3.40(2H，寬 s)，4.0-4.4(4H，m)，5.12(1H，d，J＝5Hz)，5.37(2H，s)，5.60(1H，dd，J＝8Hz和5Hz)，6.85(1H，s)，7.24(1H，d，J＝3Hz)，7.1-7.6(10H，m)，7.90(1H，d，J＝8Hz)，8.21(1H，d，J＝3Hz)，11.17(1H，s)制備137β-叔丁氧基羰基氨基-3-〔3-甲酰氨基-2-(2-羥乙基)-1-吡唑子基〕甲基-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲基酯的碘化物。
IR(液體石蠟)3300，1780，1710，1560，1150cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.43(9H，s)，3.53(2H，寬 s)，4.0-4.5(4H，m)，5.15(1H，d，J＝5Hz)，5.40(2H，s)，5.55(1H，dd，J＝8Hz和5Hz)，6.90(1H，s)，7.01(1H，d，J＝3Hz)，7.1-7.5(10H，m)，7.97(1H，d，J＝8Hz)，8.28(1H，d，J＝3Hz)，8.50(1H，s)按照與制備3相似的方法制備下述化合物(制備14～16)。
制備147β-氨基-3-〔4-甲基-3-甲酰氨基-2-(2-甲酰氧氧乙基)-1-吡唑子基〕甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯的雙三氟乙乙酸鹽。
IR(液體石蠟)1780，1710，1670cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.98(3H，s)，3.49(2H，寬 s)，4.22-4.48(2H，m)，4.61-4.87(2H，m)，5.18(2H，寬 s)，5.46(2H，寬 s)，8.05(1H，s)，8.23(1H，s)，8.35(1H，s)制備157β-氨基-3-〔3-乙酰氨基-2-(2-乙酰氧乙基)-1-吡唑子基〕甲基-3-頭孢烯-4-羧羧酯的雙三氟乙酸鹽。
IR(液體石蠟)1780，1660，1190cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.95(3H，s)，2.23(3H，s)，3.46(2H，寬 s)，4.1-4.4(4H，m)，5.20(2H，m)，5.46(2H，s)，7.01(1H，d，J＝3Hz)，8.27(1H，d，J＝3Hz)，11.17(1H，s)制備167β-氨基-3-〔3-甲酰氨基-2-(2-羥乙基)-1-吡唑子基〕甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯的雙三氟乙酸鹽。
IR(液體石蠟)3400，1780，1680，1580，1200，1140cm-1NMR(DMSO-d6，δ)3.70(2H，寬 s)，4.2-4.7(4H，m)，5.23(2H，m)，5.50(2H，s)，7.07(1H，d，J＝3Hz)，8.35(1H，d，J＝3Hz)，8.53(1H，s)按照與制備4相似的方法制備下述化合物(制備17和18)。
制備17
7β-氨基-3-〔4-甲基-3-氨基-2-(2-羥乙基)-1-吡唑子基〕甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯的三鹽酸鹽NMR(DMSO-d6，δ)1.94(3H，s)，3.39(2H，寬 s)，3.47-3.78(2H，m)，4.06-4.42(2H，m)，5.21(4H，寬 s)，7.87(1H，s)制備187β-氨基-3-〔3-氨基-2-(2-羥乙基)-1-吡唑子基〕甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯的三鹽酸鹽IR(液體石蠟)3300，3150，1780，1710，1640，1580cm-1NMR(DMSO-d6，δ)3.60(2H，寬 s)，4.1-4.5(4H，m)，5.23(2H，m)，5.30(2H，s)，5.92(1H，d，J＝3Hz)，8.07(1H，d，J＝3Hz)按照與實(shí)例1相似的方法制備下述化合物(實(shí)例15～18)。
實(shí)例157β-〔2-(2-甲酰氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基〕-3-〔4-甲基-3-氨基-2-(2-羥乙基)-1-吡唑子基〕甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯(順式異構(gòu)體)IR(液體石蠟)3150，1770，1650cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.94(3H，s)，3.32(2H，寬 s)，3.52-3.68(2H，m)，3.88(3H，s)，4.12-4.39(2H，m)，5.14(2H，寬 s)，5.19(1H，d，J＝5Hz)，5.82(1H，dd，J＝5Hz和8Hz)，7.36(1H，s)，7.83(1H，s)，8.47(1H，s)，9.63(1H，d，J＝8Hz)
實(shí)例167β-〔2-(2-甲酰氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基〕-3-〔3-乙酰氨基-2-(2-乙酰氧乙基)-1-吡唑子基〕甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯(順式異構(gòu)體)IR(液體石蠟)1780，1660，1550cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.96(3H，s)，2.27(3H，s)，3.2-3.6(2H，m)，3.87(3H，s)，4.1-4.5(4H，m)，5.22(1H，d，J＝5Hz)，5.43(2H，s)，5.90(1H，dd，J＝8Hz和5Hz)，7.00(1H，d，J＝3Hz)，7.33(1H，s)，8.29(1H，d，J＝3Hz)，8.43(1H，s)，9.62(1H，d，J＝8Hz)實(shí)例177β-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基〕-3-〔4-甲基-3-氨基-2-(2-羥乙基)-1-吡唑子基〕甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯(順式異構(gòu)體)IR(液體石蠟)3200，1765，1660，1605cm-1實(shí)例187β-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基〕-3-〔3-乙酰氨基-2-(2-羥乙基)-1-吡唑子基〕甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯(順式異構(gòu)體)IR(液體石蠟)3200，1770，1600cm-1實(shí)例19按照與實(shí)例4相似的方法制備7β-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基〕-3-〔4-甲基-3-氨基-2-(2-羥乙基)-1-吡唑子基〕甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯(順式異構(gòu)體)。
IR(液體石蠟)3300，1765，1660，1605cm-1NMR(D2O，δ)1.97(3H，s)，3.06和3.37(2H，ABq，J＝18Hz)，3.73-3.93(2H，m)，3.98(3H，s)，4.19-4.43(2H，s)，5.09(2H，寬 s)，5.19(1H，d，J＝5Hz)，5.89(1H，d，J＝5Hz)，6.96(1H，s)，7.71(1H，s)實(shí)例20在室溫下于7β-〔2-(2-甲酰氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基〕-3-〔3-乙酰氨基-2-(2-乙酰氧基乙基)-1-吡唑子基〕甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯(順式異構(gòu)體)(1.46克)在甲醇(7.3毫升)中的懸浮液中加入濃鹽酸(0.51毫升)。將混合物在室溫下攪拌5小時(shí)。
將反應(yīng)混合物加入到攪拌并用冰冷卻的乙酸乙酯中。真空干燥所產(chǎn)生的非晶形固體，將其溶解于水(40毫升)。在-3～0℃下攪拌加入1N氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)上述水溶液的pH值至13，在同樣溫度下攪拌2小時(shí)。用1N鹽酸調(diào)節(jié)水溶液的pH值至2，然后使之在“DiaionHP-20”上進(jìn)行柱層析，用10%異丙醇水溶液洗脫。合并含有目的化合物的級(jí)分，濃縮除去異丙醇，冷凍干燥后得7β-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基〕-3-〔3-乙酰氨基-2-(2-羥乙基)-1-吡唑子基〕甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯(順式異構(gòu)體)(159毫克)。
mp160℃(分解)IR(液體石蠟)3200，1770，1600cm-1NMR(D2O，δ)2.26(3H，s)，3.10(1H，d，J＝18Hz)，3.47(1H，d，J＝18Hz)，3.8-4.1(4H，m)，3.95(3H，s)，5.20(1H，d，J＝5Hz)，5.32(2H，s)，5.77(1H，d，J＝5Hz)，6.93(1H，d，J＝3Hz)，6.94(1H，s)，8.16(1H，d，J＝3Hz)按照與實(shí)例6相似的方法制備下述化合物(實(shí)例21和22)。
實(shí)例217β-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基〕-3-〔4-甲基-3-氨基-2-(2-羥乙基)-1-吡唑子基〕甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯(順式異構(gòu)體)IR(液體石蠟)3300，1765，1660，1605cm-1實(shí)例227β-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基〕-3-〔3-乙酰氨基-2-(2-羥乙基)-1-吡唑子基〕甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯(順式異構(gòu)體)IR(液體石蠟)3200，1770，1600cm-1按照與實(shí)例8相似的方法制備下述化合物(實(shí)例23～27)。
實(shí)例237β-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基〕-3-〔3-氨基-2-(2-羥乙基)-1-吡唑子基〕甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯(順式異構(gòu)體)
IR(液體石蠟)3300，1770，1640cm-1實(shí)例247β-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(二氟甲氧基亞氨基乙酰氨基〕-3-〔3-氨基-2-(2-羥乙基)-1-吡唑子基〕甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯(順式異構(gòu)體)IR(液體石蠟)3300，1760，1660cm-1實(shí)例257β-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基〕-3-〔3-氨基-2-(2-氨基甲酰氧乙基)-1-吡唑子基〕甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯(順式異構(gòu)體)IR(液體石蠟)3200-3300，1760，1710，1650cm-1實(shí)例267β-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基〕-3-〔4-甲基-3-氨基-2-(2-羥乙基)-1-吡唑子基〕甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯(順式異構(gòu)體)IR(液體石蠟)3300，1765，1660，1605cm-1實(shí)例277β-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基〕-3-〔3-乙酰氨基-2-(2-羥乙基)-1-吡唑子基〕甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯(順式異構(gòu)體)IR(液體石蠟)3200，1770，1600cm-1。
權(quán)利要求
1.一種具有下式的頭孢烯類(lèi)化合物及其可藥用的鹽，
其特征在于，R1為氨基或保護(hù)的氨基，R2為可以有一個(gè)或多個(gè)合適取代基的低級(jí)烷基，R3為COO
、羧基或保護(hù)的羧基，R4為羥基(低級(jí))烷基或保護(hù)的羥基(低級(jí))烷基，R5為氨基或保護(hù)的氨基，R6為氫或低級(jí)烷基，X
為陰離子，n為0或1，附加條件為(Ⅰ)當(dāng)R3為COO
時(shí)，n為0，(Ⅱ)當(dāng)R3為羧基或保護(hù)的羧基時(shí)，n為1。
2.一種權(quán)利要求1的化合物，其特征在于，R1為氨基、芳基(低級(jí))烷氨基或低級(jí)鏈烷?；被?，R2為可以有1-3個(gè)鹵素的低級(jí)烷基，R3為COO
、羧基或芳基(低級(jí))烷氧羰基，R4為羥基(低級(jí))烷基、低級(jí)鏈烷酰氧基(低級(jí))烷基或氨基甲酰氧基(低級(jí))烷基，R5為氨基或低級(jí)鏈烷?；被?。
3.一種權(quán)利要求2的化合物，其特征在于，R1為氨基，R3為COO
或羧基。
4.一種權(quán)利要求3的化合物，其特征在于，R2為低級(jí)烷基或二鹵代(低級(jí))烷基。
5.一種權(quán)利要求4的化合物，其特征在于，R2為甲基或二氟甲基，R4為2-羥乙基、2-甲酰氧乙基、2-乙酰氧乙基或2-氨基甲酰氧乙基，R5為氨基、甲酰氨基或乙酰氨基，R6為氫或甲基。
6.一種權(quán)利要求5的化合物，名稱(chēng)為7β-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基〕-3-〔3-氨基-2-(2-羥乙基)-1-吡唑子基〕甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯(順式異構(gòu)體)或其硫酸鹽。
7.一種制備具有下式的頭孢烯類(lèi)化合物或其鹽的方法，
其中R1為氨基或保護(hù)的氨基，R2為可以有一個(gè)或多個(gè)合適取代基的低級(jí)烷基，R3為COO
、羧基或保護(hù)的羧基，R4為羥基(低級(jí))烷基或保護(hù)的羥基(低級(jí))烷基，R5為氨基或保護(hù)的氨基，R6為氫或低級(jí)烷基，X
為陰離子，n為0或1，附加條件為(Ⅰ)當(dāng)R3為COO
時(shí)，n為0，(Ⅱ)當(dāng)R3為羧基或保護(hù)的羧基時(shí)，n為1，所述方法的特征在于，(Ⅰ)使具有下式的化合物或其氨基位的活化衍生物或其鹽
(其中R3、R4、R5、R6、X
和n各自如上所限定)與具有下式的化合物或其羧基位活化衍生物或其鹽反應(yīng)，
(其中R1和R2各自如上所限定)或(Ⅱ)使具有下式的化合物或其鹽進(jìn)行R1a中的氨基脫保護(hù)反應(yīng)，
(其中R2、R3、R4、R5、R6、X
和n各自如上所限定，R1a為保護(hù)的氨基)得到具有下式的化合物或其其鹽，
(其中R2、R3、R4、R5、R6、X
和n各自如上所限定)或(Ⅲ)使具有下式的化合物或其鹽
(其中R1和R2各自如上所限定，R3為羧基或保護(hù)的羧基，Y為離去基團(tuán))與具有下式的化合物或其鹽反應(yīng)，
(其中R4、R5和R6各自如上所限定)或Ⅳ)使具有下式的化合物或其鹽進(jìn)行R3b中的羧基脫保護(hù)反應(yīng)，
(其中R1、R2、R4、R5、R6、X
和n各自如上所限定，R3b為保護(hù)的羧基)得到具有下式的化合物或其鹽，
(其中R1、R2、R4、R5、R6、X
和n各自如上所限定，R3c為COO
或羧基)或Ⅴ)使具有下式的化合物或其鹽進(jìn)行R4a中的羥基脫保護(hù)反應(yīng)，
(其中R1、R2、R3、R5、R6、X
和n各自如上所限定，R4a為保護(hù)的羥基(低級(jí))烷基)得到具有下式的化合物或其鹽，
(其中R1、R2、R3、R5、R6、X
和n各自如上所限定，R4b為羥基(低級(jí))烷基)或Ⅵ)使具有下式的化合物或其鹽進(jìn)行R5a中的氨基脫保護(hù)反應(yīng)，
(其中R1、R2、R3、R4、R6、X
和n各自如上所限定，R5a為保護(hù)的氨基)得到具有下式的化合物或其鹽。
(其中R1、R2、R3、R4、R6、X
和n各自如上所限定)。
8.一種藥物組合物，其特征在于，它含有權(quán)利要求1的化合物或其可藥用的鹽作為活性成分，混以可藥用的載體。
9.一種治療傳染性疾病的方法，其特征在于，它包括給人或動(dòng)物服用權(quán)利要求1的化合物或其可藥用的鹽。
10.一種權(quán)利要求1的化合物或其可藥用的鹽用作抗微生物劑。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了具有抗微生物活性的新的頭孢烯類(lèi)化合物及其可藥用的鹽，以及這些化合物的制備方法；本發(fā)明還公開(kāi)了含有這些化合物的藥物組合物及一種治療人或動(dòng)物的傳染病的方法。
文檔編號(hào)A61K31/54GK1032540SQ8810664
公開(kāi)日1989年4月26日 申請(qǐng)日期1988年9月13日 優(yōu)先權(quán)日1987年9月14日
發(fā)明者坂根和夫, 川瑞浩二, 宮井健二, 稻本美子 申請(qǐng)人:藤澤藥品工業(yè)株式會(huì)社