專利名稱：4-苯基-4-[n-(苯基)酰氨基1哌啶衍生物及藥物組成物及該化合物的施用方法
技術領域：
本發(fā)明涉及4-苯基-4-[N-(苯基)酰氨基]哌啶和衍生物及施用該化合物的方法及(藥物)組成物。具體地說，這類新穎的化合物具有所需的止痛及麻醉性質。
有許多專利曾經揭示某些N-苯基-N-(4-哌啶)酰胺類化合物具有止痛的性質。例如，美國專利第3，164，600號及3，998，834號就曾對這類化合物作過揭示。P.Janssen曾經在美國專利第3，164，600號上公開了一些化合物，其哌啶環(huán)的4號位被低級烷基所取代。然而，在上述的后一個專利中未曾對哌啶4號位被芳香基或苯環(huán)系統占據的化合物進行公開。
根據S.McELvain等人于《JACS》第80卷(1958年8月5日)上所作的報道，某些取代哌啶的4號位上的變化普遍地導致止痛活性的降低或甚而喪失。例如，McELvain等人曾經指出自甲基至丁基取代都不對止痛程度產生明顯的影響，而4-苯基取代物也不產生任何顯著的作用。
本發(fā)明的化合物具有潛在的止痛及麻醉性質。本發(fā)明的較優(yōu)化的化合物，當施用于哺乳類動物時，能產生快速蘇醒，包括肌肉協調性的及早回復。
本發(fā)明的化合物當與已公知的靜脈用麻醉劑，諸如枸櫞酸芬太尼(fentangl)相比較，在使用中對呼吸的抑制比較低甚至不產生呼吸抑制。同樣，心率及動脈壓的下降也較少。因而，本發(fā)明的化合物是安全的，尤其當病人患冠心病時。
現已發(fā)現以下化學式的化合物具有十分可貴的麻醉促效性質。
其旋光異構體及/或其藥物學上可接受的酸加成鹽。在以上的化學式(Ⅰ)中，R1為苯基;R2為未被取代或被一個或更多的鹵素取代的苯基;R3為低級烷基，或低級的環(huán)烷基或低級的烷氧低級烷基;而L為許多種基團中的一種，包括噻吩基低級烷基、在4位可用一個低級烷基取代的噻唑基低級烷基，(4，5-二氫-5-氧代-1H-四唑-1-基)低級烷基，其中4位可用一個低級烷基取代，1H-吡唑基低級烷基、2-(1，2-二氫-2-氧代-3H-苯并噁唑、吡啶基低級烷基、在2位被一個低級烷基取代的5-硝基-1H-咪唑-1-基低級烷基，在4位被一個鹵原子取代的1H-吡唑基低級烷基，低級鏈烯基、低級烷基低級環(huán)烷基及苯基低級烷基。
本發(fā)明所述范圍內的一類較優(yōu)選的化合物的化學式如下所示
其旋光異構形式及/或其藥物上可接受的酸加成鹽，化學式中R3為低級烷基，低級環(huán)烷基或低級烷氧基低級烷基，兩者均為2至6個碳原子;而L為苯基低級烷基，在4位被甲基取代的噻唑基低級烷基，4，5-二氫-5-氧代-1H-四唑-1-基，后者4位被乙基取代，或噻吩基低級烷基。
如上所述，本發(fā)明化合物具有以下
其中R1為苯基而R2為不被取代或被一個或更多的鹵原子取代的苯基;R3為低級烷基，低級環(huán)烷基或低級烷氧基低級烷基;而L為許多類基團中的一個，包括噻吩低級烷，在4位被一個低級的烷基取代的噻唑低級烷，4，5-二氫-5-氧代1H-四唑-1-基)低級烷基，在4位可被低級烷取代的(4，5-二氫-5-氧代-1H-四唑-1-基)低級烷基，1H-吡唑基低級烷基，2-(1，2-二氫-2-氧代-3H-苯并噁唑、吡啶基低級烷基、在2位被一個低級烷基取代的5-硝基1-H-咪唑-1-基低級烷基，在4位被一個鹵原子取代的1H-吡唑基低級烷基，低級鏈烯基、低級烷基低級環(huán)烷基及苯基低級烷基。該化合物可為藥物學可接受的酸加成鹽形式，旋光異構體，及/或其順/反異構體。
優(yōu)選的R2基團為2-氟苯基。
在以上的化學式Ⅰ中R3基團為一個低級烷基或一個低級烷氧基低級烷。合適的R3基的例子包括甲氧基甲基、乙氧基甲基、1-丙氧基甲基、2-丙氧基甲基、1-丁氧基甲基、1-戊氧基甲基、1-己氧基甲基、庚氧基甲基、1-甲氧基乙基、1-乙氧基-1-乙基、1-丁氧基-1-乙基、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、或己基。優(yōu)選的R1基為甲基、乙基、甲氧基或或乙氧基。
上述的化學式Ⅰ中，合適的L基包括3-丙烯基、環(huán)丙基甲基、2-苯基乙基、1-苯基-2-丙基，及2-苯基-1-丙基，在4位被乙基取代的2-(4，5-二氫-5-氧代-1H-四唑-1-基)乙基，及在4位被甲基取代的噻唑基低級烷基，2-(2-噻吩基)乙基，2-(3-噻吩基)乙基，2-(1H-吡唑基-1-基)乙基，2-(1，2-二氫-2-氧代-3H-苯并噁唑-3-基)乙基，2-(4-甲基-噻唑基-5-基)乙基，2-(2-吡啶)乙基，2-(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)乙基及2-(4-碘-1H-吡唑基-1-基)乙基。
所述的低級烷基或低級烷氧基或低級烷基環(huán)烷基，是指有支鏈的、無支鏈的或含脂族環(huán)的基團，含有1至7個碳原子，最好含有1至4個碳原子。低級鏈烯基是指有支鏈的、或無支鏈的不飽和的含有1至7個碳原子最好為含有1至4個碳原子的基團。
本發(fā)明的化合物可以游離堿的形式存在，或為形成醫(yī)療學或藥物學上可接受的酸加成鹽而用合適的酸，諸如無機酸進行處理，例如，可采用鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸之類;或可采用有機酸，諸如乙酸、三氟乙酸、丙酸、羥乙酸、甲氧基乙酸、苯甲酸、檸檬酸、草酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、琥珀酸、酒石酸之類。優(yōu)選的酸加成鹽為氯化物及草酸鹽或檸檬酸鹽。這些酸加成鹽可用慣常的方法制備，例如用合適的酸加以處理。
至少具有一個不對稱碳原子的本發(fā)明化合物可以旋光異構體形式存在。例如，L為1-苯基-2-丙基的化合物中接近哌啶氮的碳為不對稱碳原子，因而這些化合物可以旋光異構體(對映體)形式存在。這類旋光異構體形式可用本技術領域的人所熟知的技術，從外消旋混合物中加以分離。
作為游離堿而制成的本發(fā)明的化合物可與藥物學可接受的載體并合而制成藥物學組成物。游離堿基的合適載體包括丙二醇-乙醇-水、等滲水、滅菌水以用于注射，USP，乳化劑(emulphorm)-乙醇-水，(cremophor-ELm)或其它本技術領域人員熟知的載體。
用作藥物學上可接受的酸加成鹽的本發(fā)明的化合物也可與藥物學上可接受的載體并用而提供藥物學組成物。酸加成鹽的合適載體包括等滲水溶液，或注射用滅菌水，USP，可單獨使用或與其它溶劑合用，諸如乙醇、丙烯甘醇、或其它本技術領域人員熟知的常用溶劑合用。當然，載體是隨藥物學配方的施用形式的不同而變化的。較優(yōu)選的載體為一種等滲水溶液，至少含有本發(fā)明化合物中的一種，根據配方中采用的各個化合物的藥理學性質不同，含量自0.0001mg/ml至0.5mg/ml。
本發(fā)明的化合物可以提供所需的有效治療效果的數量施用于哺乳類，例如動物或人類。化合物可于前述的載體中進行靜脈、肌肉或皮下施用。作為本領域慣常的技術，該化合物同樣也可與施用模式相適應的合適的藥物學可接受載體并用，以口服、舌下、直腸或經皮膚的方式加以施用。
如上所述，采用有效數量的本發(fā)明化合物獲得所需的治療效果。因化合物活性及欲獲得的治療效果的深度不同，各個化合物的施用劑量水平也就不同了。實際施用的劑量用公認的指標加以估定，諸如病人的體重或個別患者的特異性體質。因此，對于各個患者(男性)采用的單位劑量可低至0.00005mg/ml，醫(yī)師可通過滴定以得到所需的效果。
本發(fā)明化合物可以如下所示用已知的哌啶酮作為起始加以制備。
例如，該化合物4-(2-苯乙基)-哌啶酮可以根據A.H.Becket，A.F.Casey及G.Kirk在《J.Med.Pharm.Chem.》Vol.1，37(1959)公布的方法進行制備。化合物4-苯甲基-1-哌啶酮可以用anellin及R.G.Spickch等人于《J.Med.Chem》Vol.8，619(1965年)中或P.M.Carabateas及L.Grumbach等人于《J.Med.Pharm.Chem.》于Vol.5，913(1962年)中所敘述的方法，用類似地方式進行制備。具有其它的L基團的化合物可以按美國專利第4，584，303號揭示的方式進行制備，在此用作參考。
在本發(fā)明方法的一個例子中，L-哌啶酮可與苯胺反應而獲得席夫堿，可進一步反應，例如與苯基鋰反應得到4-苯基-氨基-哌啶，或如果用采用取代的取代的苯胺，則為相應的取代苯基。以下的反應式示意的方法為
后一種化合物可以與合適的酰鹵反應，例如，R3(COCl)或酸酐(R3 CO)2O以將合適的R3-CO-基團引入氨基氮上，如下所述
L在開始時可以為苯甲基，如L在最終產物中不為基甲基時，則制備本發(fā)明化合物時要采用一個方法相繼地將苯甲基斷裂，并用所需的L基加入取代。例如，當自1-(2-苯甲基)-4-哌啶酮起始制備本發(fā)明化合物時，按下列的反應進行
取代L基團的另一個方法包括采用α-氯-乙基氯甲酸酯，在進行甲醇分解之后完成去苯甲基化。
因而，合適的L基團可以通過將后一種化合物與合適的活性分子LX反應而引入，其中X為(例如)鹵原子，諸如氯、溴或碘，例如如下所示
LX的反應用可以在惰性的有機溶劑中進行，諸如在合適的堿諸如堿金屬碳酸鹽存在的情況下，在N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或乙腈中進行。
本發(fā)明化合物也可通過腈中間體按下列反應式進行制備
其余步驟按上述進行。
以下的各實施例目的在于對本發(fā)明進行說明，而不對本發(fā)明的化合物或組成物進行限制。
實施例1加入在300ml甲苯及p-甲苯磺酸單水化合物(1g，Aldrich99%)中的1-苯甲基-4-哌啶酮(61.50g，325mmol，Aldrich99%+)及2-氟苯胺(37.80g，340mmol，Aldrich99%)。該反應在氬氣下回流過夜，并用Dean-Stark分離器分離水?；亓?8小時之后，將理論數量的水(5.8ml)從分離器中排出。大約有150ml甲苯從反應混合液中蒸餾出，在氬氣氛下將反應物冷卻至室溫。得到下列的粗制的席夫堿的粘稠的暗橙色溶液。
實施例2將實施例1的席夫堿/甲苯溶液(325mmol)在氬氣氛下以緩慢的液流，通過大孔套管加入冷的(0℃)由2.0M苯基鋰溶解于環(huán)己烷/乙醚7∶3(325ml，650mmol，Aldrich)形成的溶液。在攪拌冷卻下，通過將300ml水(放熱的)緩緩滴入以使反應液驟冷。然后，將此雙層溶液攪拌0.5小時，使固體溶解并分離有機層。含水層用125ml份的甲苯抽提兩次。合并三個有機層，干燥(Na2SO4)，濃縮而得到所需的二胺(Rf0.6 EtoAc/Hex)，為暗棕色油狀物。將該油狀物加至4″直徑的用900g硅膠60(230-400目)填充的柱上，并用1∶10EtoAc/Hex洗脫該柱，得到下列的二胺，為黃色油狀物，置若干天后固化(60.33g，51.5%)。
1-苯甲基-4-苯基-4-[N-(2-氟苯基)]哌啶mp101-102℃%CHN計算值%C(79.74)%H(7.25)%N(7.75)測試值79.756.987.82
NMR7.80-5.90(complex，14H)，4.50(brs，1H)，3.50(s，2H)，3.00-1.90(complex，8H)
該二胺可如下進行結晶。將固態(tài)二胺(219.37g)懸浮于600ml攪拌中的己烷，并將己烷加熱至沸。將該清澈的淺黃溶液緩慢冷卻至室溫，過夜，在燒瓶底部得到具有大的固態(tài)結晶長長的針狀體簇。過濾結晶固體，用冷的己烷洗滌，在真空爐中干燥(1小時，50℃)，得到淺黃色結晶態(tài)純二胺。回收得到147.87g(67.4%)。
實施例3將實施例2的二胺40.95g(113.6mmol)溶解于500ml氯仿中。在室溫下攪拌該溶液，將100ml(1.15mol)丙酰氯迅速滴入。大約在加入酰氯之后三分鐘，該反應混合物變濁，并逐漸變成粘稠的白色膏體。保持攪拌，并在緩慢的回流下加熱反應混合物?；亓鬟^夜后，反應混合物粘稠度下降而較易攪拌。連續(xù)回流兩周，每過數日，取出一小部分用TLC監(jiān)檢起始二胺是否消失。回流十五天，反應混和液轉為清澄，隨后將金黃色溶液再回流一天，直至事實上無起始的二胺殘留為止。將反應混合液冷卻至室溫，然后，緩慢地滴加入冷的攪拌中的10%Na OH溶液(總量為2.5molNa OH)中(放熱)。劇烈地攪拌該雙層溶液若干小時之后分離有機層，并用Na2SO4干燥，過濾后濃縮以獲得下列的胺，狀若琥珀玻璃(50.58g，含收集溶劑，產率＞95%)。
1-苯甲基-4-苯基-4-[N-氟苯基)丙酰氨基]哌啶NMR7.90-7.00(m，14H)，3.30(s，2H)，3.25-1.50(complex，10H)，0.80(t，3H)
實施例4將實施例3的胺(29.7g，71.3mmol)溶解于400ml1，2-二氯乙烷中，并在氬氣氛下冰浴中冷卻。將1-氯乙基氯甲酸酯(12g，83.9mmol)滴加入冷溶液中，將反應混合液在0℃下攪拌15分鐘，隨后升溫至室溫。然后回流加熱該反應物?；亓?小時之后，將回流冷凝器換成蒸餾頭，將大約3/4的溶劑蒸餾除去。用200ml甲醇稀釋殘留的反應混合液，然后回流加熱5小時，接著冷卻并于室溫下攪拌過夜。隨后真空濃縮該反應液，將殘留物加入0.5NHCl(1000ml)中。隨后用300ml份的乙醚洗滌該水溶液兩次。用25%NaOH使含水層堿化，并用氯仿萃取。將氯仿層分離并濃縮，得到以下的nor-化合物(18.62g，80%)。
實施例5將由實施例4得到的nor-化合物(24.5g，75.41mmol)溶于250ml乙腈中。在該溶液中加入K2CO3(24g)，接著加入溴乙基四唑酮(tetrazoleinone)，特別是1-(2-溴乙基)-4-乙基-1，4-二氫-5H-四唑-5-酮(17.77g，80.38mmol)。然后，將該反應混合液加熱回流?；亓鞫熘螅鋮s反應液并進行過濾。濾液在真空下進行濃縮，殘留物在填充了350g硅膠60(230-400目)的柱上進行層析，并用2∶1EtoAc/Hex進行洗脫。用TLC對收集物組份進行監(jiān)測。將含所需化合物的組份(Rf0.22∶1EtoAc/Hex)合并，并濃縮而得到25.8g下列化合物(73.6%)，為淺棕色油狀物。如有必要可按下述的方式，使該油狀物自熱的七-丁基甲基醚中進行結晶。
將化合物(53.04g，113.68mmol)溶于1500ml乙醚中，加入300mlTHF以促溶。在氬氣氛下攪拌該溶液，然后極為緩慢地將新鮮配制的鹽酸醚合物(1gHCl/50ml)滴加入該溶液，避免產生任何局部的鹽酸過量。用pH試紙監(jiān)測該溶液的pH值，當溶液剛轉為酸性時停止加入鹽酸醚合物。過濾該白色固體，用乙醚洗滌后在室溫下真空干燥過夜。隨后將該松散的白色粉末懸浮于450mlt-丁甲基醚中，并加熱至沸。在熱溶液中加入甲醇(50ml)以使該固體溶解。然后將轉為清澈的溶液冷卻至室溫，接著冷凍三天。收集所獲之晶狀固體，用乙醚洗滌，真空爐(80℃下過夜)干燥，得到49.76g白色固體，熔點為199-201℃。
1-[2-(4-乙基-4，5-二氫-5-氧代-1H-四唑-1-基)乙基]-4-苯基-4-[N-(2-氟苯基)丙酰氨基]哌啶%CHN草酸鹽分析mp＝200℃計算值%C(58.26)%H(5.97)%N(15.10)
測試值58.245.9115.03NMR7.90-7.00(m，9H)，4.30-3.80(m，4H)，3.50-1.70(complex，12H)，1.35(t，3H)，1.85(t，3H)
實施例6-12本發(fā)明范圍之內的其它一些化合物的例子，用所述的類似方法進行制備，包括如下的例子化合物6.1-(2-苯乙基)-4-苯基-4-[N-(2-氟苯基)環(huán)丙羧基酰胺]哌啶鎓草酸鹽;熔點209-210℃7.1-[2-(4-乙基-4，5-二氫-5-氧代-1H-四唑-1-基)乙基]-4-苯基-4-[N-(2-氟苯基)環(huán)丙羧基酰胺]哌啶鎓草酸鹽;熔點190-191℃8.1-[2-(1H-吡唑-1-基)乙基]-4-苯基-4-[N-(2-氟苯基)環(huán)丙羧基酰胺]哌啶鎓草酸鹽;熔點214-215℃9.1-[2-(4-乙基-4，5-二氫-5-氧代-1H-四唑-1-基)乙基]-4-苯基4-[N-(2-氯苯基)丙羧基酰胺基]哌啶鎓草酸鹽;熔點186-187℃10.1-烯丙基-4-苯基-4-(N-苯甲氧基乙酰氨基)哌啶鎓草酸鹽;熔點191℃
11.1-(環(huán)丙基)甲基-4-苯基-4-(N-苯甲氧乙酰氨基)哌啶鎓草酸鹽;熔點201-202℃12.1-[2-(4-乙基-4，5-二氫-5-氧代-1H-四唑-1-基]-4-苯基-4-(N-苯甲氧乙酰氨基)哌啶鎓草酸鹽;熔點185-187℃實施例13-26對符合本發(fā)明的一系列化合物的止痛及可逆性質進行了測試。特別地，將根據本發(fā)明測試的這些化合物的酸加成草酸鹽溶解于滅菌水中用于注射，USP，以形成濃度在0.00001mg/ml至5mg/ml之間變動的溶液。對小鼠tail vain進行該溶液的靜脈注射施用。用Domer，Floyd R.，的《藥理學分析用動物實驗》(Charles C.Thomas)(Springfield)(1971)中的第283頁中敘述的“小鼠熱板止痛試驗”(58℃)測出ED50值。下面表1中所列的各化合物經該方法進行測試，測出的止痛活性列于表1中。
表化合物熔點℃止痛活性(ED50)mg/kg小鼠體重13.1-(2-苯乙基)-4-苯基-4-[N-(2-207-8℃0.0145氟苯基)丙酰氨基]哌啶鎓草酸鹽14.1-[2-(2-噻吩基)乙基]-4-苯基-4-[N-199-2010.0066(2-氟苯基)丙酰氨基]哌啶鎓草酸鹽15.1-[2-(4-乙基-4，5-二氫-5-氧代-1H-197-197.50.082四唑-1-基]-4-苯基-4-(N-(2-氟苯基)丙酰氨基]哌啶鎓鹽酸鹽
16.1-[2-(1H-吡唑-1-基)乙基]-4-苯基200-2010.026-4-[N-(2-氟苯基)丙酰氨基]哌啶鎓草酸鹽17.1-[2-(1，2-二氫-2-氧代-3H-苯并噁唑216-2180.435-3-基)乙基]-4-苯基-4-[N-(2-氟苯基)丙酰氨基]哌啶鎓草酸鹽18.1-[2-(4-甲基-噻唑-5-基)乙基]-4-苯227-2280.0074基-4-[N-(2-氟苯基)丙酰氨基]哌啶鎓草酸鹽19.1-(2-苯乙基)-4-苯基-4-[N-(苯基)丙223-2240.011酰氨基]哌啶鎓草酸鹽20.1-[2-(2-噻吩基)乙基]-4-苯基-4-[N-204.5-2060.014(苯基)丙酰氨基]哌啶鎓草酸鹽21.1-[2-(3-噻吩基)乙基]-4-苯基-4-[N-224-2240.0014(苯基)丙酰氨基]哌啶鎓草酸鹽22.1-[2-(1H-吡唑-1-基)乙基]-4-苯基193-1950.043-4-[N-(苯基)丙酰氨基]哌啶鎓草酸鹽23.1-[2-(4-乙基-4，5-二氫-5-氧代-1H-183-1850.275四唑-1-基)乙基]-4-苯基-4-[N-(苯基)丙酰氨基]哌啶鎓草酸鹽24.1-[2-(2-吡啶基)乙基]-4-苯基-4-[N-174-1750.026(苯基)丙酰氨基]哌啶鎓草酸鹽25.1-[2-(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-225℃0.175基)乙基]-4-苯基-4-[N-(2-氟苯基)丙酰氨基]哌啶鎓草酸鹽26.1-[2-(4-碘-1H-吡唑-1-基)乙基219-2200.023
-4-苯基-4-[N-(2-氟苯基)丙酰氨基]哌啶鎓草酸鹽毫無疑問，以上所舉各實施例僅用于舉例，本技術領域人員可根據本發(fā)明的實質在本發(fā)明的范圍之內作出許多變動和改進。所有這些改進抑或改變均落于由下附的權利要求書所要求的本發(fā)明的保護范圍內。
權利要求
1.一種化合物，具有如下的化學式，其旋光異構體及/或藥物學
上可接受的酸加成鹽，在該化學式中R1為苯基；R2為未被取代或被一個或多個的鹵素取代的苯基；R3為低級烷基，低級的環(huán)烷基或低級的烷氧基低級烷基；而L為噻吩基低級烷基、噻唑基低級烷基，其4位可用一個低級烷基取代；(4，5-二氫-5-氧代-1H-四唑-1-基)低級烷基，其中4位可用一個低級烷基取代，1H-吡唑基低級烷基，2-(1，2-二氫-2-氧化-3H-苯并噁唑基、吡啶基低級烷基、5-硝基-1H-咪唑-1-基低級烷基，其2位被一個低級烷基取代，1H-吡唑基低級烷，其4位被一個鹵原子取代，低級鏈烯基、低級烷基低級環(huán)烷基及苯基低級烷基。
2.如權利要求1所述之化合物，其特征為在化學式中R2為2-氟苯基。
3.如權利要求2所述之化合物，其特征為該化合物包括1-(2-苯乙基)-4-苯基-4-[N-(2-氟-苯基)丙酰氨基]哌啶或其藥物學上可接受的加成鹽。
4.如權利要求2所述之化合物，其特征為該化合物包括1-[2-(2-噻吩基)乙基]-4-苯基-4-[N-(2-氟苯基)丙酰氨基]哌啶或其藥物學上可接受的加成鹽。
5.如權利要求2所述之化合物，其特征為該化合物包括1-[2-(4-乙基-4，5-二氫-5-氧代-1H-四唑-1-基)乙基]-4-苯基-4-(N-(2-氟苯基)丙酰氨基]哌啶或其藥物學上可接受的加成鹽。
6.如權利要求2所述之化合物，其特征為該化合物包括1-[2-(1H-吡唑-1-基)乙基]-4-苯基-4-[N-(2-氟苯基)丙酰氨基]哌啶或其藥物上可接受的加成鹽。
7.如權利要求2所述之化合物，其特征為該化合物包括1-[2-(1，2-二氫-2-氧代-3H-苯并惡唑-3-基)乙基]-4-苯基-4-[N-(2-氟苯基)丙酰氨基]哌啶或其藥物學上可接受的加成鹽。
8.如權利要求2所述之化合物，其特征為該化合物包括1-[2-(4-甲基-噻唑-5-基)乙基]-4-苯基-4-[N-(2-氟苯基)丙酰氨基]哌啶或其藥物學上可接受的加成鹽。
9.如權利要求2所述之化合物，其特征為該化合物包括1-(2-苯乙基)-4-苯基-4-[N-(苯基)丙酰氨基]哌啶或其藥物學上可接受的加成鹽。
10.如權利要求2所述之化合物，其特征為該化合物包括1-[2-(2-噻吩基)乙基]-4-苯基-4-[N-(苯基)丙酰氨基]哌啶或其藥物學上可接受的加成鹽。
11.如權利要求2所述之化合物，其特征為該化合物包括1-[2-(3-噻吩基)乙基]-4-苯基-4-[N-(苯基)丙酰氨基]哌啶或其藥物學上可接受的加成鹽。
12.如權利要求2所述之化合物，其特征為該化合物包括1-[2-(1H-吡唑-1-基)乙基]-4-苯基-4-[N-(苯基)丙酰氨基]哌啶或其藥物學上可接受的加成鹽。
13.如權利要求1所述之化合物，其特征為該化合物包括1-[2-(4-乙基-4，5-二氫-5-氧代-1H-四唑-1-基)乙基]-4-苯基-4-[N-(苯基)丙酰氨基]哌啶或其藥物學上可接受的加成鹽。
14.如權利要求1所述之化合物，其特征為該化合物包括1-[2-(2-吡啶)乙基]-4-苯基-4-[N-(苯基)丙酰氨基]哌啶或其藥物學上可接受的加成鹽。
15.如權利要求1所述之化合物，其特征為該化合物包括1-[2-(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)乙基]-4-苯基-4-[N-(2-氟苯基)丙酰氨基]哌啶或其藥物學上可接受的加成鹽。
16.如權利要求1所述之化合物，其特征為該化合物包括1-[2-(4-碘-1H-吡唑-1-基)乙基]-4-苯基-4-[N-(2-氟苯基)-丙酰氨基]-哌啶或其藥物學上可接受的加成鹽。
17.一種麻醉拮抗劑及/或止痛組成物，其特征為包括非毒性的藥物學上可接受的載體及治療上有效數量的下列化學式的化合物的旋光異構體，及/或其藥物學上可接受的酸加成鹽，
在該化學式中R1為苯基;R2為未被取代或被一個或更多的鹵素取代的苯基;R3為低級烷基，或低級的環(huán)烷基或低級的烷氧低級烷基;而L為噻吩基低級烷基、噻唑基低級烷基，其4位可用一個低級烷基取代;(4，5-二氫-5-氧化-1H-四唑-1-基)低級烷基，其中4位可用一個低級烷基取代，1H-吡唑基低級烷基、2-(1，2-二氫-2-氧化-3H-苯并噁唑、吡啶基低級烷基、5-硝基-1H-咪唑-1-基低級烷基，其2位被一個低級烷基取代，1H-吡唑基低級烷基，其4位被一個鹵原子取代，低級鏈烯基、低級烷基低級環(huán)烷基及苯基低級烷基。
18.如權利要求17所述之組成物，其特征為該組成物包括1-(2-苯乙基)-4-苯基-4-[N-(2-氟苯基)丙酰氨基]哌啶或其藥物學上可接受的加成鹽。
19.如權利要求17所述之組成物，其特征為該組成物包括1-[2-(2-噻吩基)乙基]-4-苯基-4-[N-(2-氟苯基)丙酰氨基]哌啶或其藥物學上可接受的加成鹽。
20.如權利要求17所述之組成物，其特征為該組成物包括1-[2-(4-乙基-4，5-二氫-5-氧代-1H-四唑-1-基]-4-苯基-4-(N-(2-氟苯基)丙酰氨基]哌啶或其藥物學上可接受的加成鹽。
21.如權利要求17所述之組成物，其特征為該組成物包括1-[2-(1H-吡唑-1-基)乙基]-4-苯基-4-[N-(2-氟苯基)丙酰氨基]哌啶或其藥物學上可接受的加成鹽。
22.如權利要求17所述之組成物，其特征為該組成物包括1-[2-(1，2-二氫-2-氧代-3H-苯并噁唑-3-基)乙基]-4-苯基-4-[N-(2-氟苯基)丙酰氨基]哌啶或其藥物學上可接受的加成鹽。
23.如權利要求17所述之組成物，其特征為該組成物包括1-[2-(4-甲基-噻唑-5-基)乙基]-4-苯基-4-[N-(2-氟苯基)丙酰氨基]哌啶或其藥物學上可接受的加成鹽。
24.如權利要求17所述之組成物，其特征為該組成物包括1-(2-苯乙基)-4-苯基-4-[N-(苯基)丙酰氨基]哌啶或其藥物學上可接受的加成鹽。
25.如權利要求17所述之組成物，其特征為該組成物包括1-[2-(2-噻吩基)乙基]-4-苯基-4-[N-(苯基)丙酰氨基]哌啶或其藥物學上可接受的加成鹽。
26.如權利要求17所述之組成物，其特征為該組成物包括1-[2-(3-噻吩基)乙基]-4-苯基-4-[N-(苯基)丙酰氨基]哌啶或其藥物學上可接受的加成鹽。
27.如權利要求17所述之組成物，其特征為該組成物包括1-[2-(1H-吡啶-1-基)乙基]-4-苯基-4-[N-(苯基)丙酰氨基]哌啶或其藥物學上可接受的加成鹽。
28.如權利要求17所述之組成物，其特征為該組成物包括1-[2-(4-乙基-4，5-二氫-5-氧代-1H-四唑-1-基)乙基]-4-苯基-4-[N-(苯基)丙酰氨基]哌啶或其藥物學上可接受的加成鹽。
29.如權利要求17所述之組成物，其特征為該組成物包括1-[2-(2-吡啶基)乙基]-4-苯基-4-[N-(苯基)丙酰氨基]哌啶或其藥物學上可接受的加成鹽。
30.如權利要求17所述之組成物，其特征為該組成物包括1-[2-(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)乙基]-4-苯基-4-[N-(2-氟苯基)丙酰氨基]哌啶或其藥物學上可接受的加成鹽。
31.如權利要求17所述之組成物，其特征為該組成物包括1-[2-(4-碘-1H-吡唑-1-基)乙基]-4-苯基-4-[N-(2-氟苯基)丙酰氨基]哌啶或其藥物學上可接受的加成鹽。
32.一種使哺乳類產生止痛或麻醉的方法，其特征為該方法包括對哺乳類施用產生止痛或麻醉作用的有效數量的由下列化學式表示之化合物、
其旋光異構體及/或藥物學上可接受的酸加成鹽，在該化學式中R1為苯基;R2為未被取代或被一個或多個鹵素取代的苯基;R3為低級烷基，或低級的環(huán)烷基或低級的烷氧基低級烷基;而L為噻吩基低級烷基、噻唑基低級烷基，其4位可用一個低級烷基取代;(4，5-二氫-5-氧代-1H-四唑-1-基)低級烷基，其中4位可用一個選自低級烷基，1H-吡唑基低級烷基、2-(1，2-二氫-2-氧代-3H-苯并噁唑基、吡啶基低級烷基的基團所取代、5-硝基-1H-咪唑-1-基低級烷基，其2位被一個低級烷基取代，1H-吡唑基低級烷基，其4位被一個鹵原子取代，低級鏈烯基、低級烷基低級環(huán)烷基及苯基低級烷基。
全文摘要
本發(fā)明揭示一類新穎的化合物，顯示了改善了的止痛及麻醉性質。該化合物的化學式為
文檔編號A61P25/04GK1041585SQ8810753
公開日1990年4月25日 申請日期1988年10月29日 優(yōu)先權日1987年11月2日
發(fā)明者李納斯·V·庫德滋馬, H·肯尼斯, 思班舍, 雪瑞·A·塞文哥 申請人:波克有限公司