專利名稱：抗巴金森麥角靈衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新治療用途的麥角靈衍生物，其結(jié)構(gòu)通式如Ⅰ所示
其中R1為氫原子或甲基，R1和R2或者為氫原子或者為化學(xué)鍵，R4為氫原子或C1-C4烷基，R5為C1-C4烷基或烯丙基，R6為氫原子或鹵原子;以及其藥用鹽。
在EP-A-0197241中敘述了結(jié)構(gòu)式為Ⅰ的化合物和它們的制備。它說明了他們在正常老鼠中的抗多巴胺能的活性，這些化合物具有中等良好的抗高血壓活性，是有用途的抗焦慮和抗精神病試劑。
已知溴化麥角隱亭，一個具有多巴胺能的活性的麥角衍生物，是一個有效的抗巴金森試劑。但其嚴重的副作用限制了臨床的使用，溴化麥角隱亭的副作用包括嘔吐、低血壓、心臟節(jié)律失常、冷天氣下趾血管痙攣，結(jié)膜收縮、復(fù)視、鼻塞，便秘和雙側(cè)紅綜合癥，使下肢水腫以及內(nèi)分泌系統(tǒng)變化。這些問題是由于溴化麥角隱亭不僅對中樞而且對外周部分的多巴胺受體發(fā)揮了興奮作用。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)結(jié)構(gòu)式為Ⅰ的麥角靈衍生物可意想不到地被用來治療其它不同于精神病和焦慮的疾病，在動物實驗中，中樞多巴胺受體超敏性通過恰當?shù)母蓴_而被誘導(dǎo)出來，結(jié)構(gòu)式為Ⅰ的化合物是驚人的高效多巴胺興奮劑。
因此，本發(fā)明提供了治療錐體束外綜合癥例如巴金森氏疾病的藥物組合物制備，它是將適量的結(jié)構(gòu)式為Ⅰ的化合物或制藥上可接受的化合物Ⅰ的鹽與制藥上可接受的稀釋劑或載體相混合而成。
結(jié)構(gòu)式為Ⅰ的麥角靈衍生物和它們的鹽同溴化麥角隱亭相比副作用較小。它們有強的多巴胺能的活性，這活性只是作用在中樞受體上，而這些受體能被錐體外束綜合癥所減少(如在患有巴金森氏疾病時)。它們可以單獨使用，或者同其它抗巴金森試劑聯(lián)合使用。
在結(jié)構(gòu)Ⅰ中，R4是甲基或氫較好。R5可是甲基，乙基、正丙基、異丙基，正丁基，仲丁基，叔丁基，異丁基或烯丙基。R5是甲基較好。R6是鹵原子時，可是氟、氯或溴，R6是氯或溴或氫較好。
結(jié)構(gòu)式Ⅰ中，波線(
)表示8一位取代物或者是α-構(gòu)型，即在環(huán)平面的下面，或者是β-構(gòu)型，即在環(huán)平面的上面，或者是二者的混合物例如外消旋混合物。8一位取代基為β構(gòu)型較好。
本發(fā)明應(yīng)用上較好的麥角靈衍生物見表Ⅰ
結(jié)構(gòu)式為Ⅰ的麥角靈衍生物和它們的制藥上可接受的鹽在治療錐體外束綜合癥例如巴金森氏病是有用的。因此它們可用來制備有效的抗巴金森氏疾病的藥劑，當它們和其它抗巴金森試劑聯(lián)合使用時，可通過控制副作用從而使之更加有效。
生物學(xué)試驗本發(fā)明中麥角靈衍生物在正常老鼠中的抗多巴胺能的活性按照對阿樸嗎啡誘導(dǎo)攀爬的對抗作用(PrO+aiS，P.etalO，Psychophaimacologg，50，1，1976)來估價的。
所得結(jié)果見表2。
對6-OHOA損傷鼠恢復(fù)作用效果結(jié)構(gòu)式為Ⅰ的化合物的多巴胺興奮劑作用最初是通過誘導(dǎo)受損傷小鼠的對側(cè)通道而發(fā)現(xiàn)的。這小鼠具有6-羥基多巴胺導(dǎo)致的多巴胺能的黑色紋狀體通道的單側(cè)損傷。
〔按照UUngeistedt等的原理，BrainResearch24(1970);P485)
方法雄(ICR)Wistai鼠(290～310g)用戍＊巴比妥鈉麻醉后，放在Stoelting超實體構(gòu)架中，在黑質(zhì)，致密層部分單側(cè)注射6-羥基多巴胺(6-OHDA)(8ug游離堿溶在4ul冰浴下的含有0.2%抗壞血酸的鹽水中，注射速率1ul/分)。按照Paxinox和WatSon法在下列部位用10ul Hamilton注射器注射神徑毒素A，前額到耳間線的3.7mm處;V，背部到耳間線的2.2mm處;L，距中線2.2mm處，(超實體部位中的鼠腦。Acadamic Press Sidney Australia，1982)針在注射部位停留至少五分鐘后，慢慢抽出，下面是鼠從麻醉中恢復(fù)過程，鼠被放在籠子里面并配有供給食物和水的任意入口，恢復(fù)3個星期后，給鼠注射阿樸嗎啡(皮下0.5mg/Kg);并立即放在帶有打印器的自動流量計槽內(nèi)3個小時。
只有在控制時間內(nèi)表現(xiàn)出總數(shù)至少250次對側(cè)回轉(zhuǎn)的鼠才能用做該化合物的實驗。
皮下注射測試的化合物，每次都在6小時內(nèi)記錄其旋轉(zhuǎn)行為按固定體積(2ml/Kg體重)服用所有測試的化合物，得到結(jié)果列于表Ⅲ
鼠中化合物Ⅰ的定向急性毒性高于300mg/Kg口服化合物由此表明能用做抗巴金森試劑當然，這些活性化合物的量依賴于受治者，應(yīng)用的強度，給藥方式以及開處方醫(yī)師的判斷，可是，有效劑量的范圍大約是0.01到5mg，方便的是每天分成1到5次給藥，每次的劑量為大約0.01到大約2mg的該化合物或者采用緩釋的形式。
給藥和組合物活性化合物和這里描述的其鹽的給藥可以通過抗巴金森試劑的任何可接受的給藥形式。給藥途徑包括非腸道的、口的、頰的、口服的、皮下的、鼻內(nèi)的或其它合適的途徑。根據(jù)需要的給藥途徑，其組成可用傳統(tǒng)的方式配制或者采用治療上需要的速度和程度的給藥系統(tǒng)。
組合物包括常規(guī)的藥物載體或賦形劑和結(jié)構(gòu)式為Ⅰ的活性化合物或其制藥上可接受的鹽，另外還可包括其它醫(yī)療試劑、制藥試劑、載體、輔劑等等。例如，對固體成份，常規(guī)的無毒的固態(tài)載體包括制藥級的甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、滑石、纖維素、葡萄糖、蔗糖、碳酸鎂和其它類似物，例如，對制藥上液態(tài)藥用組合物，可通過溶解、分散等來制備。如上述定義的活性化合物和適宜的載體中佐劑，如水，鹽水，水合葡萄糖，甘油，乙醇等類似物混合，以形成溶液或懸浮液。
號碼為FCE23884的化合物是較好的化合物一步說明本發(fā)明而沒限定它。
例1在利血平處理的鼠中的運動失調(diào)活性方法用雄鼠(22-25g)Crl篊DR-1(ICR)BR種。100g體重注射0.5ml藥。每次處理后，每籠放5只動物，用兩個“COlumbus活性計”來檢測鼠的運動失調(diào)活性(從5分鐘至90分鐘)。用被利血平處理后(5mg/Kg腹腔內(nèi))，然后接受鹽水的鼠(對照鼠)來作比較。每次用若干組鼠，每組5只。利血平處理18小時后的鼠皮下注射測試的化合物或阿樸嗎啡或鹽水。
5分鐘后，按照D.Hinzenetal法測試動物運動活性，EuropeanJournalotPharmacology131(1986)75-86結(jié)果(見表Ⅳ)如表Ⅳ所示，F(xiàn)CE23884在劑量1mg/Kg皮下引起的利血平處理的不動鼠的運動失調(diào)活性，與阿樸嗎啡(典型的多巴胺能的興奮劑)引起的比較
例2猴模型中MPTP-誘導(dǎo)的巴金森病在非人類靈長目中，MPTP(1-甲基-4-苯基-1、2、3、6-四氫吡啶)選擇性破壞黑質(zhì)致密層部中多巴胺能的神經(jīng)元，正象在不同靈長類(1)(2)包括美洲小猴和
上所表現(xiàn)的那樣。
重復(fù)給藥MPTP產(chǎn)生不同程度的不能動或運動馳緩并伴有肢體強直、失聲和位置震顫。
早期由MPTP產(chǎn)生的運動缺乏酷似于人類巴金森氏疾病的主要癥狀，并且所有這些作用效果都能通過左旋多巴加卡別多巴或通過一些其它多巴胺能的藥物來治愈。
按照Jenner等(3)，我們用
和美洲小猴來作實驗，我們給每只動物以不同的藥量顯示他們對MPTP的個體敏感性。
對3只美洲小猴，在4-10天中給藥量的累積量為11-29mg/Kg(腹腔內(nèi))之間，對2只
4天內(nèi)的累積量在10-12mg/Kg(腹腔內(nèi))之間所有這些猴都被嚴重感染了，完全的不能動，強直并帶有失聲，無眨眼反射、位置震顫以及不能自己進食。
為了避免MPTP給藥的急性作用，沖洗2或3天后。我們皮下注射FCE23884化合物，開始從劑量為0.1mg/Kg直至2mg/Kg，我們觀察到不能動的動物的恢復(fù)情況依賴于劑量。
在給MPTP懸浮劑后，為避免正常指述情況的改善，我們每3次治療后代之以鹽水。
我們觀察不能動的遞轉(zhuǎn)依賴于藥量、最低量(0.1mg/Kg皮下)、30分鐘后開始遞轉(zhuǎn)、最高量(2mg/Kg皮下)5分鐘后開始遞轉(zhuǎn)相反我們的化合物，對沒有用MPTP處理的猴子皮下注射，根據(jù)劑量顯示出抗多巴胺能的化合物的鎮(zhèn)定作用，再產(chǎn)生同樣的在正常鼠中已經(jīng)見過的行為方式。而在損傷動物中顯示出多巴胺能的效應(yīng)。
從所得結(jié)果，我們認為我們的化合物FCE23884在MPTP處理猴中用做多巴胺能的試劑以及在沒有MPTP處理猴中做抗多巴胺能的試劑。
(1)LangstonJ.W.etal.，BrainRes292390-394，1984.
(2)BumisR.S.etal，Pro.NatlAcad.SciUSA804546-4550，1983.
(3)JennerPetal，NeuronalTrans.Suppl2011-39，1986.
權(quán)利要求
1.制備治療錐體外束綜合癥藥物組合物及其藥用鹽的方法，此方法包括將適量結(jié)構(gòu)式為Ⅰ的化合物與制藥上可接受的稀釋劑或載體相混合。
其中R1為氫原子或甲基，R2和R3或者為氫原子或者為一個化學(xué)鍵，R4為氫原子或C1-C4烷基，R5為C1-C4烷基或烯丙基，R6為氫或鹵原子。
2.根據(jù)權(quán)項1的方法，其中結(jié)構(gòu)式為Ⅰ的化合物的量為從0.01-2mg。
3.根據(jù)權(quán)項1的方法，其中組合物是用來治療巴金森氏疾病的。
4.在制備治療錐體外束綜合癥的組合物中，使用權(quán)項1所定義的結(jié)構(gòu)式為Ⅰ化合物。
全文摘要
結(jié)構(gòu)式為
文檔編號A61P25/00GK1033182SQ8810795
公開日1989年5月31日 申請日期1988年11月19日 優(yōu)先權(quán)日1987年11月20日
發(fā)明者麥太德·布納米西, 羅倫佐·皮格拉西, 亞力山德魯·羅西, 瑟吉歐·曼太加尼 申請人:法米塔利亞·卡洛·埃巴公司