專利名稱：防治牙垢的組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含有防牙垢劑的口用組合物。
牙垢或牙石是鈣化的牙斑，而牙斑是齒齦疾病的惡果。牙垢或牙石是齒齦邊牙齒表面形成的沉積物。定形的牙垢中一部分是無機(jī)物，主要是磷酸鈣，分布在類似骨質(zhì)、牙釉質(zhì)和牙質(zhì)的羥磷灰石晶格結(jié)構(gòu)里。牙垢中有機(jī)物包含唾液沉積、食物碎屑以及各種微生物。
人們一致認(rèn)為，鈣和正磷酸鹽組成了已為熟知的羥磷灰石晶體物質(zhì)，也就是牙垢，礦化的、附在牙齒上的堅(jiān)硬組合物。晶態(tài)羥磷灰石的母體是非晶型磷酸鈣，它在原子結(jié)構(gòu)、顆粒形態(tài)學(xué)和化學(xué)計(jì)量學(xué)方面均與羥磷灰石不同。非晶型磷酸鈣的X射線衍射圖案顯示出寬峰這個(gè)缺乏所有晶型物質(zhì)，包括羥磷灰石在內(nèi)所共有的長(zhǎng)距離原子秩序性質(zhì)的非晶型物質(zhì)的特征。
線性分子脫水多磷酸鹽，諸如，六偏磷酸鹽、三聚磷酸鹽、焦磷酸鹽及類似物質(zhì)，均是人們熟知的有效的鈣、鎂離子的抑制劑、阻止劑、多價(jià)螯合劑和/或螯合劑。人們還知道這些物質(zhì)也是生物體外羥磷灰石形成的有效的抑制劑。人們也知道，在口腔和/或唾液中，這些多磷酸鹽會(huì)被唾液酶，即磷酸酶有效地水解成為正磷酸鹽，作為羥磷灰石形成的抑制劑，正磷酸鹽無能為力。
研究表明，一化合物在生物體外防止羥磷灰石晶體生長(zhǎng)的能力和其在生物體內(nèi)防止鈣化的能力之間存在著理想的相互關(guān)系，條件是這一化合物是穩(wěn)定的，與唾液及其中放置成分不發(fā)生反應(yīng)。
口用組合物特性在于氟化物源、牙磨劑和對(duì)唾液或唾液酶穩(wěn)定的防牙垢劑。防牙垢劑選自C3-5單不飽和一元羧酸和二元羧酸的均聚物，選自至少含有30%wt.這種酸，尤其是丙烯酸的共聚物。本發(fā)明還通過應(yīng)用這里所提供的口用組合物之一來介紹一種防牙垢的方法。這里所指的防牙垢劑在沒有殺菌組合物的情況下有效。
此處提出并申請(qǐng)保護(hù)的口用組合物的特性在于氟化物源，牙齒摩擦或磨光劑、媒介物和防牙垢劑。防牙垢劑選自C3-5單不飽和一元羧酸和二羧酸的均聚物，選自含有至少30%(wt.)C3-5單不飽和一元羧酸或二元羧酸、其酸酐或這種酸的水溶性鹽的共聚物。可以和一種或多種酸共聚的共聚用單體包括丙烯酸胺、丙烯酸烷基酯、衣康酸烷基酯、乙烯磺酸、丙烯酸羥烷基酯、丙烯酸烷氧烷基酯、低級(jí)烯基羧酸酯、苯乙烯磺酸、烯丙氧基羥基烷烴磺酸、丙烯酰氨基烷烴磺酸、磺基低級(jí)烷基丙烯酸酯、聚合乙烯醇、酸酐及其鹽。上述防牙垢劑可以與包括其它防牙垢劑在內(nèi)的其它添加劑聯(lián)合使用。本發(fā)明還涉及通過將此處介紹并申請(qǐng)保護(hù)的口用組合物防牙垢用量應(yīng)用于牙齒來防治牙垢的方法。
羧酸、酐及其鹽的均聚物和共聚物的分子量在400-100，000之間，較好的是500-50，000。均聚物的分子量尤以500-50，000為佳。此處適宜的共聚物為無規(guī)則的非交聯(lián)均聚物。分子量用凝膠滲透色譜法測(cè)定。本文申請(qǐng)保護(hù)的口腔組合物中防牙垢劑的用量約為0.01至10%(wt.)，較可取的是0.1-5%。
多磷酸鹽可以起到磨光或摩擦劑的作用，這一點(diǎn)將在后面介紹。這種多磷酸鹽在沒有唾液酶時(shí)對(duì)防止牙垢很有效，而當(dāng)酶存在時(shí)，多磷酸鹽會(huì)被水解為作為防牙垢劑無效的正磷酸鹽。
氟化物離子源，或提供氟的化合物，依照本發(fā)明作為所述組合物的一個(gè)基本成分，是人們熟知的抗齲劑，在本發(fā)明的實(shí)踐中也起這種抗齲劑的作用。這些化合物微溶于水或完全溶于水。它們的特性在于水中釋放氟化物離子的能力和避免與該口腔制劑的其它化合物發(fā)生不需要的反應(yīng)的能力。這些物質(zhì)中有無機(jī)氟化物鹽類如可溶性堿金屬和堿土金屬鹽，例如氟化鈉、氟化鉀、氟化銨、氟化鈣、氟化亞銅一類的銅氟化物、氟化鋅、氟化鋇、氟硅酸鈉、氟硅酸銨、氟鋯酸鈉、一氟磷酸鈉、單和雙氟磷酸鋁以及氟化焦磷酸鈉鈣。較為可取的是堿金屬和錫的氟化物，諸如氟化物和氟化亞錫、一氟磷酸鈉，及它們的混合物。
供氟化合物的量是在一定程度上取決于化合物類型、其溶解性和口用組合物類型，但必須是無毒性的量，通常約占組合物的0.005-3.0%。在潔牙劑組合物中，例如凝膠、乳膏、牙膏或牙粉，以米楹銜鎦亓考疲蓯頭 0-3500ppm的氟離子的供氟化合物量被認(rèn)為是滿意的。任何適宜的最小用量均可采用，但比較可取的用量應(yīng)為能釋放約300-2，000ppm氟離子的量，更好的是能釋放約800-1，500ppm氟離子的用量，以堿金屬氟化物和氟化亞錫為例，該成分用量以該組合物重量為基準(zhǔn)最高可達(dá)約2%(wt.)，其中以約0.05%-1%為佳。若是一氟磷酸鈉，用量約為0.1-3%，以約0.2-1%為佳。
在諸如漱口劑、錠劑和口香糖一類的口用組合物中，供氟化合物通常維持足以釋放高達(dá)約500ppm，最好是約25-300ppm(wt.)氟離子的用量水平。一般，供氟化合物占0.005-1.0%(wt.)左右。
進(jìn)行商品化制備適宜的口用組合物時(shí)所用的水最好是低離子含量并且沒有有機(jī)雜質(zhì)。本發(fā)明組合物的含水量為約2%-95%，以約20%-95%為佳。當(dāng)以牙膏的形式存在時(shí)，含水量最好是約2%-45%，當(dāng)為漱口劑時(shí)，含水量最好是約45%-95%。
牙膏中的液體媒介通?？珊贾苿┘s10%-90%(wt.)的水和致濕物。甘油、丙二醇、山梨醇、聚丙二醇和/或聚乙二醇均為適宜的致濕物或載體。水、甘油和山梨醇的液態(tài)混合物也是很好的致濕物。清潔凝膠的折射率非常重要，故最好的使用量為水約3-30%(wt.)、甘油0-80%(wt.)左右，山梨醇約20-80%(wt.)。
本發(fā)明某些期望的形式中，口用組合物可以是固態(tài)或面糊狀，諸如牙粉、牙片、牙膏、凝膠或牙乳劑。這些固態(tài)或面糊狀口用制劑的媒介物通常含有一磨光物質(zhì)，例如，水不溶性偏磷酸鈉、偏磷酸鉀、磷酸三鈣、磷酸鈣二水合物、無水磷酸二鈣、焦磷酸鈣、正磷酸鎂、磷酸三鎂、碳酸鈣、硅酸鋁、硅酸鋯、二氧化硅、膨潤(rùn)土、以及它們的混合物。其它適宜的磨光物質(zhì)包括USP3，070，510中描述的、諸如蜜胺甲醛、苯酚甲醛和脲甲醛一類的顆粒熱固(性)樹脂，以及交聯(lián)聚環(huán)氧化合物和聚酯。較理想的磨光物質(zhì)包括最大粒度約5μ、平均粒度高達(dá)約1.1μ、表面積高達(dá)約50，000cm/gm的晶體硅石、以及硅膠或膠體硅石和復(fù)雜的無定杏堿金屬硅鋁酸鹽。
使用清晰可見的凝膠時(shí)，膠體硅石和堿金屬鋁硅酸鹽復(fù)合物磨光劑特別有用，因?yàn)樗鼈兊恼凵渎式咏谝后w凝膠劑的折射率。
人們熟知此處所用的線性分子脫水多磷酸鹽可作為摩擦牙齒添加劑，通常以全部或部分地被中和的水溶性堿金屬或銨鹽及其混合物的形式被使用。具有代表性的包括六偏磷酸鈉、三聚磷酸鈉、二酸二鈉、一酸三鈉和焦磷酸四鈉、及類似物質(zhì)。線性多磷酸鹽對(duì)應(yīng)于(Na PO3)n，其中n約為2-125。它們一般用在配制好的口用組合物里的用量約占0.1-7%(wt.)，最好是1-5%(wt.)。
磨光物質(zhì)或牙磨劑通常以大約10%-99%(wt.)的濃度用于固體或面糊狀組合物中。對(duì)牙膏，最好是約10%-75%，對(duì)牙粉，則以約70%-99%為宜。
牙膏、乳劑和凝膠通常含有大約0.1-10，特別是大約0.5-5重量百分比的天然或合成的增稠劑或膠凝劑。適宜的增稠劑有合成水輝石、合成膠體鎂、堿金屬硅酸鹽復(fù)合粘土，和中等分子量的羧乙烯系聚合物或聚丙烯酸。
本發(fā)明口用組合物可以含有各種根據(jù)需要而存在的普通口用成分，包括起泡劑、調(diào)味劑、增甜劑、粘合劑、著色劑、濕潤(rùn)劑及顏料。
較好的根據(jù)需要而存在成分是起泡劑。適宜的起泡劑應(yīng)是相當(dāng)穩(wěn)定并且在較寬的pH值內(nèi)能形成泡沫，這種起泡劑是無皂陰離子的、陽離子、兩性離子及兩性有機(jī)合成洗滌劑。這些類型的起泡劑在AgrlcolaetalUSP3，959，458和HaefeleUSP3，937，807中有更全面的描述。
調(diào)味劑也可加入配制好的組合物里。適宜的調(diào)味劑包括冬青油、薄荷油、薄荷油(取自mentha)、黃樟油和丁子香油。能用的增甜劑有糖精、葡萄糖、果糖、aspartame、D-色氨酸、二氫查耳酮、acesulfame和環(huán)己烷氨基磺酸鈉。組合物中調(diào)味劑用量一般為大約0.4%-2%(wt.)、增甜劑用量為大約0.1%-5%(wt.)。
粘合劑也可以與本發(fā)明的牙膏一起使用。這類粘合劑有，例如xanthan樹脂、角叉菜(愛爾蘭蘚)、及中等分子量的羧基乙烯基聚合物或聚丙烯酸。這些粘合劑用量一般約為0.1%-1%。
該組合物另一個(gè)根據(jù)需要而存在的成分是濕潤(rùn)劑，它可以防止牙膏組合物在空氣中變硬，在漱口劑里則可以使口腔感到濕潤(rùn)。某些濕潤(rùn)劑還能使漱口劑和牙膏組合物產(chǎn)生香甜感覺。該組合物中濕潤(rùn)劑，以純濕潤(rùn)劑計(jì)，一般約占該組合物的0%-70%(wt.)以大約5%-55%為佳。
本發(fā)明所用的適宜濕潤(rùn)劑包括，諸如甘油、山梨糖醇、木糖醇和丙二醇一類的食用多元醇。山梨糖醇常常以70%溶液的形式使用。
此處的漱口劑也可以含大約0-30%，最好是5-25%的乙醇，來作為殺菌劑。
此處的組合物的pH值為6-10，以7-9較好，最好是用焦磷酸鹽進(jìn)行適當(dāng)?shù)钠胶饣蛲ㄟ^添加堿性或酸性劑來得到上述pH值。
此處組合物使用常規(guī)混合技術(shù)制備。
此處提及的防牙垢劑選自C3-5單不飽和一元羧酸和二元羧酸的均聚物，選自由這些酸、酐及其鹽與至少一種主要共聚用單體所形成的共聚物。共聚用單體選自丙烯酰胺、丙烯酸烷基酯、衣康酸烷基酯、乙烯基磺酸、羥烷基丙烯酸酯、烷氧基烷基丙烯酸酯、低級(jí)烯基羧酸酯、苯乙烯磺酸、烯丙氧基羥基烷烴磺酸、丙烯酰氨基烷烴磺酸、磺基低級(jí)烷基丙烯酸酯、聚合乙烯醇、酐及其鹽。
這里所用的一般術(shù)語“丙烯酸鹽(或酯)”也包括“甲基丙烯酸鹽(或酯)”。
氟化物源，牙磨劑和選自水或水加濕潤(rùn)劑的媒介物與防牙垢劑一樣，是本發(fā)明口用組合物的基本成分。
本發(fā)明的口用組合物可以是確實(shí)的液體形式，諸如漱口劑或漂清液。這種組合物的媒介物是典型的最好包含有濕潤(rùn)劑的水-醇混合物。通常，水與醇的重量比大約為1∶1-20∶1，較好的是約3∶1-10∶1，跟理想的則大約為4∶1-6∶1。在這種形式的制劑中，水醇混合物總量通常大約為制劑的70%-99.9%(wt.)。
上述的羧酸共聚物是羧酸、其鹽及酐和至少一主要的能共聚的單體所形成的共聚物。該共聚物還可以包含高達(dá)約30%，最好是2-10%至少一種第二共聚單體，條件是這種單體對(duì)上述作為防牙垢劑的共聚物的性能確實(shí)無有害影響。
防牙垢羧酸共聚物含有至少30%(wt.)、最好含40-99%(wt.)以酸或酐或鹽的形式存在的羧酸單體。主要共聚用單體用量不高于70%左右，以1-60%為佳。如果不用第二單體。主要的單體便與羧基單體形成共聚物。如果使用第二單體，可以替代一部分主要單體。
主要共聚用單體選自丙烯酰胺、烷基丙烯酸酯、烷基衣康酸酯、乙烯基磺酸、羥烷基丙烯酸酯、烷氧烷基丙烯酸酯、低級(jí)烷基羧酸酯、苯乙烯磺酸、烯丙氧基羥基烷烴磺酸、磺基低級(jí)烷基丙烯酸酯、聚合乙烯醇，及其酐和鹽。
適宜的羧基單體選自C3-5單不飽和羧酸、酐及其鹽，具有至少一個(gè)活性烯屬雙鍵和至少一個(gè)羧基，一元羧酸和二元羧酸比較理想。
舉例來說，上述酸是丙烯酸、異丁烯酸、乙基丙烯酸、α-氯丙烯酸、巴豆酸、β-丙烯酰氧丙酸、山梨酸、α-氟山梨酸、肉桂酸、β-苯乙烯基丙烯酸、粘康酸、衣康酸、檸康酸、中康酸、戊烯二酸、阿康酸、α-苯基丙烯酸、2-芐基丙烯酸、2-環(huán)己基丙烯酸、當(dāng)歸酸、繖形酸(2，4-二羥基肉桂酸)、富馬酸、馬來酸和酐類。較為可取的羧酸選自丙烯酸、異丁烯酸、衣康酸、馬來酸及其酐、檸康酸、和中康酸，特別是丙烯酸、異丁烯酸、衣康酸、馬來酸和馬來酸酐。丙烯酸和異丁烯酸最為理想。
作為主要共聚用單體的適宜的丙烯酰胺的通式如下
其中R為氫或甲基，R1和R2分別選自氫、C1-12、最好是C1-8的烷基和取代烷基。較理想的是R1和R2均不是氫的取代丙烯酰胺。連接在烷基上的取代基包括烷基、芳基、羥基、羥烷基、羧酸及酮基。取代丙烯酰胺具體例子包括叔丁基丙烯酰胺、異丙基丙烯酰胺、異丁基丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺、叔丁基甲基丙烯酰胺、2-(2，4，4-三甲基戊基)丙烯酰胺、2-(2-甲基-4-氧戊┍０貳Ⅳ腔諄０貳Ⅳ腔０貳 雙丙酮丙烯酰胺和3-丙烯酰氨基-3-甲基丁酸。
作為主要的共聚用單體的烷基丙烯酸酯的分子式如下
其中R是氫或甲基，R1選自C1-6烷基和取代烷基R2-Y，其中R2為C1-6烷基，Y是-SO3X、-C＜O＞R3或-CO2X，其中X為氫、堿金屬、堿土金屬，或銨，R3是C1-3烷基。最佳實(shí)例中的R1是未取代的C1-4烷基。適宜的單體型烷基丙烯酸酯和異丁烯酸酯包括丙烯酸乙酯、異丁烯酸乙酯、磺基丙基丙烯酸酯和羧乙基丙烯酸酯。
作為主要共聚用單體的衣康酸烷基酯的分子式如下
其中R2和R3分別代表氫、C1-12烷基和取代烷基，雖然R2或R3可以是氫，但R2和R3并不同時(shí)代表氫。R2和R3的取代基包括低級(jí)烷基、諸如苯基一類的芳基、及酮基，但在最佳實(shí)例中的R2和R3則分別選自非取代的低級(jí)C1-4烷基。最佳R2和R3基的具體例子包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基和它的異構(gòu)形式、以及類似基團(tuán)。此處最佳的是衣康酸二酯，具體例子有衣康酸二甲酯，衣康酸二乙酯和衣康酸二丁酯。
主要共聚用單體的乙烯基磺酸及其鹽的結(jié)構(gòu)式如下
其中X選自氫、堿金屬、堿土金屬和銨基，以堿金屬和銨基為佳。最佳乙烯基磺酸鹽是上式中X為鈉時(shí)的乙烯基磺酸鈉。
主要共聚用單體羥烷基丙烯酸酯的結(jié)構(gòu)式如下
其中R是氫或C1-3低級(jí)烷基，以氫或甲基為佳;R1選自含有2-4、最好是2-3個(gè)碳原子的低級(jí)亞烷基;n為整數(shù)1-5。適宜的羥烷基丙烯酸酯的某些具體例子包括羥基丙基丙烯酸酯和羥基丙基甲基丙烯酸酯。
主要共聚用單體烷氧烷基丙烯酸酯的結(jié)構(gòu)式如下
其中R是氫或甲基，R1是含2至4、最好是2至3個(gè)碳原子的亞烷基，n是整數(shù)1至5，以1至3為佳，R2是含有1至10、以1至4個(gè)碳原子為佳的烷基。烷氧烷基丙烯酸酯單體的具體例子包括甲氧乙基丙烯酸酯，異丁烯酸2-乙氧基乙醇酯、和2-(2-乙氧基乙氧基)乙基丙烯酸酯。
乙烯基羧酸酯單體的結(jié)構(gòu)式如下
其中R是氫或含1至6個(gè)碳原子的低級(jí)烷基，以氫或C1-2烷基為佳，R1選自C1-12、以C1-8為佳的烷基。聚合乙烯基羧酸酯可以水解而含有如下結(jié)構(gòu)的聚合乙烯醇重復(fù)鏈節(jié)
其中R是氫或C1-6低級(jí)烷基，以氫或C1-2烷基為佳。水解的羧酸酯的R基對(duì)應(yīng)于乙烯基羧酸酯上的R基。乙烯基羧酸酯的具體例子包括乙烯基乙酸酯，乙烯基丙烯酯和2-丙烯基乙酸酯。
主要共聚用單體苯乙烯磺酸及其鹽的結(jié)構(gòu)式如下
其中R是氫或C1-6低級(jí)烷基，以氫為佳;X是氫、堿金屬或堿土金屬或銨，尤其是氫、銨或堿金屬。特別適宜的磺酸是苯乙烯磺酸、該化合物中的R為氫并且-SO3基在苯環(huán)的3或4位上。苯乙烯磺酸的鹽是水溶性的。苯乙烯磺酸的鈉鹽為易得商品。
主要共聚用單體烯丙氧基羥基烷烴磺酸及其鹽的結(jié)構(gòu)式如下
其中R和R1均為氫或甲基，X選自氫、堿金屬、堿土金屬和銨基。最佳單體是3-烯丙氧基-2-羥基丙烷磺酸，鈉鹽。
主要共聚用單體、適宜的丙烯酰氨基烷烴磺酸及其鹽具有以下通式結(jié)構(gòu)
其中R是氫或甲基;X選自氫、銨、堿金屬或堿土金屬，特別是氫、銨或堿金屬;R1和R2分別選自氫和C1-4烷基。在最佳實(shí)例中，R是氫、R1和R2均為C1-3烷基。上式結(jié)構(gòu)分子中的字母X代表氫或不影響聚合物水溶性的任何金屬陽離子，諸如鈉、鉀及銨陽離子。另外，X也可以代表鈣、鎂和鋰，因?yàn)樗鼈儗?duì)聚合物的溶解性沒有任何不利影響。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，特別適宜于本發(fā)明的丙烯酰氨基烷烴磺酸單體是具有如下結(jié)構(gòu)式的2-丙烯酰氨基-2-甲基丙烷磺酸
主要共聚用單體磺基烷基丙烯酸酯具有如下結(jié)構(gòu)
其中R1選自氫、甲基或下式基團(tuán)
其中R2選自C1-12亞烷基，以C2-4亞烷基為佳;X選自氫、堿金屬、堿土金屬和銨，特別是氫、鈉、鉀、鈣、鎂和銨?；腔?SO3X最好是在R2基最后一個(gè)碳原子上。R2可以被取代或未被取代。R2取代基選自那些對(duì)共聚物防牙垢活性沒有不利影響的取代基。較理想的是磺基烷基丙烯酸酯(或鹽)，其中包括2-磺基乙基異丁烯酸酯(或鹽)、3-磺基丙基丙烯酸酯(或鹽)、3-磺基丙基異丁烯酸酯(或鹽)、雙-(3-磺基丙基)衣康酸酯(或鹽)。
如果需要，可以用常規(guī)方法制備這些單體，但它們是易得商品，因此可以買到。單體聚合形成的實(shí)際上是非交聯(lián)無規(guī)聚合物，其分子量經(jīng)一些反復(fù)試驗(yàn)來確定。較理想的共聚物產(chǎn)率約為共聚用單體的50%-99%(wt.)。
共聚物也要求溶于水。高溶解性不是必要的但合乎需要。防牙垢劑可以濃縮水溶液形式裝在圓桶中進(jìn)行船運(yùn)。每100重量份該濃縮水溶液中含有大約20%-50%(wt.)的固體，要求溶解度達(dá)到每100重量份水至少含20重量份。
此處所指的單體聚合作用可以在一互溶劑中進(jìn)行，比如在C1-6左右的低級(jí)鏈烷醇，或在水中進(jìn)行，聚合作用需要一種在可接受的時(shí)間期限里足以產(chǎn)生所期望組合物的有效量的自由基引發(fā)劑。單體酸可如此使用或在聚合之前部分或全部被中和。
在溫度為30-130℃左右、大氣壓或略微加壓的條件下，反應(yīng)在水這唯一的反應(yīng)介質(zhì)里可以方便地進(jìn)行。以總的固體量為基準(zhǔn)計(jì)，所形成的共聚物含量可以達(dá)到大約5%-50%(wt.)，該溶液可以直接船運(yùn)。
此處作為防牙垢劑的適宜的共聚物的平均分子量大約為400-100，000，較好的約為5，000-50，000，分子量用凝膠滲透色譜法定。通過KOH滴定測(cè)得所形成的共聚物的酸值大約為230-740，具有COOH基的單體單元的相應(yīng)的重量百分率為30%-95%(wt.)。較理想的聚合物含有30%(wt.)以上的自由羧基和大約390-700左右的酸值。以下通過實(shí)例進(jìn)一步描述和說明本發(fā)明范圍內(nèi)的最佳實(shí)施方案。這些實(shí)例只有詳細(xì)說明的唯一目的，并不被認(rèn)為是本發(fā)明的限制。在本發(fā)明的精神和范圍內(nèi)，它含有許多各種變化形式。
實(shí)例1按照美國(guó)專利4，627，977實(shí)例1中描述的pH穩(wěn)定器技術(shù)對(duì)磷酸鈣沉淀進(jìn)行分析研究。然后用Brnkman儀器600型系列的pH穩(wěn)定器滴定分析氫氧化鈉的消耗量來得出羥磷灰石(HAP)的生成速率。
在溫度恒定在37℃的條件下，將氯化鈣溶液、磷酸鈉溶液和其它成分混合攪拌，然后將用來維持pH值恒定在7.40的氫氧化鈉的量作為時(shí)間的函數(shù)連續(xù)記錄下來。
將在37℃用水預(yù)飽和的氮?dú)馔ㄟ^溶液以排除二氧化碳。在該系統(tǒng)中，可以確信沉淀和晶體生長(zhǎng)發(fā)生在二個(gè)截然不同的階段。第一階段，對(duì)應(yīng)于氫氧化鈉首次消耗量，表示無定形磷酸鈣的生成，其堿性低于羥磷灰石，而第二階段，對(duì)應(yīng)于氫氧化鈉第二次消耗量，則代表羥磷灰石的晶體生長(zhǎng)。
下面的表A列出了試驗(yàn)的結(jié)果，其中pH值為7.40，溫度為37℃，鈣離子和磷酸根離子的濃度均為3.2×10-3M，防牙垢劑的組成以重量為基準(zhǔn)計(jì)表A防牙垢劑組合物分子量劑量抑制晶體生長(zhǎng)時(shí)間無--03AA1009，000253AA1009，000554AA1009，0007017AA∶MAA∶t-BuAm60∶20∶2010，000103AA∶MAA∶t-BuAm60∶20∶2010，000254AA∶MAA∶t-BuAm60∶20∶2010，0005558AA∶MAA∶t-BuAm60∶20∶2010，00060135AA∶MAA∶t-BuAm60∶20∶2010，00070600+AA∶MAA∶t-BuAm60∶20∶2010，0001001200+ME∶MAn50∶50-253ME∶MAn50∶50-553ME∶MAn50∶50-704ME∶MAn50∶50-1504AA∶t-BuAm80∶203，0005568AA∶t-BuAm80∶206，0005525AA∶MAA∶t-BuAm60∶20∶2010，0005558
AA1009，000554AA1005，1005545AA10011，000555AA10060，000553AA∶t-BuAm90∶106，0005555AA∶t-BuAm80∶206，0005525AA∶t-BuAm60∶406，0005525AA∶AMPS80∶2010，0005517AA∶AMPS51∶4910，0005545AA∶AMPS10∶9010，000558AA1006，0005522AA1009，000554AA∶EA80∶206，0005564AA∶EoTgA80∶206，0005560AA∶MMA80∶2010，0005537AA∶DMI80∶2010，0005545AA∶DEI70∶3010，0005525AA∶SSS70∶305，0005518AA∶HPA63∶377，0005548AA∶Am45∶556，0005510AA∶DmAm60∶406，0005560AA∶t-BuAm60∶406，0005525AA∶AMPS51∶4910，0005545AA∶COPS70∶3010，0005515AA∶SEM80∶2010，0005555AA∶SPM80∶2010，0005547AA∶MAA∶EMA60∶20∶2010，0005538AA∶AMPS∶EMA60∶20∶2010，0005543AA∶AMPS∶HPA60∶10∶307，0005540AA∶AMPS∶t-BuAm60∶20∶2010，0005555AA∶MAA∶CHPM60∶20∶206，0005540AA∶MAA∶t-oAm60∶30∶1010，0005540
AA∶SSS∶SEM60∶20∶2010，0005513AA∶AMPS∶Am60∶20∶2010，0005554AA∶AMPS∶SSS60∶30∶1010，0005523AA∶AMPS∶SSS60∶30∶1012，0005528AA∶MAA∶Am∶CA54∶21∶9∶1610，0005547MA10050055240AA∶MA30AA∶VAc80∶2010，0005525AA∶VOH80∶2010，0005514AA∶VAc∶AMPS50∶20∶3010，0005517AA∶VOH∶AMPS50∶20∶3010，0005512AA∶MAA∶t-BuAm60∶20∶2040，0005587AA∶MAA∶Am∶CA54∶21∶9∶166，0005560AA∶MAA∶Am∶CA54∶21∶9∶1610，0005547AA∶MAA∶Am∶CA54∶21∶9∶1619，0005538AA1006，0005522AA1002，10055100
表A中的縮略詞含義如下AA＝丙烯酸ME∶MAn＝甲氧乙烯∶馬來酸酐t-BoAm＝叔丁基丙烯酰胺MAA＝異丁烯酸HPA＝羥基丙基丙烯酸鹽(或酯)AMPS＝2-丙烯酰氨基-2-甲基丙烷磺酸CA＝2-(2-乙氧乙氧基)乙基丙烯酸酯Am＝丙烯酰胺EA＝丙烯酸乙酯EoTgA＝乙氧基三甘醇丙烯酸酯MMA＝異丁烯酸甲酯DMI＝衣康酸二甲酯DEI＝衣康酸二乙酯IA＝衣康酸SSS＝苯乙烯磺酸鈉DMA＝丙烯酸二甲酯COP＝3-烯丙氧基-3-羥基丙烷磺酸酯SEM＝2-磺基乙基異丁烯酸酯SPM＝3-磺基丙基異丁烯酸酯EMA＝異丁烯酸乙酯CHPM＝氯代羥基丙基異丁烯酸酯t-OAm＝叔辛基丙烯酸胺MA＝馬來酸酐
AA∶MA＝丙烯酸∶馬來酸酐(Belclene283，Ciba-Geigy產(chǎn)品)VAc＝乙酸乙烯酯VOH＝乙烯醇SPA＝3-磺基丙基異丙烯酸酯SPI＝雙-3-磺基丙基衣康酸酯MeOEA＝甲氧乙基丙烯酸酯上述實(shí)驗(yàn)用的甲氧乙烯和馬來酸酐的共聚物為GantrezS-97樹脂。標(biāo)注“晶體生長(zhǎng)抑制時(shí)間”的欄目表示羥磷灰石的晶體生長(zhǎng)狀況。
表A結(jié)果一般表示在沒有酶存在時(shí)3-5個(gè)碳原子的單不飽和一元羧酸和二元羧酸，特別是丙烯酸、馬來酸和衣康酸的均聚物和共聚物的防牙垢功效。晶體生長(zhǎng)抑制時(shí)間超過10分鐘即可，但在最佳實(shí)施方案中，要大于一個(gè)半小時(shí)左右。當(dāng)然，可以通過增加劑量來延長(zhǎng)抑制時(shí)間。
實(shí)例Ⅱ在pH＝7.20、含12.5ppm焦磷酸的、2.5×10-3M三(羥基甲基)氨基甲烷鹽酸的緩沖溶液25ml里進(jìn)行酶水解。先將本發(fā)明防牙垢劑的已知量(0-100ppm)加入焦磷酸溶液中，再加入無機(jī)焦磷酸酶，在25℃連續(xù)攪拌3小時(shí)。然后用標(biāo)準(zhǔn)比色法分析正磷酸鹽。用防牙垢劑抑制酶水解可按照下式計(jì)算
酶水解抑制率＝ ((磷酸鹽)c-(磷酸鹽)a)/((磷酸鹽)c)其中(磷酸鹽)c和(磷酸鹽)a分別代表沒有和有防牙垢劑存在的正磷酸鹽濃度。
沒有防牙垢劑的三份實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明酶水解期間產(chǎn)生的正磷酸鹽量占可得正磷酸鹽的95%以上。酶存在下防牙垢劑功效請(qǐng)見下面表B所列結(jié)果
表B防牙垢劑組合物分子量劑量酶水解抑制率無--00Me∶MAn50∶50-50MeOE∶MA50∶50-159MeOE∶MA50∶50-2060MeOE∶MA50∶50-2570MEOE∶MA50∶50-10092AA∶MAA∶t-BuAm60∶20∶2010，0001070AA∶MAA∶t-BuAm60∶20∶2010，0002576AA∶MAA∶t-BuAm60∶20∶2040，0001067AA∶MAA∶t-BuAm60∶20∶2040，0001581AA∶MAA∶t-BuAm60∶20∶2040，0002598AA∶HPA63∶377，0001047AA∶HPA63∶377，0001582AA∶AMPS51∶4910，0001531AA∶SPA80∶2010，0001583AA∶DEI70∶3010，0001586AA∶IA50∶5010，0001588AA∶SPM80∶2010，0001590AA∶AMPS∶HPA60∶10∶3010，0001576AA∶AMPS∶EMA60∶20∶2010，0001559AA∶AMPS∶t-BuAm60∶20∶2010，0001570AA∶MA--1556AA∶SEM80∶2010，0001581AA∶SPI80∶2010，0001587AA;EoTgA80∶206，0001580AA∶EA80∶206，0001579AA∶AMPS∶SSS60∶20∶2010，0001576AA∶VAc80∶2010，0001585AA∶VOH80∶2010，0001586AA∶AMPS∶VoAc50∶30∶2010，0001581AA∶AMPS∶VoOH50∶30∶2010，0001587MA1005002568MA1005001551MA∶SSS--1549AA∶t-BuAm80∶203，0001567AA∶t-BuAm80∶206，0001581AA∶DMAm60∶406，0001579AA∶MeOEA80∶206，0001590AA∶AMPS∶MeOEA60∶20∶2010，0001586AA∶SSS70∶305，0001594AA∶COPS70∶3010，0001590AA1002，1001579AA10060，0001589IA10010，0001592
表B數(shù)據(jù)說明這些均聚物和共聚物具有抑制焦磷酸鹽酶水解的功效。這些數(shù)據(jù)還表明本發(fā)明防牙垢劑比現(xiàn)有技術(shù)甲氧乙烯馬來酸酐樹脂(GantrezS-97)具備優(yōu)越的性能。
表B中IA代表衣康酸，MA∶SSS代表被稱為VersaTL-7的NationalStarchCorporation(國(guó)家淀粉公司)產(chǎn)品，該產(chǎn)品被認(rèn)定是馬來酸酐和苯乙烯磺酸鈉的共聚物。其余縮略詞含義同表A。
實(shí)例Ⅲ用上述實(shí)例Ⅰ中的pH穩(wěn)定器方法對(duì)試管中羥磷灰石的形成進(jìn)行滴定分析。試驗(yàn)條件為pH＝7.20，25℃，鈣離子和磷酸鹽離子濃度全都是3.85∶10-3M。在唾液酶，即焦磷酸酶，和防牙垢劑存在條件下的實(shí)驗(yàn)結(jié)果列于下表C
表C防牙垢劑分子量劑量焦磷酸鹽焦磷酸酶晶體生長(zhǎng)組合物(ppm)抑制時(shí)間(分鐘)無--無無12無--有無30無--有有11MEMA70，00035有有12(50/50)AA∶MAA∶t-BuAm10，00035有有＞400(60∶20∶20)表C結(jié)果表明焦磷酸鹽可有效地延遲羥磷灰石(HAP)的形成。焦磷酸鹽用量為25ppm。然而，在沒有防牙垢劑聚合物的存在下，由于酶的作用焦磷酸鹽的功效大幅度降低，因延遲HAP形成時(shí)間明顯縮短。功效降低是因?yàn)镻-O-P鍵的酶水解。上表說明，本發(fā)明聚合物組合物是有效的防牙垢劑，特別是在焦磷酸鹽和唾液酶都存在的情況下，正如表A和表B中所表明的，其它共聚物在唾液酶和焦磷酸鹽存在條件下作為HAP晶體生長(zhǎng)抑制劑將是有效的。
權(quán)利要求
1.含下列物質(zhì)的口用組合物(a)一有效量的氟化物轅；(b)有效量的牙磨劑；(c)0.01-10%(wt)的防牙垢劑，選自3-5個(gè)碳原子的單不飽和一元和二元羧酸、其鹽和酐的均聚物，選自含有至少30%(wt)上述羧酸單體的共聚物以及這些防牙垢劑的混合物。
2.權(quán)利要求1的組合物，其中至少一種所述共聚物的共聚用單體選自丙烯酰胺、烷基丙烯酸酯、烷基衣康酸酯、乙烯基磺酸、羥烷基丙烯酸酯、烷氧烷基丙烯酸酯、低級(jí)烯基羧酸酯、苯乙烯磺酸、烯丙氧基羥基烷烴磺酸、丙烯酰氨基烷烴磺酸、膦?；闊N羧酸、磺基烷基丙烯酸酯、及其鹽和酐，和這些共聚用單體的混合物。
3.權(quán)利要求2的組合物，其中所述氟化物源的量占所述口用組合物的0.005-3.0%(wt.)，其中所述羧基單體占所述共聚物的40-90%，這里所述均聚物和共聚物的分子量大約為400-100，000。
4.權(quán)利要求3的組合物，其中所述共聚物含有60-10%至少一種所述共聚物單體，其中所述氟化物源的量約為0.05-1%，所述防牙垢劑的量為0.1-5%。
5.權(quán)利要求5的組合物，其中所述羧基單體選自丙烯酸、異丁烯酸、衣康酸、馬來酸及其酐、檸康酸、中康酸、這些酸的鹽、及其混合物;其中丙烯酰胺結(jié)構(gòu)式如下
其中R選自氫和甲基;R1和R2分別選自氫和1至12個(gè)碳原子的烷基;其中烷基丙烯酸酯結(jié)構(gòu)式如下
其中R選自氫和甲基，R1選自C1-6烷基和R1被定義為R2即C1-6烷基的取代烷基;Y選自SO3X、-COR3和-CO2X，其中X選自氫、堿金屬、堿土金屬及銨基;R3選自C1-3烷基;其中的烷基衣康酸酯結(jié)構(gòu)式如下
其中R2和R3分別選自氫和C1-4烷基，我們主張R2和R3不同時(shí)為氫，雖然R2或R3都可以是氫;其中的乙烯基磺酸及其鹽的結(jié)構(gòu)分子式如下
其中X選自氫、堿金屬、堿土金屬及銨離子;其中的羥烷基丙烯酸酯分子式如下
其中R選自氫和C1-3烷基，R1選自C2-4亞烷基，n為1-5;其中的烷氧烷基丙烯酸酯結(jié)構(gòu)式如下
其中R選自氫和甲基，R1選自C2-4亞烷基，R2選自C1-10烷基，n為1-5;其中的低級(jí)烯基羧酸酯的結(jié)構(gòu)式如下
其中R是氫或低級(jí)C1-6烷基，R1選自C1-12烷基;其中的乙烯醇結(jié)構(gòu)式如下
其中R是氫或低級(jí)C1-6烷基;其中的苯乙烯磺酸及其鹽的分子式如下
其中R選自氫和C1-6烷基，X選自氫、堿金屬、堿土金屬和銨離子;其中的烯丙氧基羥磺酸及其鹽的結(jié)構(gòu)式如下
其中R和R1分別選自氫和甲基，X選自氫、堿金屬，堿土金屬和銨離子;其中的丙烯酰氨基烷烴磺酸及其鹽的結(jié)構(gòu)式如下
其中R選自氫和甲基，R1和R2分別選自氫和C1-4烷基，X選自氫、堿金屬、堿土金屬和銨離子;其中的磺基烷基丙烯酸酯結(jié)構(gòu)式如下
其中R1選自氫、甲基、和如下結(jié)構(gòu)式的基團(tuán)
其中R2選自C1-12亞烷基，X選自氫、堿金屬、堿土金屬和銨離子。
6.權(quán)利要求5的組合物，其中所述的丙烯酰胺;R1或R2不全是氫;其中所述的烷基丙烯酸酯，R1選自不飽和C1-4烷基;其中所述的烷基衣康酸酯，R2和R3分別選自不飽和C1-4烷基;其中所述的磺酸及其鹽，X選自堿金屬和銨離子;其中所述的羥烷基丙烯酸酯，R選自氫和甲基，R1選自C2-3亞烷基;其中所述的烷氧烷基丙烯酸酯，R1選自C2-3亞烷基，R2選自C1-4烷基;n為1-3;其中所述的苯乙烯磺酸及其鹽，R是氫，X選自氫、銨和堿金屬離子，所述-SO3X基團(tuán)位于所述苯環(huán)的3或4位置上;其中所述的丙烯酰氨基烷烴磺酸及其鹽，R為氫，R1和R2分別選自C1-3烷基;其中所述的磺基烷基丙烯酸酯，R2選自C2-4亞烷基，X選自氫、鈉、鉀、鈣、鎂和銨離子。
7.權(quán)利要求6的能有效地抑制牙垢生成的，pH為6-10的組合物，其中所述氟化物源用量足以提供大約50ppm到大約2，500ppm的氟化物離子;其中所述防牙垢劑用課 -1000ppm;其中所述牙磨劑的用量為10-70%;其中所述組合物還包括一口用媒介物。
8.權(quán)利要求7的組合物，其中所述磨擦劑為0.1-7%(wt.)的多磷酸鹽，選自六偏磷酸堿金屬鹽、三聚磷酸堿金屬鹽、二堿金屬二酸、三堿金屬一酸、三聚磷酸堿金屬鹽、四堿金屬焦磷酸鹽、乙基乙烷二磷酸、及其混合物。
9.權(quán)利要求6的組合物，其中所述的防牙垢劑量為1-5%。所述的共聚防牙垢劑的分子量從2，000到20，000，所述的單不飽和羧酸選自丙烯酸、異丁烯酸、馬來酸或其酐、衣康酸、以及它們的混合物。
10.權(quán)利要求9的組合物，其中所述的防牙垢劑選自下列共聚物(a)AA∶MAA∶t-Bu Am的60∶20∶20共聚物(b)AA∶HPA的63∶37共聚物(c)AA∶AMPS的51∶49共聚物(d)100馬來酸的均聚物(e)100丙烯酸的均聚物其中使用的縮略詞含義如下AA＝丙烯酸MAA＝異丁烯酸HPS＝羥丙基丙烯酸酯AMPS＝2-丙烯酰氨基-2-甲基丙烷磺酸
11.以牙膏形式存在的權(quán)利要求5的組合物，其中所述的氟化物源選自氟化鈉、氟化亞錫、一氟磷酸鈉、及其混合物;所述牙磨劑的用量為10-75%，所述牙磨劑選自硅石、水合鋁、不溶性偏磷酸鹽、熱固性聚合樹脂、及其混合物;所述口用煤介物的用量為10-90%(wt.)。
12.抑制牙垢形成的方法，其中包括將權(quán)利要求1所述的組合物施用于口腔。
13.抑制牙垢形成的方法，其中包括將權(quán)利要求3所述的組合物施用于口腔。
14.抑制牙垢形成的方法，其中包括將權(quán)利要求4所述的組合物施用于牙齒。
15.抑制牙垢形成的方法，其中包括將權(quán)利要求5所述的組合物施用于牙齒。
16.抑制牙垢形成的方法，其中包括將權(quán)利要求7所述的組合物施用于牙齒。
17.抑制牙垢形成的方法，其中包括將權(quán)利要求11所述的組合物施用于牙齒。
全文摘要
本發(fā)明在此揭示用于抑制牙垢的口用組合物和方法，所述組合物的特性由氟化物轅、牙磨劑和防牙垢劑的存在而決定。防牙垢劑選自羧基單體的均聚物和含有至少30％所述羧基單體的共聚物。
文檔編號(hào)A61K8/21GK1034667SQ8810869
公開日1989年8月16日 申請(qǐng)日期1988年12月17日 優(yōu)先權(quán)日1987年12月21日
發(fā)明者贊希德·阿杰德 申請(qǐng)人:Bf谷德里奇公司