專利名稱：三唑[4，3-a][1，4]苯并二氮雜草和噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮雜草的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及下列通式的化合物
其中X是-CH＝CH-或S;
R1是低級烷基，低級烷氧基或三氟甲基;
R2是氫，低級烷基，低級烷氧基，羥基或低級酰氧基;
R3和R4分別是氫，氯，氟，低級烷基或低級烷氧基;
R5是式為R6-(CH2)n-C三C-或R7-O-(CH2)m-C三C-的基團;
R6和R7是芳基或雜環(huán)基;n是0至2的整數(shù);m是1至2的整數(shù)，s是0至1的整數(shù);條件是當s是1時，R2不能為羥基、低級烷氧基或低級酰氧基;當n為0時，R6必須通過碳-碳鍵連接，R7總是通過碳-氧鍵連接，以及當出現(xiàn)至少一個不對稱中心時，其對映體和外消旋體，和其可藥用酸加成鹽。
通式Ⅰ的化合物顯示血小板活化因子(PAF)抗藥活性，因此能用于次過量血小板活化因子為特征的病癥或用于防止和治療心血管病，肺病，免疫紊亂，炎癥，皮膚病，昏厥或移植排斥反應(yīng)。
如本文所述，術(shù)語“低級烷基”指含有1-7個碳原子，最好為1-4個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、新戊基、戊基、庚基等。術(shù)語“低級烷基”指烷基醚基，其中的烷基如上所述，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、戊氧基等。
術(shù)語“芳基”優(yōu)先指苯基或萘基或被氯、氟、低級烷基或低級烷氧基一、二或三取代的苯基或萘基。
術(shù)語“雜環(huán)基”指含有一個或更多雜原子(選自氮、氧和硫)的5、6或7元單環(huán)雜環(huán)或二環(huán)雜環(huán)或三環(huán)雜環(huán)，所述雜環(huán)基可被低級烷基、低級烷氧基、氧、羥基、氯或氟取代，優(yōu)選的是一取代或二取代?？梢岳斫猓s環(huán)是指其中一個或多個碳原子分別被氧、氮或硫取代的碳環(huán)部分。
單環(huán)5或6元芳族雜環(huán)基的實例有吡啶基、咪唑啉基、噻吩基、2-氯噻吩基、呋喃基、嘧啶基、噁唑啉基等。
單環(huán)5、6或7元非芳族雜環(huán)基的實例有
等。
二環(huán)雜環(huán)基的實例有(a)5，5-環(huán)系
等;
(b)6，5-環(huán)系
，
(d)6，7-環(huán)系
等。
三環(huán)雜環(huán)基的實例有5，5，6-、5，6，6-、6，6，6-和6，6，7-環(huán)系
等。
由本說明書中使用的命名和結(jié)構(gòu)可見，≡代表-C≡CH，≡代表-C≡C-。
通式Ⅰ的較好的一組化合物是那些其中R1是甲基或乙基;R2是氫;R3是氟或氯;R4是氫;s是0;X和R5如前所定義，但n是1或2的化合物。
通式Ⅰ的更好的一組化合物是那些其中R1是甲基、R2是氫，R3在苯基部分的2位是氟或氯，R4是氫，s是0，R5是R6-(CH2)n-C三C-或R7-O-(CH2)m-C三-C-，m和n是1，R6是二或三環(huán)雜環(huán)基和R7是芳基的化合物。
通式Ⅰ的最好的一組化合物是那些X是S，R1是甲基，R2是氫，R3是氯(在苯基部分的2位)，R4是氫，s是0，R5是RR6-(CH2)n-C三C-，n是1，R6是
的化合物。
本發(fā)明最好的化合物是5-｛3-〔4-(2-氯苯基)-9-甲基-6H-噻吩并-〔3，2-f〕-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮雜草-2-基〕-2-丙炔基｝-菲啶-6(5H)-酮;
4-(2-氯苯基)-2-〔3-(1，2，3，4-四氫-9H-咔唑-9-基)-1-丙炔基〕-9-甲基-6H-噻吩并-〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并-〔4，3-a〕〔1，4〕二氮雜草;
1-｛3-〔4-(2-氯苯基)-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮雜草-2-基〕-2-丙炔基｝-3，4-二氫-2(1H)-喹啉酮;
2-〔3-〔4-(2-氯苯基)-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕-三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮雜草-2-基〕-2-丙炔基〕-1H-苯并〔de〕異喹啉-1，3(2H)二酮;
1-〔3-〔4-(2-氯苯基)-9-甲基-6H-噻吩并-〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮雜草-2-基〕-2-丙炔基〕-苯并〔cd〕-吲哚-2(1H)-酮;和4-〔3-〔4-(2-氯苯基)-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮雜草-2-丙炔基〕-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮。
本發(fā)明其它較好的化合物是1-〔3-〔4-(2-氯苯基)-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮雜草-2-基〕-2-丙炔基〕-1H-吲哚-2，3-二酮;
1-〔3-〔4-(2-氯苯基)-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮雜草-2-基〕-2-丙炔基〕-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮;
2-〔3-〔4-(2-氯苯基)-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮雜草-2-基〕-2-丙炔基〕-1，2，4-三唑并〔4，3-a〕吡啶-3(2H)-酮;
2-〔3-〔4-(2-氯苯基)-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮雜草-2-基〕-2-丙炔基〕-1，2-苯并異三唑-3(2H)-酮1，1-二氧化物;
4-(2-氯苯基)-2-〔3-(1H-吲哚-1-基)-1-丙炔基〕-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮雜草;
2-〔3-(1H-苯并咪唑-1-基)-1-丙炔基〕-4-(2-氯苯基)-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮雜草;
2-〔3-〔6-(2-氟苯基)-1-甲基-4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕苯并二氮雜草-8-基〕-2-丙炔基〕-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮;和4-〔3-〔6-(2-氟苯基)-1-甲基-4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕苯并二氮雜草-8-基〕-2-丙炔基〕-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮。
本發(fā)明通式Ⅰ的化合物的實例還有2-〔3-(1H-苯并三唑-1-基)-1-丙炔基〕-4-(2-氯苯基)-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮雜草;
4-〔3-〔6-(2-氟苯基)-1-甲基-4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕苯并二氮雜草-8-基〕-2-丙炔基〕-2H-1，4-苯并噻嗪-3(4H)-酮;
2-〔3-〔(1-乙基-6-(2-氟苯基)-4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕苯并二氮雜草-8-基〕-2-丙炔基〕-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮;
2-〔3-〔6-(2-氯苯基)-1-甲基-4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕苯并二氮雜草-8-基〕-2-丙烴〕-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮;
2-〔3-〔6-(2-氯苯基)-1-甲基-4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕苯并二氮雜草-8-基〕-2-丙炔〕-1H-苯并〔de〕異喹啉-1，3(2H)-二酮;
2-〔3-〔6-(2-氟苯基)-1-甲基-4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕苯并二氮雜草-8-基〕-2-丙炔基〕-1H-苯并〔de〕異喹啉-1，3(2H)-二酮;
3-〔3-〔6-(2-氟苯基)-1-甲基-4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕苯并二氮雜草-8-基〕-2-丙炔基〕-4-(3H)-喹唑啉酮;
3-〔3-〔6-(2-氟苯基)-1-甲基-4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕苯并二氧雜草-8-基〕-2-丙炔基〕-2-甲基-4(3H)-喹唑啉酮;
2-〔3-〔6-(2-氟苯基)-1-甲基-4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕苯并二氮雜草-8-基〕-2-丙炔基〕-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-酮;
rac-2-〔3-〔6-(2-氟苯基)-1-甲基-4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕苯并二氮雜草-8-基〕-2-丙炔基〕-2，3-二氫-3-甲氧基-1H-異吲哚-1-酮;
2-〔3-〔6-(2-氟丙基)-1-甲基-4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕苯并二氮雜草-8-基〕-2-丙炔基〕-1，2，4-三唑并〔4，3-a〕吡啶-3(2H)-酮;
2-〔3-〔6-(2-氟苯基)-1-甲基-4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕苯并二氮雜草-8-基〕-2-丙炔基〕-1，2-苯并異噻唑-3(2H)-酮-1，1-二氧化物;
2-〔3-〔6-(2-氟苯基)-1-甲基-4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕苯并二氮雜草-8-基〕-2-丙炔基〕-四氫-1H-吡咯并〔1，2-c〕咪唑-1，3-(2H)-二酮;
1-〔3-〔6-(2-氟苯基)-1-甲基-4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕苯并二氮雜草-8-基〕-2-丙炔基〕-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮;
2-〔3-〔6-(2-氟苯基)-1-甲基-4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮雜草-8-基〕-2-丙炔基〕-3a-4，7，7a-四氫-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮;
1-〔3-〔6-(2-氟苯基)-1-甲基-4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕苯并二氮雜草-8-基〕-2-丙炔基〕-3，4-二氫-4-甲基-1H-1，4-苯并二氮雜草-2，5-二酮;
1-〔3-〔6-(2-氟苯基)-1-甲基-4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕苯并二氮雜草-8-基〕-2-丙炔基〕-3，7-二甲基-1H-嘌呤二酮;
2-〔4-〔6-(2-氟苯基)-1-甲基-4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕苯并二氮雜草-8-基〕-3-丁炔基〕-1H-異吲哚1，3(2H)-二酮;
8-〔3-(1H-苯并咪唑-1-基)-1-丙炔基〕-6-(2-氯苯基)-1-甲基-4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕苯并二氮雜草;
8-〔3-(1H-苯并咪唑-1-基)-1-丙炔基〕-6-(2-氟苯基)-1-甲基-4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮雜草;
6-(2-氟苯基)-8-〔3-(1H-吲哚-1-基)-1-丙炔基〕-1-甲基-4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮雜草;
6-(2-氯苯基)-8-〔3-(1H-吲哚-1-基)-1-丙炔基〕-1-甲基-4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕苯并二氮雜草;
6-(2-氟苯基)-8-〔3-(1H)-吲哚-1-基〕-1-丙炔基〕-1-甲基-4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮雜草;
3-〔3-〔6-(2-氟苯基)-1-甲基-4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕苯并二氮雜草-8-基〕-2-丙炔基〕-2，3-二氫-1，3-苯并噁唑-2酮;
3-〔3-〔6-(2-氯苯基)-1-甲基-4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕苯并二氮雜草-8-基〕-2-丙炔基〕-2，3-二氫-1，3-苯并噁唑-2-酮;
1-〔3-〔6-(2-氟苯基)-1-甲基-4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕苯并二氮雜草-8-基〕-1，3-二氫-3-甲基-苯并咪唑-2(2H)-酮;
3-〔3-〔4-(2-氯苯基)-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮雜草-2-基〕-2-丙炔基〕-2，3-二氫-1，3-苯并唑-2-酮;
1-〔3-〔4-(2-氯苯基)-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮雜草-2-基〕-2-丙炔基〕-1，3-二氫-3-甲基-苯并咪唑-2(2H)-酮;
4-〔3-〔4-(2-氯苯基)-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮雜草-2-基〕-2-丙炔基〕-2H-1，4-苯并噻嗪-3(4H)-酮;
2-〔3-〔4-(2-氯苯基)-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮雜草-2-基〕-2-丙炔基〕-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮;
3-〔3-〔4-2-氯苯基)-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮雜草-2-基〕-4(3H)-喹唑啉酮;
3-〔3-〔4-(2-氯苯基)-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮雜草-2-基〕-2-丙炔基〕-1，3-二氫-1-甲基喹唑啉-2，4-二酮;
1-〔3-〔4-(2-氯丙基)-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮雜草-2-基〕-2-丙炔基〕-1，3-二氫-3-甲基喹唑啉-2，4(2H，4H)-二酮;
2-〔3-〔4-(2-氯苯基)-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮雜草-2-基〕-2-丙炔基〕-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-酮;
2-〔3-〔4-(2-氯苯基)-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮雜草-2-基〕-2-丙炔基〕-四氫-1H-吡咯并〔1，2-c〕咪唑-1，3(2H)-二酮;
2-〔3-〔4-(2-氯苯基)-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮雜草-2-基〕-2-丙炔基〕-3a，4，7，7a-四氫-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮;
1-〔3-〔4-(2-氯苯基)-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮雜草-2-基〕-2-丙炔基〕-3，4-二氫-4-甲基-1H-1，4-苯并二氮雜草-2，5-二酮;
2-〔4-〔4-(2-氯苯基)-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮雜草-2-基〕-3-丁炔基〕-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮;
1-〔3-〔4-(2-氯苯基)-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮雜草-2-基〕-2-丙炔基〕-2(1H)-喹啉酮;
1-〔3-〔4-(2-氯苯基)-9-甲基-6H-噻吩并(3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮雜草-2-基〕-2-丙炔基〕-3，4-二氫-2(1H)-喹啉酮;
1-〔3-〔4-(2-氯苯基)-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮雜草-2-基〕-2-丙炔基〕-4-甲基-2-(1H)-喹唑啉酮;
1-〔3-〔4-(2-氯苯基)-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮雜草-2-基〕-2-丙炔基〕-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮;
1-〔3-〔4-(2-氯苯基)-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮雜草-2-基〕-2-丙炔基〕-3，4-二氫-3-甲基-2-(1H)-喹唑啉酮;
1-〔3-〔4-(2-氯苯基)-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮雜草-2-基〕-2-丙炔基〕-3，7-二氫-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6-二酮;
7-〔3-〔4-(2-氯苯基)-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮雜草-2-基〕-2-丙炔基〕-1，3-二氫-1，3-二甲基-1H-嘌呤-2，6-二酮;
5-〔3-〔4-(2-氯苯基)-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮雜草-2-基〕-2-丙炔基〕-聯(lián)苯并〔b，e〕-氮雜草-6，11(5H)-二酮;
2-〔3-(9H-唑-9-基)-1-丙炔基〕-4-(2-氯苯基)-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮雜草;
6-(2-氯苯基)-1-甲基-8-(3-苯氧基-1-丙炔基)-4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕苯并二氮雜草;
6-(2-氯苯基)-1-甲基-8-〔3-(萘氧基)-1-丙炔基〕-4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕苯并二氮雜草;
6-(2-氯苯基)-1-甲基-8-〔3-(3-吡啶氧基)-1-丙炔基〕-4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕苯并二氮雜草;
6-(2-氟苯基)-1-甲基-8-〔3-(2-嘧啶氧基)-1-丙炔基〕-4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕苯并二氮雜草;
4-(2-氯苯基)-9-甲基-2-(3-苯氧基-1-丙炔基)-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮雜草;
4-(2-氯苯基)-9-甲基-2-〔3-(3-吡啶氧基-1-丙炔基)-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮雜草;
4-(2-氯苯基)-9-甲基-2-〔3-(2-嘧啶氧基)-1-丙炔基〕-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮雜草;
6-(2-氟苯基)-1-甲基-8-〔3-(8-喹啉氧基)-1-丙炔基〕-4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮雜草;
6-(2-氯苯基)-1-甲基-8-(2-噻吩基乙炔基)-4H-三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕苯并二氮雜草;
6-(2-氯苯基)-1-甲基-8-(5-嘧啶基)乙炔基-4H-三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕苯并二氮雜草;
6-(2-氟苯基)-1-甲基-8-(2-吡啶乙炔基)-4H-三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕苯并二氮雜草;
4-(2-氯苯基)-9-甲基-2-(2-噻吩基乙炔基)-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮雜草;和4-(2-氯苯基)-9-甲基-2-(1-萘基乙炔基)-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮雜草。
根據(jù)本發(fā)明，通式Ⅰ的化合物及淇梢┯盟峒映裳慰捎上率霾街柚票福 a)使下式的化合物
(其中X、R1、R2、R3、R4和s如上所定義，Y是溴或碘)與下式的化合物R6-(CH2)n-C三C-H(Ⅲa)或R7-O-(CH2)n-C三C-H(Ⅲb)(其中R6和R7、n和m如上所定義)反應(yīng)，或b)使下式的化合物
(其中X、R1、R2、R3、R4和s如上所定義)與下式的化合物R6-Y(其中R6和R7如上所定義，Y如上所定義)反應(yīng)，或c)為制備通式Ⅰ的化合物(其中s是1，R5不是含有堿性氮原子的部分)使其中s是0，且R5不是含有堿性氮原子的部分的通式Ⅰ的化合物與一種過氧酸反應(yīng)，或d)為制備通式Ⅰ的化合物(其中s是0，R2是低級烷氧基)使其中s是1且R2是氫的通式Ⅰ的化合物與一種低級鏈烷酸酐反應(yīng)，或e)為制備通式Ⅰ的化合物(其中R2是羥基)，水解其中R2是低級烷酰氧基的通式Ⅰ的化合物，和f)如有必要，將所得到的通式Ⅰ的化合物轉(zhuǎn)化成可藥用酸加成鹽。
更具體地講，通式Ⅰ的化合物可按下述反應(yīng)方案Ⅰ和Ⅱ所示制備。
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、X和s如上所定義，Y是溴或碘。
在反應(yīng)方案Ⅰ中，根據(jù)已知的程序，采用過渡金屬催化，使或式Ⅱ的三唑噻吩并-或三唑苯并二氮雜草(其中Y是溴或碘)與式Ⅲa或Ⅲb的端炔反應(yīng)，按上述方法a)得到相應(yīng)的通式Ⅰ的化合物。
結(jié)構(gòu)式Ⅱ的溴或最好是碘化合物與式Ⅲa或Ⅲb的炔的反應(yīng)在惰性溶劑中進行，較好的溶劑是乙腈、四氫呋喃和二甲基甲酰胺，反應(yīng)在一種鈀催化劑(例如二(三苯基磷)二氯化鈀或二(三苯基)二乙酸鈀)存在下進行，必要時可有催化量的碘化亞銅和過量質(zhì)子受體(例如三乙胺)存在，反應(yīng)溫度根據(jù)式Ⅱ中Y和X的性質(zhì)，可在大約室溫至100℃的范圍內(nèi)。
此外，如有必要，根據(jù)上述方法c)，用過氧酸(如間氯過氧苯甲酸、過氧乙酸等)在惰性溶劑(如二氯甲烷、氯仿、乙酸等)于0°-80℃處理，可將其中s是0且R5不是含有堿性氮原子的部分的通式Ⅰ化合物轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的N-氧化物。
此外，根據(jù)方法d)，按已知的步驟，在溫度為大約50°-100℃，必要時可在吡啶存在下，處理相應(yīng)的N-氧化物(例如用鏈烷酸酐如乙酸酐處理)，也可以制備其中R2是低級烷酰氧基的通式Ⅰ的化合物。
根據(jù)方法e)，通過水解相應(yīng)的其中R2是低級烷酰氧基的通式Ⅰ化合物，也可以制備其中R2是羥基的通式Ⅰ化合物。
得到的通式Ⅰ的化合物可用常規(guī)的方法，例如色譜或結(jié)晶法分離。
式Ⅱ的起始原料是已知化合物，或可根據(jù)已知的方法制備。式Ⅲa和Ⅲb的炔化合物也是已知的。式Ⅲa中n是1的炔可按已知的方法用炔丙基溴烷基化相應(yīng)的雜環(huán)體系制備。式Ⅲa中n是2的化合物也可同樣用烷基化相應(yīng)的雜環(huán)體系的方法制備，例如用4-甲苯磺酰氧基-丁炔進行烷基化。
應(yīng)該注意，當式Ⅰ和/或式Ⅱ的化合物具有不對稱的碳時，可以方便地采用對映體取代外消旋混合物作為起始原料。
反應(yīng)方案Ⅱ
在反應(yīng)方案Ⅱ中，也可以按上述方法制備通式Ⅰ中n是0的化合物。式Ⅱ中Y是溴或碘的化合物通過鈀催化與三甲基甲硅烷基乙炔偶合，得到式Ⅳ相應(yīng)的產(chǎn)物。反應(yīng)多數(shù)基本上與反應(yīng)方案Ⅰ所述相同。具體地講，式Ⅳ的化合物用堿性水溶液處理脫甲硅基，得到式Ⅴ相應(yīng)的乙炔基化合物。式Ⅳ的化合物向式Ⅴ的化合物轉(zhuǎn)化是經(jīng)水解進行的，最好是用水溶性溶劑(如醇、四氫呋喃、二噁烷等)的堿性氫氧化物水溶液處理。反應(yīng)溫度不是關(guān)鍵的，但較好的溫度范圍為0°-100℃。得到的式Ⅴ的化合物根據(jù)方法b)經(jīng)催化與芳基或雜環(huán)芳基鹵化物R6Y(其中Y是溴或碘，R6是芳基或雜環(huán)基)偶合。
得到的式Ⅰa化合物可用已知的步驟(例如結(jié)晶或色譜)進行分離。
式Ⅰ的化合物可與無機或有機強酸形成酸加成鹽。因此，可以用藥用有機或無機酸使其成為藥用的酸加成鹽，例如，可以使用氫鹵酸，如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸，其它無機酸，如硫酸、硫酸、高氯酸等，烷基和單芳基磺酸，如乙基磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸等。通式Ⅰ化合物的非藥用酸加成鹽可經(jīng)常規(guī)的置換反應(yīng)轉(zhuǎn)化成可藥用的酸加成鹽，從而不能藥用的陰離子被可藥用的陰離子取代;或通過將非藥用酸加成鹽中和，然后使所得的游離堿與一種試劑反應(yīng)，得到可藥用的酸加成鹽。
通式Ⅰ的化合物顯示血小板活化因子(PAF)抗藥活性，因此能用于以過量血小板活化因子為特征的病癥或用于防止和治療心血管病，肺病，免疫系統(tǒng)紊亂，炎癥，皮膚病，昏厥或移植排斥反應(yīng)。
通過下述步驟，可以證明通式Ⅰ化合物的有效活性。
結(jié)合試驗a)試驗結(jié)合試驗在含有50μl由2份SiliconolAR200(Serva)和1份Silicone Flnid(Arthur H.Thoma)組成的油混合物的400μl聚乙烯微型離心管(Beckman)中進行。向管中加入緩沖劑，標準物，或類似物(總量為150μl)。然后向管中加入放射性標記的3H-PAF(50μl)。加入50μl狗血小板(2×107血小板)開始反應(yīng)。將管封蓋，倒置幾次利混合，室溫下放置10分鐘。然后在Beckman Microfuge B離心機中離心1分鐘從混合物中分離血小板。切掉離心管的管尖，用200μl50%甲醇(Burdick and Jackson)由管尖洗出血小板。加入Aquaso(NEN，10ml)，采用與Techtran磁帶記錄器相連的LS8100 Beckman液體閃爍記數(shù)器測定樣品的放射性。數(shù)據(jù)經(jīng)室內(nèi)計算機系統(tǒng)處理。此外，還用與等數(shù)據(jù)(I50-Data)微處理機相連的Searle Mark Ⅲ液體閃爍記數(shù)器測定了放射性。數(shù)據(jù)示于表Ⅰ和Ⅱ。
b)血小板的制備將由麻醉的或未麻醉的狗的體內(nèi)取到的血液裝入50ml的含有3.8%檸檬酸鈉作為抗凝的塑料離心管中(1體積的檸檬酸鹽，9體積血液)。室溫下以600轉(zhuǎn)/分離心15分鐘除去紅細胞(100-125g)。保留等分的上層富含血小板的血漿(PRP)以用于細胞計數(shù)，剩余的用0.15M檸檬酸酸化至PH6.5。室溫下以2000轉(zhuǎn)/分離心10分鐘后，得到血小板粒1000g)將血小板粒與含有1mMEDTA的PBS一起懸浮一次，如上所述離心，然后在將其懸浮于0.1%BSA-PBS，制備出洗滌過的血小板。數(shù)出等分的洗滌過的血小板。用于結(jié)合試驗的血小板稀釋為2×107血小板/試驗管(4×108血小板/ml)。使用Royco Cell-Crit 921進行血小板計數(shù)。
PAF誘導(dǎo)的支氣管收縮試驗將雄性豚鼠(Hartley品系，400-500g)用氨基甲酸乙酯(2g/Kg，i.p.)麻醉。每只動物進行氣管插管，使用Harvard嚙齒小動物呼吸器使豚鼠呼吸(一次吸量3.0cc，每分鐘呼吸40次)。由連接于Statham壓力傳感器氣管插管記錄氣管壓力。
由頸靜脈插管給藥。在由靜脈注射血小板活化因子(PAF)前2分鐘，用琥珀酰膽堿給藥(1.2mg/kg，i.v.)阻斷自發(fā)呼吸。由于propranolol顯示增強支氣管收縮反應(yīng)，在用propranolor(0.1mg/Kg，i.v.)激發(fā)之前5分鐘，所有動物進行預(yù)處理。
對于靜脈試驗，豚鼠用propranolol進行1分鐘的預(yù)處理，以靜脈給藥，劑量為0.1mg/Kg。在用PAF靜脈激發(fā)前，進行1分鐘預(yù)處理，然后將試驗化合物給藥。此后，動物用1μg/Kg靜脈劑量的PAF激發(fā)，測定氣管壓力的變化。
對于口服試驗，步驟包括用口服管進行試驗化合物給藥的1小時預(yù)處理期。propranolol或琥珀酰膽堿和PAF經(jīng)靜脈給藥，測定氣管壓力的變化。
氣管壓力的變化的測定是從PAF激發(fā)后出現(xiàn)的支氣管收縮峰值減去琥珀酰膽給藥后得到的穩(wěn)定態(tài)基值測定的。計算每一試驗化合物的平均值，并將其與對比組動物的平均值比較，得到支氣管收縮抑制的百分數(shù)。標準誤差計為平均值的標準誤差。結(jié)果示于表Ⅰ和Ⅱ。
表Ⅰ三唑噻吩并二氮雜草
RPAF-結(jié)合支氣管收縮IC.50(nM)ID.50，mg/kgi.v.p.o.2hr12＜0.10.0257＜0.10.0605＜0.10.042200.28100.02(17%)°4.50.123.00.054(27%)°11(79%)°1.00.0020.0150.70.0070.019200.043(27%)°7.00.018(38%)°2.00.0060.0160.20.0040.015
表Ⅰ(續(xù))RPAF-結(jié)合支氣管收縮IC-50(nM)ID-50，mg/kgl.v.p.o.2hr3.50.010.0090.30.0040.0430.70.008(24%)°120.0130.031200.0160.0163.00.006(67%)°510.010.015130.0160.0120.60.0070.017450.027100＞0.1150.017250.022
表Ⅰ(續(xù))RPAF-結(jié)合支氣管收縮IC-50(nM)ID-50，mg/kgl.v.p.o.2hr＜10.0040.0494.00.0070.076＜10.0080.01510(68%)°60.0080.0262500.056(5%)1.00.0070.02940.0050.016＜10.0060.02150.0080.01670.0050.0060.0080.01百分數(shù)，表示在劑量為0.3mg/Kgp.o時支氣管收縮抑制率%。
表Ⅱ(續(xù))R1R2xPAF-結(jié)合支氣管收縮IC-50(nM)ID-50.mg/kgl.v.p.o.2hrMe Cl-＜10 (37%)″MeF＜10(32%)″MeF＞＞0.3MeF＞＞0.3MeF(54%)″MeFMeF＜10.006＞＞0.3MeF200.0150.44CF3F 50 0.44 0.30MeF600.008MeF700.03
＊＊百分數(shù)表示在口服劑量為0.3mg/Kg時支氣管收縮抑制的%。
可以理解，當式Ⅰ化合物中有一個或多個不對稱碳原子時，則本文所用的式Ⅰ化合物包括外消旋體和對映體。
式Ⅰ化合物及其藥用鹽可通過先有技術(shù)中熟知的方法施用。因此，式Ⅰ化合物或其鹽可以單獨地或與其它藥劑(例如抗組胺、介體緩釋劑，甲基黃嘌呤、β興奮劑或治喘息藥類固醇如脫氫可的松和脫氫皮醇)-道以口服、非腸道給藥、直腸給藥或經(jīng)呼吸系統(tǒng)吸入(例如以氣溶膠、細磨粉末或霧化溶液的形式)被施用。對于口服給藥來說，式Ⅰ化合物及其藥用鹽可以與(例如)滑石、淀粉、乳糖或其它惰性組分之類藥物載體混合以片劑或膠束的形式服用，或與(例如)糖類或其它增甜劑、調(diào)味劑、著色劑、增稠劑和其它傳統(tǒng)的藥物賦形劑混合以水溶液、懸浮液、甘香灑劑和酒精水溶液的形式服用。對于非腸道給藥來說，式Ⅰ化合物及其藥物鹽可以溶液或懸浮液的形式施用，例如采用適用于這種給藥方式的常用賦形劑和載體以水或花生油溶液或懸浮液的形式施用。對于以氣溶膠的形式給藥來說，可將式Ⅰ化合物溶于適宜的藥用溶劑例如乙醇或可混溶溶液的組合產(chǎn)物之中，并且與藥用推動劑混合。將該氣溶膠組合物密封起來以便用于配備有氣溶膠閥的加壓容器，該氣溶膠閥適用于釋放加壓組合物，并以計量閥為佳，也就是說，在運行期間它能夠釋放預(yù)定有效量的氣溶膠組合物。
在實施本發(fā)明的過程中，有待施用的式Ⅰ化合物或其鹽的劑量及其給藥頻率取決于有待施用的特定式Ⅰ化合物或其鹽的活性效力和有效期限，給藥途徑以及待治療哺乳動物的癥狀、年齡等。可用于實施本發(fā)明的式Ⅰ化合物或其鹽的口服用量取值范圍約為每天0.5-1000mg，以大約每天0.5-100mg為佳，其中又以一次或多次服用大約0.5-10mg為佳。
此外，由于其中R2不為氫的本發(fā)明式Ⅰ化合物具有不對稱中心，因而所獲得的這類化合物一般是以外消旋混合物的形式存在?？梢岳斫?，當R6和R7為還具有一個或多個不對稱中心的雜環(huán)基時，則所得到的外消旋體、對映體和非對映體也屬于本發(fā)明的一部分?？梢圆捎靡阎椒▽⑦@類外消旋體拆為具有旋光活性的異構(gòu)體?？梢韵仁鼓承┩庀旌衔镆缘凸踩刍旌衔锏男问匠恋?，然后再將其分離。不過，以化學(xué)拆分為佳。這樣，借助于旋光拆解試劑便可使式Ⅰ化合物的外消旋混合物產(chǎn)生非對映體。通過選擇性結(jié)晶或色譜法分離所產(chǎn)生的非對映體并將其轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的旋光異構(gòu)體。因此，本發(fā)明包括式Ⅰ化合物的外消旋體及其旋光異構(gòu)體(對映體)。
下列實施例對本發(fā)明作進一步描述。除非另外具體說明，所有溫度均以攝氏溫標表示。
實施例1a)將31g(0.08mol)1，3-二氫-5-(2-氟苯基)-7-碘代-1，4-苯并二氮雜草-2(2H)-酮〔參見G.F.Field和L.H.Sternbach，瑞士專利561，706，1975年5月和562，222，1975年4月〕、20g(0.09mol)五硫化二磷、20g碳酸氫鈉和300ml二甘醇二甲醚所組成的混合物邊攪拌加熱至80-85℃，歷時3小時。然后將該反應(yīng)混合物傾至冰上并用水稀釋。攪拌30分鐘后，濾出固體黃色產(chǎn)物，用水、2-丙醇和少量乙醚洗滌。將其置于漏斗中抽吸干燥，然后再進行真空干燥，得到26g(80%)1，3-二氫-5-(2-氟苯基)-7-碘代-1，4-苯并二氮雜草-2(2H)-硫酮，通過自四氫呋喃/乙醇中重結(jié)晶獲得熔點為242-244℃的純品。
b)將3ml肼加至由8g上述硫酮于40ml2-丙醇和100ml四氫呋喃所形成的懸浮液之中，于室溫下攪拌15分鐘后，采用四氫呋喃作為洗脫劑于20g硅膠上過濾該反應(yīng)混合物，蒸發(fā)濾液，殘余物自乙醚中結(jié)晶產(chǎn)生6.7g(83%)熔點為179-181℃的5-(2-氟苯基)-2-肼基-7-碘代-3H-1，4-苯并二氮雜草。
c)將4g上述肼基化合物、20ml原乙酸三乙酯、30ml甲苯和4g硅膠所組合的混合物在攪拌條件下回流加熱3小時。濾出硅膠并用乙醇洗滌，蒸發(fā)濾液，殘余物自二氯甲烷/乙酸乙酯結(jié)晶得到熔點為235-238℃的3.9g(92%)6-2-氟苯基)-8-碘代-1-甲基-4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕苯并二氮雜草。
d)將1.68g(4mmol)6-(2-氟苯基)-8-碘代-1-甲基-4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕苯并二氮雜草、0.88g(4.8mmol)N-炔丙基鄰苯二甲酰亞胺、2ml三乙胺、0.36g三苯磷，0.08g磺化亞銅和40ml二甲基甲酰胺所組成的混合物攪拌并通過緩慢地通入氬氣流進行脫氣15分鐘。此時，加入0.12g醋酸鈀，于室溫及氬氣氛下將該混合物攪拌16小時。將該反應(yīng)混合物分配于200ml二氯甲烷和100ml碳酸氫鈉飽和水溶液之間，分離有機相，用硫酸鈉干燥并于減壓下蒸發(fā)，最后用二甲苯進行共沸蒸餾。采用5%(v/v)乙醇的二氯甲烷溶液于120g硅膠(Marck70-230目)上對該粗品進行色譜法分離。合并產(chǎn)物的提純餾分并進行蒸發(fā)，殘余物自乙酸乙酯中結(jié)晶得到1.6g(84%)熔點為253-255℃的2-〔3-〔6-(2-氟苯基)-1-甲基-4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕-苯并二氮雜草-8-基〕-2-甲炔基〕-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮。
實施例2a)將15ml(21g-氯化碘加至由23g(0.1mol)(2-氨基苯基)(2-氯苯基)甲酮〔參見E.Recder和L.H.Sternbach，美國專利3371085，1968年2月〕與500ml被冷卻至-60℃的二氯甲烷所組成的溶液之中。攪拌冷卻5小時后，撤除冷卻浴并使反應(yīng)混合物的溫度達到0℃。加入300ml亞硫酸氫鈉水溶液后，將該兩相體系攪拌10分鐘，分離有機相，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。殘余物自乙醚/己烷中結(jié)晶得到20g(56%)熔點為120-122℃的(2-氨基-5-碘代苯基)(2-氯苯基)甲酮。
b)將15ml溴乙酰溴加至由52g(0.145mol)(2-氨基-5-碘代苯基)(2-氯苯基)甲酮與300ml被冷卻至0℃的二氯甲烷所組成的溶液之中，然后邊攪拌邊緩慢地加入150ml(10%)碳酸鈉水溶液并在冷卻條件下將該兩相體系攪拌30分鐘。分離有機相，用水洗滌，并于硫酸鈉上干燥。過濾并蒸發(fā)該溶液。殘余物自二氯甲烷/乙醚中結(jié)晶產(chǎn)生61g(90%)2-溴-N-〔2-(2-氯苯甲?；?-4-碘代苯基〕乙酰胺，其中熔點為150-152℃。將50g該物質(zhì)于1升二氯甲烷中所形成的溶液加至用于冰冷卻的800ml液體氨水之中?；亓?6小時之后，停止冷卻并使氨水蒸發(fā)。剩下的溶液經(jīng)水洗，硫酸鈉干燥和減壓蒸發(fā)后，將殘余物溶于1升乙醇，待添加15ml乙酸后，將該溶液回流加熱30分鐘。于自四氫呋喃/乙醇中重結(jié)晶后，收集由冷卻后的反應(yīng)混合物中分離出的結(jié)晶得到38g(89%)熔點為260-262℃的5-(2-氯苯基)-1，3-二氫-7-碘代-2H-1，4-苯并二氮雜草-2-酮。
c)將由15.7g(0.04mol)5-(2-氯苯基)-7-碘代-1，3-二氫-2H-1，4-苯并二氮雜草-2-酮-與350ml四氫呋喃所組成的溶液冷卻至-30℃。加入4.9g(0.044mol)叔丁醇鉀，于-10-5℃和氮氣氛中將其連續(xù)攪拌30分鐘。然后添加6.6ml氯磷酸二乙酯并在此溫度下繼續(xù)攪拌30分鐘。隨后添加3.4g乙酰肼，在無冷卻的條件下連續(xù)攪拌1小時，加入150ml正丁醇。在45分鐘內(nèi)蒸除反應(yīng)混合物中的四氫呋喃。將殘余物分配于水和甲苯之間，有機相經(jīng)水洗、硫酸鈉干燥后，通過蒸發(fā)而使其體積縮小。收集沉析出的結(jié)晶得到14g粗品，采用5%(v/v)乙醇的二氯甲烷溶液作為洗脫劑于250g硅膠上進行該粗品的色譜提純。合并提純餾分并進行蒸發(fā)。自四氫呋喃/乙醇中結(jié)晶得到8.5g(49%)熔點為290-292℃的6-(2-氯苯基)-8-碘代-1-甲基-4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕苯并二氮雜草。
d)使6-(2-氯苯基)-8-碘代-1-甲基-4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕苯并二氮雜草與實施例1d所述的N-炔丙基鄰苯二甲酰亞胺反應(yīng)產(chǎn)生所需要的2-〔3-〔6-(2-氯苯基)-1-甲基-4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕苯并二氮雜草-8-基〕-2-丙炔基〕-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮半水合物，經(jīng)過色譜法提純及自甲醇/乙酸乙酯結(jié)晶后產(chǎn)生熔點為248-250℃的米色晶體，其熔點為248-250℃。
實施例3a)將由1g5-(2-氟苯基)-7-碘代-2-肼基-7-碘代-3H-1，4-苯并二氮雜草(見實施例1b)、5ml原丙酸三乙酯和10ml二甲苯所組成的混合物回流加熱1小時。蒸除部分溶劑并用己烷稀釋殘余物。收集沉析出的結(jié)晶并用甲醇/乙酸乙酯對其進行重結(jié)晶處理，得到熔點為209-211℃的1-乙基-6-(2-氟苯基)-8-碘代-4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕苯并二氮雜草1，05g(97%)。
b)攪拌由435mg(1mmol)1-乙基-6-(2-氟苯基)-8-碘代-4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕苯并二氮雜草、220mgN-炔丙基鄰苯二甲酰亞胺、80mg三苯磷，20mg碘化亞銅、0.5ml三乙胺和10ml二甲基甲酰胺所組成的混合物并用氬氣流脫氣10分鐘。然后添加30mg醋酸鈀并于氬氣氛中連續(xù)攪拌48小時。將該反應(yīng)混合物分配于二氯甲烷和飽和碳酸氫鈉水溶液之間。干燥有機相并進行減壓蒸發(fā)，最后用二甲苯進行共沸蒸餾。采用5%(v/v)乙醇的二氯甲烷溶液于30g硅膠(Merck70-230目)上對殘余物進行色譜分離。合并提純餾分，自乙酸乙酯中結(jié)晶得到0.41g熔點為216-219℃的2-〔3-〔1-乙基-6-(2-氟苯基)-4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕苯并二氮雜草-8-基〕-2-丙炔基〕-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮半水合物。
實施例4按照實施例36所述方式使6-(2-氯苯基)-8-碘代-1-甲基-4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕苯并二氨雜草與1-(2-丙炔基)-1H-吲哚-2，3-二酮〔參見Lindquist，P.Lagerstrom和R.Dahlbom，ActaPham.Suecica9，99(1972)〕反應(yīng)，采用5%(v/v)乙醇的二氯甲烷溶液于40倍數(shù)量的硅膠上對該粗品進行色譜法提純。自乙酸乙酯中結(jié)晶得到熔點為210-212℃的黃色結(jié)晶狀1-〔3-〔6-(2-氯苯基)-1-甲基-4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕苯并二氮雜草-8-基〕-2-丙炔基〕-1H-吲哚-2，3-二酮。根據(jù)微量分析及質(zhì)子核磁共振譜的結(jié)果可知，這些晶體中含有0.25摩爾乙酸乙酯。
實施例5按照實施例3b所述方法使6-(2-氯苯基-8-碘代-1-甲基-4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕苯并二氮雜草與2-(2-丙炔基)-1H-苯并〔de〕異喹啉-1，3(2H)-二酮反應(yīng)，采用4%(v/v)乙醇的二氯甲烷溶液作為洗脫液于40倍數(shù)量的硅膠上對該粗品進行色譜法分離，自二氯甲烷/乙醚中結(jié)晶和四氫呋喃/乙醇中重結(jié)晶得到熔點為213-215℃的無色結(jié)晶狀2-〔4-〔6-(2-氯苯基)-1-甲基-4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕苯并二氮雜草-8-基-2-丙炔基〕-1H-苯并〔de〕異喹啉-1，3(2H)-二酮，根據(jù)質(zhì)子核磁共振譜和分析結(jié)果可知，其中含水量為0.66摩爾。
炔屬反應(yīng)組分的制備如下所示將6.2g(0.055mol)叔丁醇鉀加至由9.9g(0.05mol)萘二甲酰亞胺與50ml被冷卻至-20℃的二甲基甲酰胺所組成的溶液中。于冷卻攪拌1小時后，添加由5ml(0.055mol)炔丙基溴與20ml二甲基甲酰胺所組成的溶液，使該混合物的溫度升至室溫。然后將其加熱至45℃，歷時45分鐘。冷卻后，加入15ml冰醋酸并通過添加水使產(chǎn)物沉淀。收集這些固體并自乙酸乙酯中重結(jié)晶，得到熔點為235-237℃的無色結(jié)晶狀2-(2-丙炔基)-1H-苯并〔de〕異喹啉-1，3(2H)-二酮10g(84%)。
實施例6按照實施例3b所述的方法使6-(2-氯苯基)-8-碘代-1-甲基-4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕苯并二氮雜草與1-(2-丙炔基)-1H-苯并咪唑〔參見I.I.Popov，P.V.Tkachenko和A.M.Simonov，Knim.Geterots.Soedin.551，(1973)〕反應(yīng)，采用5%(v/v)乙醇的二氯甲烷溶液于40倍數(shù)量的硅膠上對反應(yīng)產(chǎn)物進行色譜法分離。自乙醇中結(jié)晶得到的熔點為165-168℃的無色結(jié)晶狀8-〔3-(1H-苯并咪唑-1-基)-1-丙炔基〕-6-(2-氯苯基)-1-甲基-4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕苯并二氮雜草半水合物，分析數(shù)據(jù)及光譜數(shù)據(jù)表明產(chǎn)物為半水合物。
實施例7使6-(2-氯苯基)-8-碘代-1-甲基-4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕苯并二氮雜草與3-(2-丙炔基)-2，3-二氫-1，3-苯并噁唑-2-酮〔參見A.Lindquist等人，Acta.Pharm.Suecica9，99(1972)〕反應(yīng)，采用3%(v/v)乙醇的二氯甲烷溶液于40倍數(shù)量的硅膠上對該反應(yīng)產(chǎn)物進行色譜法提純，自乙醇中結(jié)晶得到熔點為158-160℃的無色結(jié)晶狀3-〔3-〔6-(2-氯苯基)-1-甲基-4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕苯并二氮雜草-8-基〕-2-丙炔基〕-2，3-二氫-1，3-苯并噁唑-2-酮水合物。
實施例8按照實施例3b所述方法使6-(2-氯苯基)-8-碘代-1-甲基-4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕苯并二氮雜草與1，3-二氫-1-(2-丙炔基)-2H-吲哚-2-酮〔參見A.Linquist等人，ActaPharm.Suecica9，99(1972)〕反應(yīng)，采用5%(v/v)乙醇的二氯甲烷溶液于40倍數(shù)量的硅膠上對反應(yīng)產(chǎn)物進行色譜法提純，自乙醇中結(jié)晶得到熔點為141-143℃，含有0.33mol乙醇和0.66mol水的1-〔3-〔6-(2-氯苯基)-1-甲基-4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕苯并二氮雜草-8-基〕-2-丙炔基〕-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮。
實施例9通入緩慢流動的氬氣流使由0.84g(2mmol)6-(2-氟苯基)-8-碘代-1-甲基-4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕苯并二氮雜草，0.5g(2，4mmol)1-(2-丙炔基)苯并〔cd〕吲哚-2(1H)-酮90mg三苯磷，20mg碘化亞銅、1ml三乙胺和20ml二甲基甲酰胺所組成的混合物脫氣15分鐘。然后加入30mg醋酸鈀，于氬氣氛及室溫下攪拌混合物5小時。將該反應(yīng)混合物分配于二氯甲烷和飽和碳酸氫鈉水溶液之間。干燥有機相并使其蒸發(fā)，采用5%(v/v)乙醇的二氯甲烷溶液作為洗脫液于40g硅膠上對殘余物進行色譜分離，使提純餾分自甲醇/乙酸乙酯中結(jié)晶得到熔點為224-226℃的淺黃色結(jié)晶狀1-〔3-〔6-(2-氟苯基)-1-甲基-4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕苯并二氮雜草-8-基〕-2-丙炔基〕苯并〔cd〕吲哚-2(1H)-酮。
按照下述方法制備炔屬原料將6.17g(0.055mol)叔丁醇鉀加至由8.46g(5mmol)苯并〔cd〕吲哚-2(1H)-酮與100ml二甲基甲酰胺所組成的溶液之中，于室溫下攪拌10分鐘后，添加4.9ml(0.055mol)炔丙基溴并將該混合物于室溫下攪拌1小時。用乙酸酸化該反應(yīng)混合物，并將其分配于二氯甲烷和飽和碳酸氫鈉水溶液之間。干燥有機相并使其蒸發(fā)，殘余物自四氫呋喃/乙醇中結(jié)晶得到8g(77%)熔點為183-186℃的1-(2-丙炔基)苯并〔cd〕吲哚-2(1H)-酮，為了對其進行分析，使該化合物自二氯甲烷/乙酸乙酯中經(jīng)過兩次重結(jié)晶，其熔點為185-187℃。
實施例10按照實施例9所述的方法，使0.84g(6-(2-氟苯基)-8-碘代-1-甲基-4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕苯并二氮雜草與0.53g(2.6mmol)4-(2-丙炔基)-2H-1，4-苯并噻嗪-3(4H)-酮〔參見R.N.Prasad和K.Tietje，Can.J.Chem.44，1247(1966)〕反應(yīng)，經(jīng)過采用5%乙醇的二氯甲烷溶液于硅膠上對反應(yīng)產(chǎn)物進行色譜提純和自乙酸乙酯結(jié)晶后得到0.5g(51%)熔點為203-206℃的黃色結(jié)晶狀4-〔3-〔6-(2-氟苯基)-1-甲基-4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕苯并二氮雜草-8-基〕-2-丙炔基〕-2H-1，4-苯并噻嗪-3(4H)-酮。根據(jù)質(zhì)子核磁共振譜和分析結(jié)果可知，這些晶體中含有0.166摩爾乙酸乙酯。
實施例11通過按照實施例所述的方法使0.84g6-(2-氟苯基)-8-碘代-1-甲基-4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕苯并二氮雜草與4-(2-丙炔基)-2H-1，4-苯并嗪-3(4H)-酮〔參見A.Linquist等人，ActaPharm.Suecica9，99(1972)〕發(fā)生偶合反應(yīng)便可制得4-〔3-〔6-(2-氟苯基)-1-甲基-4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕苯并二氮雜草-8-基〕-2-丙炔基〕-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮。通過色譜法分離提純反應(yīng)產(chǎn)物，經(jīng)過自乙酸乙酯結(jié)晶得到的熔點為238-240℃的淺黃色晶體0.55g(56%)，根據(jù)光譜及分析數(shù)據(jù)可知，這些晶體中含有0.166mol乙酸乙酯。
實施例12按照實施例9所述的方法，使0.84g(2mmol)6-(2-氟苯基)-8-碘代-1-甲基-4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕苯并二氮雜草與0.48g(2.6mmol)3-(2-丙炔基)-4(3H)-喹唑啉酮〔參見J.Maillard等人，ChimieThere.3，202(1967)〕反應(yīng)得到0.6g(59%)米色產(chǎn)物，該反應(yīng)產(chǎn)物自乙酸乙酯中結(jié)晶。這種結(jié)晶狀3-〔3-〔6-(2-氟苯基)-1-甲基-4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕苯并二氮雜草-8-基〕-2-丙炔基〕-4(3H)-喹唑啉酮的熔點為199-201℃，其中含有1摩爾水和0.166摩爾乙酸乙酯。
實施例13通過按照實施例9所述的方法使6-(2-氟苯基)-8-碘代-1-甲基-4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕苯并二氮雜草與2-甲基-3-(2-丙炔基)-4(3H)-喹唑啉酮〔參見B.Danielsson，L.Kronberg和B.Akerman，ActaPharm.Suecica，6，379(1969)〕發(fā)生偶合反應(yīng)使可制得3-〔3-〔6-(2-氟苯基)-1-甲基-4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕苯并二氮雜草-8-基〕-2-丙炔基〕-2-甲基-4(3H)-喹唑啉酮。其分離產(chǎn)率為57%，由乙酸乙酯中結(jié)晶，熔點為241-244℃(分解)。晶體中含有0.66摩爾水。
實施例14使6-(2-氟苯基)-8-碘代-1-甲基-4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕苯并二氮雜草與2，3-二氫-2-(2-丙炔基)-1H-異吲哚-1-酮〔參見J.I.Neumeyer，U.V.Mayer，J.A.Richman，F(xiàn).J.Rosenberg和D.G.Teiger，J.Med.Chem.10，615(1967)〕反應(yīng)，經(jīng)過按照實施例9所述方法進行色譜法提純并自乙酸乙酯中結(jié)晶后，得到熔點為165-168℃的無色晶狀2-〔3-〔6-(2-氟苯基)-1-甲基-4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕苯并二氮雜草-8-基〕-2-丙炔基〕-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-酮，根據(jù)光譜及分析數(shù)據(jù)可知，這些晶體含有0.5摩爾水和痕量乙酸乙酯。
實施例15按照實施例1d所述方法，通過使6-(2-氟苯基)-8-碘代-1-甲基-4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕苯并二氮雜草與外消旋2，3-二氫-3-甲氧基-2-(2-丙炔基)-1H-異吲哚-1-酮反應(yīng)便可制得外消旋-2，3-二氫-2-〔3-〔6-(2-氟苯基)-1-甲基-4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕苯并二氮雜草-8-基〕-2-丙炔基〕-3-甲氧基-1H-異吲哚-1-酮，該產(chǎn)物不以晶體形式存在并且具備光譜特征。為了進行試驗，可通過添加己烷使該化合物自四氫呋喃中沉淀出來。減壓干燥所得到的無定形粉末。Nmr(CDCl3)2.64(s，3，CH3)，2.96(s，3，OMe)，4.1(d，1)和5.54(d，1)(AB系統(tǒng)J＝7Hz，CH2)，4.2(d，1)和4.88(d，1)(AB系統(tǒng)，J＝9Hz，丙炔基中的CH2)，6.07(s，1，C3-H)，6.9-8.0(m，11，芳烴上的H)ppm。
炔屬反應(yīng)組分如下所制備使由2g2，3-二氫-3-羥基-2-(2-丙炔基)-1H-異吲哚-1-酮與20ml亞硫酰氯所組成的溶液于室溫下靜置過夜。于減壓下使試劑與甲苯共沸蒸餾。將殘余物液于20ml甲醇并用5ml三乙胺處理該溶液。于蒸汽浴中加熱5分鐘后，使該混合物蒸發(fā)后，將殘余物分配于二氯甲烷和飽和碳酸氫鈉水溶液之間，分離有機相，對其進行干燥蒸發(fā)，使殘余物自乙醚/己烷中結(jié)晶，得到0.8g熔點為85-87℃的無色結(jié)晶狀外消旋2，3-二氫-3-甲氧基-2-(2-丙炔基)-1H-異吲哚-1-酮。
原料的制備如下所述將由10gN-炔丙基鄰苯二甲酰亞胺、2g硼氫化鈉和100ml乙醇所組成的混合物邊攪拌邊置于蒸汽浴中加熱15分鐘。將所得到的溶液減壓濃縮至其原有體積的三分之一，通過添加冰和飽和碳酸氫鈉水溶液使產(chǎn)物結(jié)晶，過濾收集沉淀出的晶態(tài)外消旋2，3-二氫-3-羥基-2-(2-丙炔基)-1H-異吲哚-1-酮，然后用水洗滌，抽吸干燥。經(jīng)過真空干燥后，其熔點為157-159℃。
實施例16按照實施例9所述的方法，通過使6-(2-氟苯基)-8-碘代-1-甲基-4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕苯并二氮雜草與2-(2-丙炔基)-1，2，4-三唑并〔4，3-a〕吡啶-3(2H)-酮發(fā)生偶合反應(yīng)便可制得2-〔3-〔6-(2-氟苯基)-1-甲基-4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕苯并二氮雜草-8-基〕-2-丙炔基〕-1，2，4-三唑并〔4，3-a〕吡啶-3(2H)-酮。該產(chǎn)物經(jīng)過以常見方法進行色譜提純后，自乙酸乙酯/乙醇中結(jié)晶，由乙醇中重結(jié)晶后得到熔點為170-173℃、含水0.66摩爾的淺黃色晶體。
所需要的炔如下述方法制備將3g(2.6mmol)叔丁醇鉀加至由3.25g(2.4mmol)1，2，4-三唑并〔4，3-a〕吡啶-3(2H)-酮與75ml二甲基甲酰胺所組成的溶液之中。于氮氣氛中攪拌15分鐘后，加入2.35ml(2.6mmol)炔丙基溴并于室溫下連續(xù)攪拌1小時。減壓蒸除溶劑，最后與二甲苯進行共沸蒸餾。用二氯甲烷萃取殘余物并使該溶液蒸發(fā)。用硅膠(5%乙醇的二氯甲烷溶液)對殘余物進行色譜提純，并使提純餾分自甲醇中結(jié)晶，得到熔點為126-128℃的無峋ё -(2-丙炔基)-1，2，4-三唑并〔4，3-a〕吡啶-3(2H)-酮1.7g。
實施例17按照實施例9所述的方法，通過使6-(2-氟苯基)-8-碘代-1-甲基-4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕苯并二氮雜草與1-(2-丙炔基)-1H-唑〔參見P.V.Tkachenko，I.I.Popov，A.M.Simonov和YuV.Medvedov，Knim.Geterotsikl.Soedin.11，1542，(1975)〕反應(yīng)便可制得6-(2-氟苯基)-1-甲基-8-〔3-(1H-唑-1-基)-1-丙炔基〕-4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕苯并二氮雜草。經(jīng)色譜分離得到的該產(chǎn)物自乙酸乙酯中結(jié)晶后，得到熔點為148-151℃的黃色晶體。
實施例18按照實施例9所述的方法，使6-(2-氟苯基)-8-碘代-1-甲基-4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕苯并二氮雜草與1，3-二氫-1-(2-丙炔基)-2H-2-酮〔參見A.Linquist等人，ActaPharm.Suecica，9，99(1972)〕發(fā)生偶合反應(yīng)，該反應(yīng)產(chǎn)物自乙酸乙酯中結(jié)晶后，得到熔點為233-235℃的無色晶狀1-〔3-〔6-(2-氟苯基)-1-甲基-4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕苯并二氮雜草-8-基〕-2-丙炔基〕-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮水合物。
實施例19按照實施例9的步驟，通過使6-(2-氟苯基)-8-碘代-1-甲基-4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕苯并二氮雜草與2-(2-丙炔基)-1，2-苯并異噻唑-3(2H)-酮1，2-二氧化物〔參見R.Granger和J.GiroGiroux，法國專利1，273，867，1962年2月;C.A.57，7285i(1963)〕反應(yīng)便可制得2-〔3-〔6-(2-氟苯基)-1-甲基-4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕苯并二氮雜草-8-基〕-2-丙炔基〕-1，2-苯并異噻唑-3(2H)-酮1，1-二氧化物半水合物。分離產(chǎn)物并對其進行色譜提純，使其自二氯甲烷/乙酸乙酯中結(jié)晶，得到熔點為238-240℃的無色晶體。
實施例20按照實施例9所述條件使6-(2-氟苯基)-8-碘代-1-甲基-4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕苯并二氮雜草與2-(2-丙炔基)-四氫-1H-吡咯并〔1，2-c〕咪唑-1，3(2H)-二酮發(fā)生偶合反應(yīng)，經(jīng)過色譜法提純和自乙醇中結(jié)晶后，得到熔點為158-161℃的米色結(jié)晶狀2-〔3-〔6-(2-氟苯基)-1-甲基-4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕苯并二氮雜草-8-基〕-2-丙炔基〕-四氫-1H-吡咯并〔1，2-c〕咪唑-1，3(2H)-二酮半水合物。
炔屬反應(yīng)物的制備如下所述將1.23g(11mmol)叔丁醇鉀加至由1.4g(10mmol)四氫-1H-吡咯并〔1，2-c〕咪唑-1，3(2H)-二酮(L-脯氨酸-乙丙酰脲)〔參見T.Suzuki，K.Igarashi，K.Hase和K.Tuzimccra，Agr，Biol.Chem.，37，411(1973)〕與20ml二甲基甲酰胺組成的溶液之中。于室溫下攪拌10分鐘后，添加1ml(11mmol)炔丙基溴并在氮氣下連續(xù)攪拌2小時。用乙酸酸化反應(yīng)混合物并使其于減壓下蒸發(fā)。殘余物與二氯甲烷形成淤漿后將其過濾，使濾液蒸發(fā)，采用5%(v/v)乙醇/二氯甲烷于45g硅膠上對該殘余物進行色譜法提純。合并提純餾分，經(jīng)蒸發(fā)得到無色粘油狀2-(2-丙炔基)-四氫-1H-吡咯并〔1，2-c〕咪唑-1，3(2H)-二酮。
NMR(CDCl3)1.72(m，1，C6-H)，1.9-2.4(m，3，C6-H，C7-H)，2.22(t，1，J＝1.5Hz，炔屬H)，3.24(m，1，C5-H)，3.70(m，1，C5-H)，4.11(dd，1，J＝4Hz和3.5Hz，C7-H)，4.23(d，2，J＝1.5Hz，CH2)ppm。
實施例21通過使6-(2-氟苯基)-8-碘代-1-甲基-4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕苯并二氮雜草與N-炔丙基-四氫鄰苯二甲酰亞胺〔參見W.E.Hahn和A.Sokolowska，Soc.Sci.Lodz.ActaChim.18，187(1974)〕按照實施例1所述步驟進行反應(yīng)便可制得2-〔3-〔6-(2-氟苯基)-1-甲基-4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕苯并二氮雜草-8-基〕-2-丙炔基〕-3a，4，7，7a-四氫-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮。該產(chǎn)物經(jīng)過色譜法分離及自乙醇中結(jié)晶后得到熔點為259-261℃的無色晶體，根據(jù)分析數(shù)據(jù)可知，這些晶體中含有0.33摩爾的水。
實施例22按照實施例9所述方法使6-(2-氟苯基)-8-碘代-1-甲基-4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕苯并二氮雜草與3，4-二氫-4-甲基-1-(2-丙炔基)-1H-1，4-苯并二氮雜草-2，5-二酮發(fā)生偶合反應(yīng)，經(jīng)過色譜法提純和自乙酸乙酯中結(jié)晶后，得到熔點為179-182℃的無色晶狀1-〔3-〔6-(2-氟苯基)-1-甲基-4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕苯并二氮雜草-8-基〕-2-丙炔基〕-3，4-二氫-4-甲基-1H-1，4-苯并二氮雜草-2，5-二酮。依據(jù)分析數(shù)據(jù)和NMR數(shù)據(jù)可知，該晶體中含有0.16mol乙酸乙酯和0.66mol水。
可按下述方法制備所需要的乙炔將2.6g(22mmol)炔丙基溴加至由3.8g(20mmol)3，4-二氫-4-甲基-1H-1，4-苯并二氮雜-2，5(2H)-二酮〔參見M.Uskokovic和W.Wenner美國專利3261828，1966年7月〕、3.4g氧化鋇和100ml二甲基甲酰胺所組成的混合物之中。于室溫下攪拌2小時后，將反應(yīng)混合物分配于水和二氯甲烷之間。分離出有機相，經(jīng)過水洗、干燥和蒸發(fā)。將殘余物溶于乙酸乙酯，通過添加己烷使該產(chǎn)物結(jié)晶產(chǎn)生熔點為148-150℃的無色晶狀3，4-二氫-4-甲基-1-(2-丙炔基-1H-1，4-苯并二氮雜草-2，5(2H)-二酮。
實施例23按照實施例1所述的方法使6-(2-氯苯基)-8-碘代-1-甲基-4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕苯并二氮雜與1-(3-吡啶氧基)-2-丙炔〔參見J.Bruhn，J.Zsindely，H.Schmicl和G.Frater，Helv.Chim.Acta61，2542(1978)〕發(fā)生偶合反應(yīng)，經(jīng)過色譜法分離并自乙醇/乙醚中結(jié)晶得到熔點為128-130℃的無色晶狀6-(2-氯苯基)-1-甲基-8-〔3-(3-吡啶氧基)-1-丙炔基〕-4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕苯并二氮雜草，依據(jù)分析數(shù)據(jù)可知這些晶體中含有0.66摩爾水。
實施例24通過使6-(2-氯苯基)-8-碘代-1-甲基-4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕苯并二氮雜草與1-苯氧基-1-丙炔按照實施例1所述方法發(fā)生偶合反應(yīng)便可制得6-(2-氯苯基)-1-甲基-8-(3-苯氧基-1-丙炔基)-4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕苯并二氮雜草。經(jīng)過色譜法分離并自乙酸乙酯中結(jié)晶得到熔點為160～162℃的無色晶體。
實施例25a)用64.4g一氯化碘和16.2g醋酸鈉處理由54.8g5-(2-氯苯基)-1，3-二氫-2H-噻吩并〔2，3-e〕〔1，4〕二氮雜草-2-酮〔NL專利7205730，1972年12月，Hoffmann-LaRoche&Co.，AGBasle〕、350ml乙酸和350ml甲醇所組成的溶液。于室溫下攪拌該混合物15分鐘。然后添加由65g亞硫酸氫鈉與350ml水所組成的溶液并連續(xù)攪拌10分鐘。通過添加500ml濃氨水和1Kg冰中和該混合物。濾出沉淀的產(chǎn)物并用水和乙醇洗滌。經(jīng)過自四氫呋喃/乙醇中重結(jié)晶得到熔點為229-231℃的米色晶體5-(2-氯苯基)-1，3-二氫-7-碘代-2H-噻吩并〔2，3-e〕〔1，4〕二氮雜草-2-酮。
b)將由70g5-(2-氯苯基)-1，3-二氫-7-碘代-2H-噻吩并〔2，3-e〕〔1，4〕二氮雜草-2-酮、43.3g五硫化二磷、45g碳酸氫鈉和700ml二甘醇二甲醚所組成的混合物攪拌加熱至70-80℃，歷時2小時。待冷卻至室溫后，添加碎冰/水混合物并連續(xù)攪拌15分鐘。過濾收集沉淀的5-(2-氯苯基)-1，3-二氫-7-碘代-2H-噻吩并〔2，3-e〕〔1，4〕二氮雜草-2-硫酮，然后進行水洗并抽吸干燥。
c)于室溫下，將由64.4g5-(2-氯苯基)-1，3-二氫-7-碘代-2H-噻吩并〔2，3-e〕〔1，4〕二氮雜-2-硫酮、650ml四氫呋喃和65ml肼所組成的混合物攪拌30分鐘。減壓蒸發(fā)溶劑，將殘余物與275ml二氯甲烷和275ml水攪拌15分鐘。濾出沉淀的結(jié)晶并用水和乙醚洗滌。將5-(2-氯苯基)-2-肼基-7-碘代-2H-噻吩并〔2，3-e〕〔1，4〕二氮雜草粗品與375ml乙酸乙酯、170ml原乙酸三乙酯和少量對甲苯磺酸晶體合并，將該混合物置于蒸汽浴中加熱30分鐘。冷卻后收集該過程中結(jié)晶發(fā)出的產(chǎn)物。自二氯甲烷/乙醇中重結(jié)晶后得到熔點為254-256℃的無色結(jié)晶狀4-(2-氯苯基)-2-碘代-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮雜草。
d)采用緩慢流動的氬氣流對由0.88g(2mmol)4-(2-氯苯基)-2-碘代-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮雜草、565mg(2.4mmol)2-(2-丙炔基)-1H-苯并〔de〕異喹啉-1，3(2H)-二酮、1ml三乙胺、20mg碘化亞酮、90mg三苯磷和20ml二甲基甲酰胺所組成的混合物進行脫氣處理15分鐘。然后添加30mg醋酸鈀并在氬氣存在及室溫條件下將該混合物攪拌20小時。薄層色譜數(shù)據(jù)表明5小時后反應(yīng)部分完成，反應(yīng)混合物被分配于二氯甲烷與碳酸氫鈉飽和水溶液之間。分離有機層，用硫酸鈉干燥并于減壓下蒸發(fā)，最后與二甲苯共沸蒸餾以便脫除殘余的二甲基甲酰胺。采用5%(v/v)乙醇/二氯甲烷作為洗脫液于40g硅膠上對殘余物進行色譜法分離。合并提純餾分并進行蒸發(fā)。自甲醇/乙酸乙酯中結(jié)晶得到0.58g(53%)熔點為188-192℃的2-〔3-〔4-(2-氯苯基)-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮雜草-2-基〕-2-丙炔基〕-1H-苯并〔de〕異喹啉-1，3-(2H)-二酮。還可以觀察到一種熔點為252-254℃并且不同于上述晶體的變體。
實施例26按實施例25d所述的方法，通過將4-(2-氯苯基)-2-碘代-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮雜草與1-(2-丙炔基)-1H-2，3-二酮〔參見A.Lindquistetal.，ActaPharm.Suecica9，99(1972)〕偶聯(lián)，制備1-〔3-〔4-(2-氯苯基)-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮雜-2-基〕-2-丙炔基〕-1H--2，3-二酮。經(jīng)色譜分離和從甲醇/乙酸乙酯中結(jié)晶，得到橙色晶體，其m.p.185-190℃，于130-140℃起泡。分析數(shù)據(jù)與光譜數(shù)據(jù)證明，該晶體含有摩爾量的乙酸乙酯。
實施例27按實施例25d所述的方法，使4-(2-氯苯基)-2-碘代-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮雜草與1-(2-丙炔基)-苯并〔cd〕吲哚-2(1H)-酮反應(yīng)，將產(chǎn)物經(jīng)色譜提純并緩慢地從乙酸乙酯中結(jié)晶，得到黃色晶體，其m.p.202-205℃。分析數(shù)據(jù)表明，該晶體中含有0.75摩爾水。用氯化氫的乙醇溶液處理該產(chǎn)物，加入乙酸乙酯，得到1-〔3-〔4-(2-氯苯基)-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮雜草-2-基〕-2-丙炔基-苯并〔cd〕吲哚-2(1H)-酮的晶狀鹽酸鹽，其m.p.219-222℃。
實施例28按實施例25d所述的方法，通過使4-(2-氯苯基)-2-碘代-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮雜草與1，3-二氫-1-(2-丙炔基)-2H-吲哚-2-酮〔參見A.Lindquistetal.，ActaPharm.Suecica，9，99(1972)〕反應(yīng)，制備1-〔3-〔4-(2-氯苯基)-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮雜草-2-基〕-2-丙炔基〕-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮。經(jīng)色譜分離出產(chǎn)物，從乙酸乙酯中結(jié)晶后得到淡黃色晶體，其m.p.203-206℃。NMR譜數(shù)據(jù)和分析數(shù)據(jù)表明，該晶體含有0.66摩爾水和痕量乙酸乙酯。
實施例29使4-(2-氯苯基)-2-碘代-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮雜草與1-(2-丙炔基)-1H-苯并咪唑〔參見I.I.Popovetal.，Khim.Geterosikl.Soedin.，551，(1973)〕偶聯(lián)，產(chǎn)物經(jīng)色譜分離并從乙醇/己烷中結(jié)晶，得到米色晶體，其m.p.215-217℃。分析數(shù)據(jù)表明，晶體2-〔3-(1H-苯并咪唑-1-基)-1-丙炔基〕-4-(2-氯苯基)-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮雜草含有0.66摩爾。
實施例30按實施例25d的方法，通過使4-(2-氯苯基)-2-碘代-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔1，4〕二氮雜草與2-(2-丙炔基)-1，2，4-三唑并〔4，3-a〕吡啶-3(2H)-酮偶聯(lián)，制備2-〔3-〔4-(2-氯苯基)-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮雜草-2-基〕-2-丙炔基-1，2，4-三唑并〔4，3-a〕吡啶-3(2H)-酮。用色譜法(以7.5%(v/v)乙醇/二氯甲烷作洗脫液)將其分離出來。從乙醇中結(jié)晶后得到0.55g(55%)黃色晶體，其m.p.220-223℃。分析數(shù)據(jù)和NMR譜數(shù)據(jù)表明，該晶體中含有0.25摩爾乙醇。
實施例31按實施例25d的方法，通過使4-(2-氯苯基)-2-碘代-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮雜草與2-(2-丙炔基)-1，2-苯并異噻唑-3(2H)-酮的1，1-二氧化物〔參見R.Granger和J.Giroux的法國專利1，273，867，1962年2月)反應(yīng)，制備2-〔3-〔4-(2-氯苯基)-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮雜草-2-基〕-2-丙炔基〕-1，2-苯并異噻唑-3(2H)-酮的1，1-二氧化物。用色譜法分離出產(chǎn)物，從乙酸乙酯中結(jié)晶，得到無色晶體，其m.p.232-234℃。
實施例32按實施例25d的方法，將4-(2-氯苯基)-2-碘代-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮雜草與1-(3-吡啶基氧代)-2-丙炔〔參見J.BruhnJ.Zsindely，H.SchmidandG.Frater，Helv.Chim.Acta61，2542(1978)偶聯(lián)，產(chǎn)物經(jīng)常規(guī)色譜分離后，得到含有不結(jié)晶的4-(2-氯苯基)-9-甲基-2-〔3-(3-哌啶基氧代)-1-丙炔基〕-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮雜草的樹脂狀物質(zhì)，因此，產(chǎn)物的光譜特征為NMR(CDCl3)2.72(s，3，Me)4.95(s，4，CH2;C6-H)，6.8(s，1，C3-H)，7.2-7.6(m恒6，芳環(huán)-H)，8.26(m，1，)和8.36(寬峰，s，1)吡啶C2和C6-H)ppm。
實施例33按實施例25d所述的方法，使4-(2-氯苯基)-2-碘代-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮雜草與1-(2-丙炔基)-1H-〔參見P.V.Tkachenkoetal.，Khim.Gertersikl.Soedin.，1542(1975)〕反應(yīng)，制備4-(2-氯苯基)-9-甲基-2-〔3-(1H-吲唑-1-基)-1-丙炔基〕-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮雜草。用色譜法分離并提純該產(chǎn)物，從乙酸乙酯/乙醚中結(jié)晶，得到米色晶體，其m.p.170-173℃。
實施例34按實施例9所述的方法，將6-(2-氟苯基)-8-碘代-1-甲基-4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕苯并二氮雜草與1-(2-丙炔基)-1H-吲哚〔參見A.J.HubertandH.Reimlinger，J.ChemSoc.C.606(1968)〕偶聯(lián)，產(chǎn)物經(jīng)色譜分離并從乙酸乙酯/乙醚中結(jié)晶后得到米色的6-(2-氟苯基)-8-〔3-(1H--1-基)-1-丙炔基〕-1-甲基-4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕苯并二氮雜草，其m.p.167-169℃。
實施例35將6-(2-氟苯基)-8-碘代-1-甲基-4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕苯并二氮雜草與3，7-二氫-3，7-二甲基-1-(2-丙炔基)-1H-嘌呤-2，6-二酮〔參見J.W.Daly，W.L.PadgettandM.T.Shamim，J.Med.Chem.29，1305，(1986(1986)〕反應(yīng)，產(chǎn)物經(jīng)色譜分離并從二氯甲烷/乙醇中結(jié)晶，得到米色的1-〔3-〔6-(2-氟苯基)-1-甲基-4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕苯并二氮雜草-8-基〕-2-丙炔基〕-3，7-二氫-3，7-二甲基-1H-2，6-二酮晶體，其m.p.290-292℃。分析數(shù)據(jù)表明，該晶體中含有0.75摩爾水。
實施例36按實施例1所述的方法，通過將6-(2-氟苯基)-8-碘代-1-甲基-4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕苯并二氮雜草與2-(3-丁炔-1-基)-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮〔參見K.J.Hoffmann，P.StenbergC.Ljunggren，U.Svensson，J.L.G.Nilsson，O.Erikson，A.HartkoornandR.Lunden，J.Med.Chem18，278(1975)〕偶聯(lián)，制備2-〔4-〔6-(2-氟苯基)-1-甲基-4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕苯并二氮雜草-8-基〕-3-丁炔基〕-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮。產(chǎn)物經(jīng)色譜分離并從乙醇中結(jié)晶，得到無色晶體，其m.p.128-130℃(起泡)。分析和光譜數(shù)據(jù)表明，該晶體中含有摩爾量的乙醇。
實施例37按實施例25d所述的方法，通過使4-(2-氯苯基)-2-碘代-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮雜草與4-(2-丙炔基)-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮〔參見A.Lindquistetal.，ActaPharm.Suecica，9，99(1972)〕反應(yīng)，制備4-〔3-〔4-(2-氯苯基)-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮雜草-2-基〕-2-丙炔基〕-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮。產(chǎn)物經(jīng)色譜分離并從乙酸乙酯中結(jié)晶后，得到淡黃色晶體，其m.p.190-192℃。用氯化氫的乙醇溶液處理后得到鹽酸鹽晶體，其m.p.215-218℃。
實施例38按實施例25d所述的方法，通過使4-(2-氯苯基)-2-碘代-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮雜草與3，7-二氫-3，7-二甲基-1-(2-丙炔基)-1H-嘌呤-2，6-二酮〔參見J.W.Daly，W.L.PadgettandM.T.Shamim，J.Med.Chem.29，1305(1986)〕偶聯(lián)，制備1-〔3-〔4-(2-氯苯基)-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮雜草-2-基〕-2-丙炔基〕-3，7-二氫-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6-二酮。產(chǎn)物經(jīng)色譜分離并從乙酸乙酯中結(jié)晶，得到黃色晶體，其m.p.277-280℃。
實施例39使4-(2-氯苯基)-2-碘代-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮雜草與3，7-二氫-1，3-二甲基-7-(2-丙炔基)-1H-嘌呤-2，6-二酮〔參見J.W.Daly，W.L.PadgettandM.T.Shamim，J.Med.Chem291305(1986)〕反應(yīng)，產(chǎn)物經(jīng)色譜分離并從乙酸乙酯/乙醇中結(jié)晶，得到黃色的7-〔3-〔4-(2-氯苯基)-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮雜草-2-基〕-2-丙炔基〕-3，7-二氫-1，3-二甲基-1H-嘌呤-2，6-二酮，其m.p.229-232℃。分析和光譜數(shù)據(jù)表明，該晶體含0.125摩爾乙酸乙酯。
實施例40按實施例25d所述的方法，將4-(2-氯苯基)-2-碘代-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮雜草與2-(3-丁炔-1-基)-1H-苯并〔de〕異喹啉-1，3(2H)-二酮偶聯(lián)。產(chǎn)物經(jīng)色譜提純并從乙酸乙酯中結(jié)晶，得到淺黃色2-〔4-〔4-(2-氯苯基)-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮雜草-2-基〕-3-丁炔基〕-1H-苯并〔de〕異喹啉-1，3(2H)-二酮，其m.p.175-179℃。此外，還觀察到高熔點(227-229℃)變形晶體。
按下述步驟制備炔屬反應(yīng)組分將由6g(0.03mol)1H-苯并〔de〕異喹啉-1，3(2H)-二酮、4g(0.0355mol)叔-丁氧鉀、9g(0.04mol)4-甲苯磺酰氧基-1-丁炔〔參見G.EglintonandM.C.Whiting，J.Chem.Soc.3650(1950)〕和150ml二甲基甲酰胺組成的混合物在蒸汽浴中加熱并攪拌1.5小時。然后減壓除去大量的溶劑，將余下的懸浮液過濾。用水稀釋濾液，過濾收集析出的固體，溶于二氯甲烷。干燥該溶液，通過一硅膠柱，用二氯甲烷洗脫。合并含有純凈產(chǎn)物的餾分，蒸發(fā)。從二氯甲烷/乙醇中結(jié)晶后得到無色針劑狀2-(3-丁炔-1-基)-1H-苯并〔de〕異喹啉-1，3(2H)-二酮，其m.p.191-193℃。
實施例41a.攪拌由2.52g(6-(2-氟苯基)-8-碘代-1-甲基-4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕苯并二氮雜草、270mg三苯膦、60mg碘化亞銅、1.5ml三乙胺和60ml二甲酰胺組成的混合物，用緩ü碾財魍啞 0分鐘。然后加入1.2ml三甲硅烷基乙炔，繼續(xù)脫氣2分鐘。這時，加入90mg乙酸鈀，將混合物于室溫和氬氣氛下攪拌4小時。將反應(yīng)混合物分配于二氯甲烷和飽和碳酸氫鈉溶液中。用水洗滌有機層，干燥并蒸發(fā)，最后與二甲苯共沸。將殘余物在60g硅膠(Merck，70-230目)上色譜分離(以5%的乙醇/二氯甲烷為洗脫液)。合并純凈的餾分，以乙酸乙酯/己烷中結(jié)晶后得到2.05g(86%)無色的6-(2-氟苯基)-1-甲基-8-〔(三甲硅烷基)乙炔基〕-4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕苯并二氮雜草晶體，其m.p.218-220℃。
b.向于50ml乙醇中的2.3g(6-(2-氟苯基)-1-甲基-8-〔(三甲硅烷基)乙炔基-4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕苯并二氮雜草溶液中加入1ml10N的氫氧化鈉。在室溫和氬氣氛下，攪拌混合物1小時，然后將其分配于二氯甲烷和飽和碳酸氫鈉水溶液中。分離出有機相，干燥并蒸發(fā)。將殘余物在一硅膠柱上過濾(以5%乙醇/二氯甲烷作洗脫液)。蒸發(fā)濾液，將殘余物從乙酸乙酯/己烷中結(jié)晶，得到無色的8-乙炔基-6-(2-氟苯基)-1-甲基-4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕苯并二氮雜草，其m.p.258-260℃。
c.將由316mg(1mmol)8-乙炔基-6-(2-氟苯基)-1-甲基-4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕苯并二氮雜草、200mg(1.25mmol)5-溴嘧啶、45mg三苯膦、10mg碘化亞銅、0.5ml三乙胺和10ml二甲酰胺組成的混合物攪拌，用緩慢通過的氬氣流脫氣10分鐘。然后加入15mg乙酸鈀，在氬氣氛下繼續(xù)攪拌24小時。將反應(yīng)混合物分配于碳酸氫鈉水溶液和二氯甲烷中。用水洗滌有機層，干燥并蒸發(fā)，最后與二甲苯共沸。將殘余物在20g硅膠(Merck70-230目)上色譜分離(以5%乙醇/二氯甲烷作洗脫液)。合并純凈的餾分，蒸發(fā)，將殘余物在乙酸乙酯中結(jié)晶，得到米黃色6-(2-氟苯基)-1-甲基-8-(5-嘧啶基)乙炔基-4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕苯并二氮雜草，其m.p.143-146℃。
實施例42a.按與實施例41a相似的方法，通過將6-(2-氯苯基)-8-碘代-1-甲基-4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕苯并二氮雜草與三甲硅烷基乙炔偶聯(lián)，制備6-(2-氯苯基)-1-甲基-8-〔(三甲硅烷基)乙炔基〕-4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕苯并二氮雜草。產(chǎn)物經(jīng)色譜分離并從乙酸乙酯/己烷中結(jié)晶，得到無色晶體，其m.p.243-245℃。
b.按實施例41b所述的方法，通過在乙醇中用氫氧雜化鈉處理6-(2-氯苯基)-1-甲基-8-〔(三甲硅烷基)-乙炔基〕-4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕苯并二氮雜草，制備6-(2-氯苯基)-8-乙炔基-1-甲基-4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕苯并二氮雜草。產(chǎn)物從乙醇中結(jié)晶，得到無色晶體，其m.p.304-306℃。
c.按實施例41c所述的方法，通過將6-2-氯苯基)-8-乙炔基-1-甲基-4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕苯并二氮雜草與2-碘代噻吩偶聯(lián)，制備6-(2-氯苯基)-1-甲基-8-(2-噻吩基乙炔基)-4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕苯并二氮雜草。產(chǎn)物經(jīng)色譜分離和提純，并從乙酸乙酯中結(jié)晶，得到晶體，其m.p.160-163℃。分析和光譜數(shù)據(jù)表明，該晶體含有0.25摩爾乙酸乙酯和摩爾量的水。
實施例43a.按實施例41a所述的方法，使4-(2-氯苯基)-2-碘代-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮雜草與三甲硅烷基乙炔反應(yīng)。產(chǎn)物經(jīng)色譜分離并從乙酸乙酯/己烷中結(jié)晶，得到米黃色4-(2-氯苯基)-9-甲基-2-〔(三甲硅烷基)乙炔基〕-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮雜草晶體，其m.p.135-138℃。
b.在乙醇中用氫氧化鈉處理4-(2-氯苯基)-9-甲基-2-〔(三甲硅烷基)乙炔基〕-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕二氮雜草，產(chǎn)物經(jīng)色譜提純并從甲醇/乙酸乙酯中結(jié)晶，得到無色的4-(2-氯苯基)-2-乙炔基-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮雜草晶體，其m.p.232-233℃。
c.用緩慢通過的氬氣流將由0.34g4-(2-氯苯基)-2-乙炔基-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮雜草、45mg三苯、10mg碘化亞銅、1ml三乙胺、0.38gl-碘代萘和10ml二甲酰胺組成的混合物脫氣10分鐘。加入15mg乙酸鈀后，將混合物于室溫和氬氣氛下攪拌2小時。將反應(yīng)混合物傾入飽和碳酸氫鈉溶液和冰中。濾出沉淀，用水洗滌并溶于二氯甲烷中。干燥并蒸發(fā)溶液，將殘余物用15g硅膠色譜分離(用25%(v/v)己烷/四氫呋喃作洗脫液)。合并含有產(chǎn)物的純凈餾分，蒸發(fā)，殘余物從乙酸乙酯/己烷中結(jié)晶，得到米色4-(2-氯苯基)-2-〔(1-萘基)乙炔基〕-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮雜草，其m.p.197-199℃。
實施例44按實施例25d所述的方法，使4-(2-氯苯基)-2-碘代-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮雜草與1-(2-丙炔基)-2-(1H)喹啉酮〔參見A.Lindquistetal.，ActaPharm.Suecica，9，99(1972)〕反應(yīng)。用50g硅膠色譜分離產(chǎn)物(以5%(v/v)乙醇/二氯甲烷作洗脫液)，再次用50g硅膠色譜進一步提純產(chǎn)物(以四氫呋喃作洗脫液)。從乙酸乙酯/甲酸中結(jié)晶后得到米色1-｛3-〔4-(2-氯苯基)-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮雜草-2-基〕-2-丙炔基｝-2(1H)-喹啉酮晶體，其m.p.162-165℃。分析數(shù)據(jù)表明，該晶體中含有0.5摩爾水。
實施例45攪拌由33g(0.075mol)4-(2-氯苯基)-2-碘代-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮雜草、21g(0.113mol)3，4-二氫-1-(2-丙炔基)-2(1H)-喹啉酮〔參見A.Linquistetal.，ActaPharm.Suecica，9，99(1972)〕、0.75g三苯、0.2g碘化亞銅、60ml三乙胺和600ml二甲酰胺組成的混合物，用氬氣流脫氣30分鐘。此時，加入0.225g乙酸鈀，在室溫和氬氣流下攪拌混合物3天。將混合物傾入2.5l飽和碳酸氫鈉水溶液和冰中。攪拌15分鐘后，濾出沉淀物，用水洗滌并抽吸干燥。將該物質(zhì)溶于二氯甲烷，用碳酸氫鈉溶液洗滌得到的溶液，用硫酸鈉干燥。減壓除去溶劑，在乙酸乙酯中溫?zé)崾箽堄辔锶芙?。放入晶種并冷卻后，收集結(jié)晶產(chǎn)物并從甲醇/乙酸乙酯中重結(jié)晶，得到米色1-3-〔4-(2-氯苯基)-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮雜草-2-基〕-2-丙炔基-3，4-二氫-2(1H)-喹啉酮晶體。其m.p.180-182℃。
實施例46在實施例25d所述的條件下，使4-(2-氯苯基)-2-碘代-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮雜草與2，3-二氫-2-(2-丙炔基)-1H-苯并〔de〕異喹啉-1-酮反應(yīng)。用40倍量的硅膠色譜分離產(chǎn)物(以四氫呋喃作洗脫液)。合并含有標題化合物的餾分，再用30倍量的硅膠色譜提純(以5%(v/v)乙醇/二氯甲烷作洗脫液)。將合并的純凈餾分從甲醇/乙酸乙酯中結(jié)晶，得到淡黃色2-3-〔4-(2-氯苯基)-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮雜草-2-基〕-2-丙炔基-2，3-二氫-1H-苯并〔de〕異喹啉-1-酮，其m.p.205-210℃(分解)。分析和光譜數(shù)據(jù)表明，該晶體含有0.66摩爾水。
按下述步驟制備的丙炔基衍生物在蒸汽浴中加熱由2g-2-(2-丙炔基)-1H-苯并〔de〕異喹啉-1，3(2H)-二酮、0.75g硼氫化鈉、50ml乙醇和50ml四氫呋喃組成的混合物，直至完全溶解。然后再加入0.25g硼氫化鈉，在30分鐘內(nèi)用蒸汽浴蒸去四氫呋喃。冷卻余下的混合物，用冰-水稀釋，用乙酸緩沖，再用碳酸氫鈉水溶液稀釋。濾出沉淀物，冰冷卻下攪拌后抽吸干燥，再溶于大約250ml二氯甲烷中。干燥并蒸發(fā)溶液，將殘余物與二氯甲烷/己烷混合。收集晶體，用乙醚洗滌，得到0.67g2，3-二氫-3-羥基-2-(2-丙炔基)-1H-苯并〔de〕異喹啉-1-酮，用下述方法將該產(chǎn)物進一步還原。
向攪拌中的0.6g上述中間體于6ml三氟乙酸中的溶液分批加入0.3g硼氫化鈉。反應(yīng)15分鐘后，將混合物分配于冰、氫氧化銨和二氯甲烷中。分離出有機層，干燥并蒸發(fā)后得到晶狀殘余物，用30g硅膠色譜分離該殘余物(以10%(v/v)乙酸乙酯/二氯甲烷作洗脫液)。合并純凈餾分，從乙酸乙酯/己烷中結(jié)晶，得到無色2，3-二氫-2-(2-丙炔基)-1H-苯并〔de〕異喹啉-1-酮晶體，其m.p.139-140℃。
實施例47在實施例25d所述的條件下，使4-(2-氯苯基)-2-碘代-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮雜草與1，3-二氫-1-甲基-3-(2-丙炔基)-2H-苯并咪唑-2-酮反應(yīng)。用50倍量的硅膠色譜分離產(chǎn)物(以四氫呋喃作洗脫液)。合并均勻的餾分，從乙醇中結(jié)晶，得到淡黃色1-｛3-〔4-(2-氯苯基)-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮雜草-2-基〕-2-丙炔基｝-1，3-二氫-3-甲基-2H-苯并咪唑-2-酮晶體，其m.p.188-191℃。
按下述步驟制備所需的丙炔基衍生物向于25ml二甲酰胺中的2.5g(16.9mmol)1，3-二氫-1-甲基-2H-苯并咪唑-2-酮溶液中加入2.1g(18.5mmol)叔-丁氧基鉀。在氮氣氛下攪拌15分鐘后，加入2.21g(18.5mmol)炔丙基溴，在室溫下攪拌混合物30分鐘。用冰-水稀釋，濾出沉淀物，用水洗滌并抽吸干燥。粗產(chǎn)物通過硅膠色譜分離(以10%(v/v)乙酸乙酯/二氯甲烷作洗脫液)。從乙酸乙酯/己烷中結(jié)晶，得到無色1，3-二氫-1-甲基-3-(2-丙炔基)-2H-苯并咪唑-2-酮，其m.p.110-112℃。
實施例48在實施例9所述的條件下，使4-(2-氯苯基)-2-碘代-9-甲基-2H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮雜草與外消旋-2a，3，4，5-四氫-2a-(2-丙炔基)苯并〔cd〕吲哚-2(1H)-酮反應(yīng)。用50倍量硅膠色譜分離產(chǎn)物(以5%(v/v)乙醇/二氯甲烷作洗脫液)。合并純凈餾分，蒸發(fā)，將殘余物從乙酸乙酯/乙醚中結(jié)晶，得到無色外消旋-2a-｛3-〔4-(2-氯苯基)-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮雜草-2-基〕-2-丙炔基｝-2a，3，4，5-四氫苯并〔cd〕吲哚-2(1H)-酮晶體，其m.p.215-217℃。
按下述步驟制備所需的炔丙基化合物向于50ml二甲酰胺中約6.92g(0.04mol)外消旋-2a，3，4，5-四氫苯并〔cd〕吲哚-2(1H)-酮溶液加入4.94g(0.044mol)叔-丁氧基鉀。在氮氣氛下攪拌15分鐘后，加入5.23g或3.9ml炔丙基溴，繼續(xù)攪拌30分鐘。用水-冰稀釋混合物，過濾收集沉淀物，用水洗滌并抽吸干燥。將固體溶于二氯甲烷，干燥并蒸發(fā)得到的溶液。殘余物從乙酸乙酯中結(jié)晶，得到外消旋-2a，3，4，5-四氫-2a-(2-丙炔基)苯并〔cd〕吲哚-2(1H)-酮粗產(chǎn)物，其m.p.174-177℃，從乙酸乙酯中重結(jié)晶后熔點為177-180℃。
實施例49在實施例25d的條件下，使4-(2-氯苯基)-2-碘代-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮雜草與5-(2-丙炔基)-5H-唑〔參見J.L.Dumontetal.，Bull.Soc.Chim.Fr.1197，(1967)〕反應(yīng)。用60倍量的硅膠色譜提純產(chǎn)物(以5%(v/v)乙醇/二氯甲烷作洗脫液)。合并后的純凈餾分不結(jié)晶，通過在乙醇/乙酸乙酯中用過量的氯化氫乙醇溶液處理，將該粘稠樹脂轉(zhuǎn)化為晶狀二鹽酸化物。黃色2-〔3-(9H-咔唑-9-基〕-1-丙炔基〕-4-(2-氯苯基)-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮雜草二鹽酸化物晶體的m.p.180-184℃。
實施例50用緩慢通過的氬氣流將由44g(0.1mol)4-(2-氯苯基)-2-碘代-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮雜草、28g(0.12nol)5-(2-丙炔基)-6(5H)-菲啶酮〔參見R.F.Cooksonetal.，J.HerterocyclicChem.，9，475(1972)〕、1g三苯磷、0.25g碘化亞酮、80ml三乙胺和800ml二甲酰胺組成的混合物脫氣30分鐘。然后加入0.3g乙酸鈀，在室溫和氬氣氛下攪拌混合物4天。在硅藻土上過濾除去不溶物，減壓濃縮濾液至大約400ml。在攪拌下，將該溶液傾入2l飽和碳酸氫鈉水溶液中。10分鐘后過濾收集沉淀物，用水洗滌，抽吸干燥。將固體分配于2l含有5%(v/v)乙醇的二氯甲烷和碳酸氫鈉溶液中。用硫酸鈉干燥有機層，分批過濾并蒸發(fā)。用500ml乙酸乙酯稀釋后，在蒸汽浴中濃縮得到的溶液，結(jié)晶出產(chǎn)物。冷卻后，收集晶體并用乙酸乙酯和乙醚洗滌，得到56.5g產(chǎn)物。將分析樣品從乙醇中重結(jié)晶，再從四氫呋喃/乙酸乙酯中結(jié)晶玫矯咨 -｛3-〔4-(2-氯苯基)-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮雜草-2-基〕-2-丙炔基｝-菲啶-6-(5H)-酮晶體，其m.p.247-249℃。
實施例51在實施例25d所述的條件下，使4-(2-氯苯基)-2-碘代-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮雜草與6-(2-丙炔基)-5H-二苯并〔c，e〕氮雜草-5，7(6H)-二酮〔參見J.R.Grunderetal.，J.Charm.Sci.，62，1204(1973)〕反應(yīng)。用50倍量的硅膠色譜提純產(chǎn)物(以5%(v/v)乙醇/二氯甲烷作洗脫液)。蒸發(fā)合并后的純凈餾分，殘余物從乙醇/乙酸乙酯中結(jié)晶，得到米色6-3-〔4-(2-氯苯基)-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮雜草-2-基〕-2-丙炔基-5H-二苯并〔c，e〕氮雜草-5，7(6H)-二酮晶體，其m.p.220-223℃。光譜和分析數(shù)據(jù)表明，該晶體含有0.166摩爾乙酸乙酯。
實施例52在實施例25d所述的條件下，使4-(2-氯苯基)-2-碘代-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮雜草與外消旋-2a，3，4，5-四氫-2a-甲基-1-(2-丙炔基)-苯并〔c，d〕-吲哚-2(1H)-酮反應(yīng)。用50倍量的硅膠色譜提純產(chǎn)物(以5%(v/v)乙醇/二氯甲烷作洗脫液)。蒸發(fā)合并的純凈餾分，得到不結(jié)晶的樹脂狀物質(zhì)，通過用過量的氯化氫乙醇溶液和乙酸乙酯處理后得到晶狀二鹽酸化物。光譜分析數(shù)據(jù)表明，該晶體含有0.33摩爾乙醇。淡黃色1-｛3-〔4-(2-氯苯基)9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮雜草-2-基〕-2-丙炔基｝-2a，3，4，5-四氫-2a-甲基苯并〔c，d〕-吲哚-2-(1H)-酮二鹽酸化物晶體，其m.p.175-178℃。
按下述步驟合成炔丙基原料向于50ml二甲酰胺中的6.92g(0.04mol)外消旋-2a，3，4，5-四氫苯并〔cd〕吲哚-2(1H)-酮溶液中加入4.94g(0.044mol)叔-丁氧基鉀。在氮氣氛下攪拌15分鐘后，加入6.24g或2.75ml(0.044mol)甲基碘，繼續(xù)攪拌30分鐘。用冰-水稀釋后，用二氯甲烷萃取。用硫酸鈉干燥萃取液，蒸發(fā)。用硅膠色譜分離殘余物(以10%(v/v)乙酸乙酯/二氯甲烷作洗脫液)。蒸發(fā)合并后的純凈餾分，將殘余物從乙醚中結(jié)晶，得到3.2g無色外消旋-2a，3，4，5-四氫-2a-甲基苯并〔c，d〕吲哚-2(1H)-酮，其m.p.148-150℃。
將2.5g(13.3mmol)該物質(zhì)溶于20ml二甲酰胺中。用1.65g(14.7mol)叔-丁氧基鉀處理該溶液，在氮氣氛下攪拌15分鐘。然后加入1.75g或1.31ml(14mmol)炔丙基溴，在室溫下繼續(xù)攪拌30分鐘。用冰和飽和碳酸氫鈉溶液稀釋反應(yīng)混合物。過濾收集沉淀物，用水洗滌該固體，抽吸干燥。將得到的固體溶于二氯甲烷，用硅膠柱過濾此干燥溶液。蒸發(fā)濾液，將殘余物從乙酸乙酯/己烷中結(jié)晶，得到無色外消旋-2a，3，4，5-四氫-2a-甲基-1-(2-丙炔基)苯并〔c，d〕吲哚-2(1H)-酮晶體，其m.p.127-130℃。
實施例53在實施例25d所述的條件下，使4-(2-氯苯基)-2-碘代-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮雜草與3-苯氧基-1-丙炔反應(yīng)。用50倍量的硅膠色譜提純產(chǎn)物(以5%(v/v)乙醇/二氯甲烷作洗脫液)。蒸發(fā)純凈的餾分，得到不結(jié)晶的粘稠油狀物，但用過量的氯化氫乙醇溶液和乙酸乙酯處理后，得到晶狀二鹽酸化物。淡黃色4-(2-氯苯基)-9-甲基-2-〔3-(苯氧基)-1-丙炔基〕-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮雜草二鹽酸化物晶體熔點為148-151℃(起泡)，分析表明，該晶體為水合物。
實施例54用氬氣將由0.88g4-(2-氯苯基)-2-碘代-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮雜草、0.65g3-甲基-1-(2-丙炔基)-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮〔參見B.Danielssonetal.，ActaPharm.Suecica，2，167(1965)〕90mg三苯膦、20mg碘化亞銅、2ml三乙胺和50ml二甲酰胺組成的混合物脫氣10分鐘。然后加入30mg乙酸鈀，在攪拌和氬氣氛下，于30分鐘內(nèi)將混合物升溫至90-95℃。將溫度保持在90-95℃15分鐘，減壓蒸去大量的二甲酰胺。將殘余物分配于二氯甲烷和碳酸氫鈉水溶液中。干燥并蒸發(fā)有機層，最后與二甲苯共沸。用30g硅膠色譜分離殘余物(以四氫呋喃/己烷(4∶1)為洗脫液)。蒸發(fā)合并后的純凈餾分，將得到的固體從乙醇中結(jié)晶，得到無色1-｛3-〔4-(2-氯苯基)-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮雜草-2-基〕-2-丙炔基｝-3-甲基-2，4(1H，3H)-噻唑啉二酮晶體，其m.p.167-170℃。分析和光譜數(shù)據(jù)表明，該晶體含有0.5摩爾水。
實施例55在實施例25d所述的條件下，使4-(2-氯苯基)-2-碘代-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮雜草與5-(2-丙炔基)-5H-二苯并〔b，e〕氮雜草-6，11-二酮反應(yīng)。用50倍量的硅膠色譜提純產(chǎn)物(以四氫呋喃/己烷(4∶1)作洗脫液)。蒸發(fā)合并后的純凈餾分，得到樹脂狀物質(zhì)，從乙酸乙酯中結(jié)晶后得到無色5-｛3-〔4-(2-氯苯基)-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮雜草-2-基〕-2-丙炔基｝-5H-二苯并〔b，e〕氮雜草-6，11-二酮晶體，其m.p.245-247℃。分析和光譜數(shù)據(jù)表明，該晶體含有0.33摩爾乙酸乙酯。
按下述步驟制備炔屬原料向由4.5g5H-二苯并〔b，e〕氮雜草-6，11-二酮和50ml二甲酰胺組成的懸浮液中加入2.5g叔-丁氧基鉀。在氮氣氛下攪拌30分鐘后，加入2ml炔丙基溴，在室溫下繼續(xù)攪拌1小時。用乙酸酸化反應(yīng)混合物，用水稀釋。濾出沉淀物，抽吸干燥。將固體溶于二氯甲烷。干燥并蒸發(fā)該溶液，用120g硅膠色譜分離殘余物(以二氯甲烷作洗脫液)。合并含有產(chǎn)物的純凈餾分，蒸發(fā)，將殘余物從乙醚/己烷中結(jié)晶，得到無色5-(2-丙炔基)-5H-二苯并〔b，e〕氮雜草-6，11-二酮晶體，其m.p.117-118℃。
實施例56按實施例25d所述的方法，(但反應(yīng)時間延長至72小時)使4-(2-氯苯基)-2-碘代-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮雜草與6-氯-4-(2-丙炔基)-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮〔參見P.Raoetal.，IndianJ.Chem.24B，1120(1985)〕反應(yīng)。用100倍量的硅膠(Merck230-400目)色譜分離產(chǎn)物(以10%(v/v)乙醇/二氯甲烷作洗脫液)。蒸發(fā)合并后的純凈餾分，然后將殘余物從乙酸乙酯中結(jié)晶，得到無色6-氯-4-｛3-〔4-(2-氯苯基)-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮雜草-2-基〕-2-丙炔基｝2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮晶體，其中m.p.202-205℃。
實施例57在實施例25d所述的條件下，使4-(2-氯苯基)-2-碘代-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮雜草與1，4-二氫-1-(2-丙炔基)-3，1-苯并噁嗪-2-酮反應(yīng)。用50倍量的硅膠色譜分離產(chǎn)物(以5%(v/v)乙醇/二氯甲烷作洗脫液)，再用30倍量的硅膠色譜進一步提純(以四氫呋喃/己烷(4∶1)作洗脫液)。蒸發(fā)純凈餾分，將殘余物從甲醇/乙酸乙酯中結(jié)晶，得到米色1-｛3-〔4-(2-氯苯基)-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮雜草-2-基〕-2-丙炔基｝-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮晶體，其m.p.173-176℃。分析數(shù)據(jù)表明，該晶體含有0.33摩爾水。
按下述步驟合成所需的丙炔基化合物向由4.7g(31mmol)1，4-二氫-3，1-苯并嗪-2-酮和30ml二甲酰胺組成的溶液中加入3.9g(34.6mmol)叔-丁氧基鉀。在氮氣氛下攪拌15分鐘后，加入4.1g或3.1ml炔丙基溴，在室溫下繼續(xù)攪拌30分鐘。用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋反應(yīng)混合物，濾出沉淀產(chǎn)物，用水洗滌并抽吸干燥。將殘余物溶于二氯甲烷，將溶液通過硅膠柱。
蒸發(fā)濾液，將殘余物從甲醇中結(jié)晶，得到無色1，4-二氫-1-(2-丙炔基)-3，1-苯并噁嗪-2-酮晶體，其m.p.123-125℃。
實施例58在實施例25d所述的條件下，使4-(2-氯苯基)-2-碘代-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮雜草與2-乙炔基吡啶反應(yīng)。用50倍量的硅膠色譜分離產(chǎn)物(以5%(v/v)乙醇/二氯甲烷作洗脫液)。合并用薄層色譜法得到的均勻餾分，蒸發(fā)。將殘余物從乙酸乙酯中結(jié)晶并從四氫呋喃/甲醇中重結(jié)晶，得到米色4-(2-氯苯基)-9-甲基-2-〔2-(2-吡啶基)乙炔基〕-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮雜草晶體，其m.p.153-155℃。
實施例59在實施例25d所述的條件下，使4-(2-氯苯基)-2-碘代-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮雜草與2-(2-丙炔基)-(2H)-異喹啉酮反應(yīng)。產(chǎn)物用四氫呋喃/正己烷(4∶1)作洗脫液，在50倍量的硅膠上層析分離。將用薄層色譜法得到的純凈的餾分合并在一起，蒸發(fā)。殘余物在乙醇/乙酸乙酯中結(jié)晶，得到無色晶體，2-｛3-〔4-(2-氯苯基)-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮雜草-2-基〕-2-丙炔基-1(2H)-異喹啉酮，熔點148-150℃。根據(jù)分析數(shù)據(jù)，這些晶體含0.66摩爾量的水。
所需的丙炔衍生物按如下方法制備1克(7毫摩爾)異喹諾酮的40毫升二甲基甲酰溶液用0.80.86克(7.7毫摩爾)的叔丁醇鉀處理。在氮氣下攪拌30分鐘后，加入0.7毫升炔丙基溴，并在室溫下繼續(xù)攪拌1小時。反應(yīng)混合物用乙酸酸化并用水稀釋。過濾出沉淀物，水洗并吸干。殘余物用5%(v)的乙醇二氯甲烷溶液作洗脫液，在30克硅膠上色譜提純，并用乙醚結(jié)晶，得到無色晶體2-(2-丙炔基)-1(2H)-異喹啉酮，熔點104-105℃。
實施例604-(2-氯苯基)-2-碘-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮雜草與1，3-二氫-1-苯基-3-(2-丙炔基)-2H-苯并咪唑-2-酮在實施例25d的條件下反應(yīng)。產(chǎn)物用5%(v/v)的乙醇二氯甲烷作洗脫液，在50倍量的硅膠上色譜分離。將純凈餾分合并在一起并且蒸發(fā)。殘余物在甲醇/乙酸乙酯溶液中結(jié)晶，在甲醇中重結(jié)晶，得到米色晶體1-｛3-〔4-(2-氯苯基)-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮雜草-2-基〕-2-丙炔基｝-1，3-二氫-3-苯基-2H-苯并咪唑-2-酮，熔點176-179℃。根據(jù)分析數(shù)據(jù)，這些晶體含有0.66摩爾水。
所需炔丙基衍生物按如下方法合成1.76克(15.7毫摩爾)的叔丁醇鉀加到3克(14.2毫摩爾)1，3-二氫-1-苯基-2H-苯并咪唑-2-酮的3-毫升二甲基甲酰胺溶液中。混合物在氮氣下攪拌15分鐘。然后加入1.4毫升(15毫摩爾)炔丙基溴，并在室溫下繼續(xù)攪拌30分鐘，在蒸汽浴中攪拌15分鐘。用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋，沉淀出產(chǎn)品。過濾出產(chǎn)品，水洗，吸干。將產(chǎn)品溶解在二氯甲烷中。此溶液通過硅膠柱(以二氯甲烷作洗脫液)。蒸發(fā)濾液，殘余物在二氯甲烷/乙酸乙酯中結(jié)晶，得到無色晶體1，3-二氫-1-苯基-3-(2-丙炔基)-2H-苯并咪唑-2-酮，熔點145-147℃。
實施例614-(2-氯苯基)-2-碘-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮雜草與6，8-二氫-3，4-二氫-1-(2-丙炔基-2(1H)-喹啉酮在實施例25d使用的條件下反應(yīng)。產(chǎn)物用四氫呋喃/正己烷(4∶1)作洗脫液，在50倍量的硅膠上層析提純，將用薄層色譜法得到的均相餾分合并在一起并且蒸發(fā)。殘余物在乙酸乙酯中結(jié)晶，得到無色晶體1-｛3-〔4-(2-氯苯基)-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮雜草-2-基〕-2-丙炔基-6，8-二氯-3，4-二氫-2(1H)-喹啉酮，熔點163-165℃。
所需炔丙基衍生物按如下方法制備1.5克6，8-二氯-3，4-二氫-2(1H)-喹啉酮、1.3克氧化鋇、40毫升二甲基甲酰胺和0.8毫升炔丙基溴的混合物在蒸汽浴中加熱45分鐘，并在不加熱條件下再攪拌1小時。加入冰和水，過濾得到沉淀出的產(chǎn)品。將固體溶解在二氯甲烷中，然后干燥，蒸發(fā)。殘余物在乙醚/正己烷中結(jié)晶，得到無色晶體6，8-二氯-3，4-二氫-1-(2-丙炔基)-2(1H)-喹啉酮，熔點92-95℃。
原料按如下方法獲得6克3，4-二氫-2(1H)-喹啉酮的50毫升甲酸溶液與50毫升濃鹽酸溶液加到75毫升被氯飽和的1，2-二氯乙烷中?；旌衔镌诒袛嚢?0分鐘。通5分鐘氯氣，在冷卻下繼續(xù)攪拌2小時?；旌衔锏谷氡校脷溲趸@調(diào)成堿性，并用二氯甲烷萃取。殘余物用8%(v/v)乙酸乙酯的二氯甲烷溶液作洗脫液，在300克硅膠上層析。合并在一起的純凈餾分在乙醚中結(jié)晶，得到無色晶體，6，8-二氯-3，4-二氫-2(1H)-喹啉酮，熔點145-146℃。
實施例62
4-(2-氯苯基)-2-碘-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮雜草與3，4-二氫-2-(2-丙炔基)-1(2H)-異喹啉酮〔參考文獻W.Schneider等。Arch.Pharm.，291，560(1958)〕在實施例25d所述的條件下反應(yīng)。產(chǎn)物用四氫呋喃/正己烷(4∶1)作洗脫液，在50倍量的硅膠上色譜分離。將純凈餾分合并在一起，蒸發(fā)。殘余物在乙酸乙酯中結(jié)晶，得到無色晶體，2-｛3-〔4-(2-氯苯基)-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮雜草-2-基〕-2-丙炔基｝-3，4-二氫-1(2H)-異喹啉酮，熔點164-166℃。
實施例634-(2-氯苯基)-2-碘-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮雜草與7-氟-4-(2-丙基炔)-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮在實施例25d使用的條件下反應(yīng)。產(chǎn)物用4%(v/v)乙醇的二氯甲烷溶液作洗脫液，在50倍量的硅膠上色譜分離。好的餾分合并在一起，蒸發(fā)，殘余物在乙酸乙酯中結(jié)晶得無色晶體，4-｛3-〔4-(2-氯苯基)-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮雜草-2-炔〕-丙炔基｝-7-氟-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮，熔點215～217℃。
所需的炔丙基化合物按如下方法制備1.7克7-氟-2，4-二氫-1，4-苯并噁嗪-3-酮、2克氧化鋇、1.3毫升炔丙基溴和40毫升二甲基甲酰胺的混合物在蒸汽浴上加熱45分鐘。冷卻后，用水稀釋反應(yīng)混合物，過濾收集沉淀出的產(chǎn)品。沉淀物溶解于二氯甲烷中，溶液水洗，干燥，蒸發(fā)。殘余物在乙醚/正己烷中結(jié)晶，得到無色晶體，7-氟-4-(2-丙炔基)-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮，熔點98-100℃。
實施例644-(2-氯苯基)-2-碘-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮雜草與1，2，3，4-四氫-9-(2-丙炔基)-9H-咔唑在實施例25d使用的條件下反應(yīng)。產(chǎn)物用8%(v/v)乙醇的二氯甲烷溶液作洗脫液，在50倍量的硅膠上進行色譜分離。經(jīng)蒸發(fā)合并在一起的含有產(chǎn)品的干凈餾分所得到的殘余物在乙醇中結(jié)晶，得到無色晶體，4-(2-氯苯基)-2-〔3-(1，2，3，4-四氫-9H-咔唑-9-基〕-1-丙炔基〕-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮雜草，熔點164-166℃。根據(jù)分析數(shù)據(jù)和光譜數(shù)據(jù)，所得的這些晶體含0.66摩爾乙醇。
所需的炔丙基化合物按如下方法合成3.6克(33毫摩爾)叔丁醇鉀加到5克(30毫摩爾)1，2，3，4-四氫-9H-咔唑的50毫升二甲基甲酰胺溶液中。在氮氣下攪拌45分鐘后，加入3.9克或2.9毫升(33毫摩爾)的炔丙基溴，室溫下繼續(xù)攪拌30分鐘，緊接著在蒸汽浴中攪拌45分鐘。用水稀釋冷卻后的反應(yīng)混合物，用乙醚萃取產(chǎn)品。萃取液水洗，在硫酸鈉中干燥，蒸發(fā)。用1∶1二氯甲烷/正己烷作洗脫液，使殘余物通過硅膠柱。含有最小極性的產(chǎn)品的餾分合并在一起并蒸發(fā)。殘余物在正己烷中結(jié)晶，得到無色晶體，1，2，3，4-四氫-9-(2-丙炔基)-9H-咔唑，熔點74-76℃。
實施例650.88克(2毫摩爾)4-(2-氯苯基)-2-碘-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮雜草、0.6克(2.6毫摩爾)10-(2-丙炔基)-9(10H)-吖啶酮〔參考文獻A.R.KatritzKy等。J.Org.Chem.50，852(1985)〕、80毫升三苯基膦、20毫克碘代亞銅、5.6毫升三乙基胺和50毫升二甲基甲酰胺的混合物通10分鐘氬氣脫氣。25毫克乙酸鈀加到混合物中，混合物加熱至80-90℃，保持30分鐘。加入飽和碳酸氫鈉水溶液沉淀出產(chǎn)物，并過濾收集產(chǎn)物。固體溶解于二氯甲烷中，溶液干燥后蒸發(fā)。殘余物用5%(v/v)乙醇的二氯甲烷作洗脫液，在50克硅膠上進行層析。蒸發(fā)合并在一起的純凈餾分，殘余物在乙醇中結(jié)晶，得到黃色晶體，10-｛3-〔4-(2-氯苯基)-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮雜草-2-基〕-2-丙炔基-9(10H)-吖啶酮，熔點175-180℃(發(fā)泡)。這些晶體含有摩爾量的水。
實施例664-(2-氯苯基)-2-碘-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮雜草與3，8-二氯-5-(5-丙炔基)-6(5H)-菲啶酮在實施例25d使用的條件下反應(yīng)，但反應(yīng)終了時，反應(yīng)混合物在90-95℃下加熱5分鐘。產(chǎn)物用四氫呋喃/正己烷(4∶1)作洗脫液，在50倍量的硅膠上分離。合并在一起的純凈餾分在四氫呋喃/乙酸乙酯中結(jié)晶，得到無色晶體，3，8-二氯-5-｛3-〔4-(2-氯苯基)-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮雜草-2-基〕-2-丙炔基｝-6(5H)-菲啶酮，熔點218-220℃。
本實驗所用的炔丙基衍生物按如下方法制備5克(19毫摩爾)3，8-二氯-6(5H)-菲啶酮、3.2克(21毫摩爾)氧化鋇和1.9毫升(21毫摩爾)炔丙基溴的40毫升二甲基甲酰胺溶液混合物在蒸汽浴中加熱1小時。冷卻后，加水沉淀出產(chǎn)物，過濾，水洗。將其溶解在二氯甲烷中，溶液干燥后蒸發(fā)。殘余物用10%(v/v)正己烷的二氯甲烷溶液作洗脫液，在150克硅膠上層析。含有產(chǎn)品的餾分合并在一起，蒸發(fā)。固體殘余物在乙醇中重結(jié)晶，得到無色晶體，3，8-二氯-5-(2-丙炔基-6(5H)-菲啶酮，熔點248-250℃。
實施例674-(2-氯苯基)-2-碘-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮雜草與苯基乙炔在實例25d所述的條件下反應(yīng)。產(chǎn)物用5%(v/v)乙醇的二氯甲烷溶液作洗脫液，在50倍量的硅膠上色譜分離。合并在一起的干凈餾分蒸發(fā)，殘余物在乙酸乙酯中結(jié)晶，得到無色晶體，4-(2-氯苯基)-9-甲基-2-(苯基乙炔基)-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕-二，熔點215-217℃。
實施例680.84克(2毫摩爾)6-(2-氟苯基)-8-碘-1-甲基-4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕苯并二氮雜草、0.48克(2.6毫摩爾)3，4-二氫-1-(2-丙炔基)-2(1H)-喹啉酮、80毫克三苯基膦、20毫克碘代亞銅、1.5毫升三乙基胺和50毫升二甲基甲酰胺混合物通10分鐘氬氣脫氣。然后加入25毫克乙酸鈀并繼續(xù)攪拌18小時。在減壓下蒸掉溶劑，殘余物在二氯甲烷和飽和碳酸氫鈉水溶液之間分布。分離有機層，干燥，蒸發(fā)。殘余物用5%(v/v)乙醇的二氯甲烷溶液作洗脫液，在50克硅膠層析。合并在一起的干凈餾分在乙酸乙酯中結(jié)晶，得到無色晶體，1-｛3-〔6-(2-氟苯基)-1-甲基-4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕苯并二氮雜草-8-基〕-2-丙炔基｝-3，4-二氫-2(1H)-喹啉酮熔點236-239℃。
實施例696-(2-氟苯基)-8-碘-1-甲基-4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕苯并二氮雜草與4-苯基-1-丁炔在實施例3b使用的條件下反應(yīng)。產(chǎn)物用5%(v/v)乙醇的二氯甲烷溶液作洗脫液，在40倍量的硅膠上色譜分離。蒸發(fā)合并在一起的干凈的餾分，殘余物在干冰冷卻下在乙酸乙酯中結(jié)晶，并在乙酸乙酯/乙醚/正己烷中重結(jié)晶，得到無色晶體，6-(2-氟苯基)-1-甲基-8-(4-苯基-1-丁炔基)-4H-〔1，2，4〕-三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕苯并二氮雜草，熔點125-128℃。
實施例70a)5克5-(2-氟苯基)-2-肼基-7-碘-3H-1，4-苯并二氮雜草、20毫升三氟乙酸、5毫升三氟乙酸酐和100毫升二氯甲烷的混合物，在氮氣流下，于蒸汽浴上加熱蒸餾去除二氯甲烷。然后加入100毫升甲苯，并在蒸汽浴上繼續(xù)加熱30分鐘?；旌衔镌诙燃淄楹惋柡吞妓釟溻c水溶液之間分布。分離有機相，干燥，蒸發(fā)。殘余物在乙醚中結(jié)晶，在乙醇中重結(jié)晶，得到無色晶體，6-(2-氟苯基)-1-(三氟甲基)-8-碘-4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕苯并二氮雜草。熔點202-204℃。
b)0.94克(2毫摩爾)6-(2-氟苯基)-8-碘-1-(三氟甲基)-4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕-苯并二氮雜草、0.55克(3毫摩爾)N-炔丙基苯鄰二甲酰亞胺、80毫克三苯基、20毫克碘代亞銅、0.6毫升三乙胺和50毫克二甲基甲酰胺混合物通過10分鐘氬氣脫氣。然后加25毫克乙酸鈀，并在室溫下攪拌3天。用碳酸氫鈉溶液稀釋，沉淀出產(chǎn)物，過濾收集。將沉淀物溶解在二氯甲烷中，用碳酸氫鈉溶液洗滌，干燥，蒸發(fā)。殘余物用5%(v/v)乙醇的二氯甲烷溶液作洗脫液，在40克硅膠上層析。合并在一起的好餾分蒸發(fā)，殘余物在乙酸乙酯中結(jié)晶，得到無色晶體，2-｛3-〔6-(2-氟苯基)-1-(三氟甲基)-4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕苯并二氮雜草-8-基〕-2-丙炔基｝-1H-異-1，3(2H)-二酮，熔點204-206℃。
實施例71a)2.9克(13毫摩爾)N-芐氧基羰基-L-丙氨酸的15毫升四氫呋喃溶液冷卻至-40℃。然后加入2.7克(13毫摩爾)五氯化磷，并在-30℃下攪拌混合物30分鐘。加入3.41克(10毫摩爾)2-(2-氟苯甲?；?-4-碘代苯胺的50毫升二氯甲烷溶液并在0-10℃下繼續(xù)攪拌15分鐘。加入10%碳酸氫鈉溶液后，兩相混合物在上述溫度下攪拌30分鐘。然后用乙醚萃取。萃取液用碳酸鈉溶液和水洗滌，干燥，蒸發(fā)。用二氯甲烷作洗脫液使殘余物通過硅膠柱。蒸發(fā)濾液，殘余物在乙醇中結(jié)晶，得到無色晶體，(S)-｛2-〔2-(2-氟苯甲?；?-4-碘代苯基〕氨基｝-1-甲基-2-氧代乙基氨基甲酸苯甲酯，熔點159-161℃，〔α〕D＝-10.35°(C＝0.985，在CH2Cl2中)。
b)11克(S)-｛2-〔2-(2-氟苯甲?；?-4-碘代苯基〕氨基｝-1-甲基-2-氧代乙基氨基甲酸苯甲酯和含30%溴化氫的30毫升乙酸混合物在室溫下攪拌3小時。反應(yīng)混合物在水和乙醚之間分布。水相用乙醚洗滌，并加冰和氨水調(diào)成堿性。沉淀物用二氯甲烷萃取，萃取液干燥，蒸發(fā)。殘余物(在含有5毫升乙酸的50毫升乙醇中)在蒸汽浴中加熱15分鐘。在減壓下蒸掉溶劑，殘余物在二氯甲烷和10%碳酸氫鈉水溶液之間分布。干燥，蒸發(fā)有機相，殘余物在乙酸乙酯中結(jié)晶，在二氯甲烷/乙酸乙酯中重結(jié)晶，得到無色晶體，(s)-5-(2-氟苯基)-1，3-二氫-7-碘-3-甲基-2H-1，4-苯基二氮雜草-2-酮，熔點223-225℃，〔α〕D＝+100.79°(C＝0.9891，在CH2Cl2中)。
c)2克(5.07毫摩爾)(s)-5-(2-氟苯基)-1，3-二氫-7-碘-3-甲基-2H-1，4-苯并二氮雜草-2-酮的60毫升四氫呋喃溶液冷卻至-30℃，加入0.57克(5.7毫摩爾)叔丁醇鉀?；旌衔镌诘獨庀聰嚢?0分鐘并允許溫度提高5°。加入1.03克(6.5毫摩爾)氯磷酸二乙酯，不冷卻，繼續(xù)攪拌30分鐘。加入0.54克(7.2毫摩爾)乙酸肼后，混合物在室溫下繼續(xù)攪拌30分鐘。然后加入75毫升丁醇并將四氫呋喃蒸餾出。加入幾滴乙酸并將丁醇部分蒸餾出。反應(yīng)混合物在減壓下蒸發(fā)，殘余物在二氯甲烷和飽和碳酸氫鈉水溶液之間分布。分離有機層，干燥，蒸發(fā)，殘余物用5%(v/v)乙醇的二氯甲烷溶液作洗脫液，在硅膠上層析。從合并在一起的干凈餾分中得到的物質(zhì)在乙酸乙酯/正己烷中結(jié)晶，得到無色晶體，(s)-6-(2-氟苯基)-8-碘-1，4-二甲基-4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕苯并二氮雜草，熔點142-145℃;〔α〕D＝+50.38°(C＝0.9964，在CH2Cl2中)。
d)(s)-6-(2-氟苯基)-8-碘-1，4-二甲基-4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，2〕苯并二氮雜草與3，4-二氫-1-(2-丙炔基)-2(1H)-喹啉酮在實施例68使用的條件下反應(yīng)。產(chǎn)物用5%(v/v)乙醇的二氯甲烷溶液作洗脫液，在50倍量的硅膠上色譜分離。蒸發(fā)合并在一起的干凈餾分，殘余物在乙醇/乙醚中非常慢地結(jié)晶，得到無色晶體，
(s)-1-｛3-〔6-(2-氟苯基)-1，4-二甲基-4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕苯并二氮雜草-8-基〕-2-丙炔基｝-3，4-二氫-2(1H)-喹啉酮，熔點155-160℃(發(fā)泡)。根據(jù)分析數(shù)據(jù)和光譜數(shù)據(jù)，這些晶體包含乙醇和水?！拨痢矰＝+87.5(C＝1.0091，在CH2Cl2中)。
實施例72a)29克N-芐氧基羰基-L-氨基酸的100毫升四氫呋喃溶液冷卻至-40℃。加入27克五氧化磷并在-30℃下繼續(xù)攪拌30分鐘。加入23.7克(0.1摩爾)2-氨基-3-(2-氯苯甲?；?噻吩的400毫升二氯甲烷溶液，混合物在0-10℃下攪拌15分鐘。加入300毫升10%碳酸氫鈉水溶液后分層，兩相混合物在0-10℃下攪拌30分鐘。用乙醚稀釋以后，分離有機層，用碳酸氫鈉溶液洗滌，干燥，蒸發(fā)。殘余物在乙醇中放入晶種結(jié)晶。晶種通過使用10%(v/v)乙酸乙酯的二氯甲烷溶液作洗脫液在60克硅膠上層析2克樣品獲得。得到的干凈餾分在乙醚/正己烷中結(jié)晶得到晶體，在乙醇中重結(jié)晶，得到無色晶體，(s)-｛2-〔3-(2-氯苯甲酰基)-2-噻吩基〕氨基｝-1-甲基-2-氧代乙基氨基甲酸苯甲酯，熔點133-135℃，〔α〕D＝-26.92°(C＝0.9546，在CH2Cl2中)。
b)22克(s)-{2-〔3-(2-氯苯甲酰)-2-噻吩基〕氨基｝-1-甲基-2-氧代乙基氨基甲酸苯甲酯的75毫升乙酸(含有30%溴化氫)在室溫下放置3小時。反應(yīng)混合物在乙醚和水之間分布，水相用乙醚洗滌，并加冰和氫氧化銨調(diào)成堿性。沉淀物用二氯甲烷萃取。萃取液干燥，蒸發(fā)，殘余物溶解在500毫升甲苯中。加入66克硅膠后，攪拌混合物，加熱回流3小時，同時分出生成的水。硅膠過濾掉，用甲醇充分洗滌。蒸發(fā)濾液，殘余物用1∶1乙酸乙酯/二氯甲烷作洗脫液在200克硅膠上層析。產(chǎn)物在二氯甲烷/正己烷中結(jié)晶，為分析用在乙醚中重結(jié)晶，得到(s)-5-(2-氯苯基)-1，3-二氫-3-甲基-2H-噻吩并〔2，3-e〕〔1，4〕二氮雜草-2-酮，熔點200-203℃，〔α〕D＝-0.4°(C＝1.0185，在CH2Cl2中)。
c)7.7克(26.5毫摩爾)(s)-5-(2-氯苯基)-1，3-二氫-3-甲基-2H-噻吩并〔2，3-e〕〔1，4〕-二氮雜草-2-酮、60毫升甲醇、60毫升乙酸、8.61克(53毫摩爾)-氯化碘和2.17克(26.5毫摩爾)乙酸鈉的混合物在室溫下攪拌15分鐘。加入9克亞硫酸氫鈉(在水中)還原過量的反應(yīng)試劑。加入冰和氫氧化銨將反應(yīng)混合物調(diào)成堿性。收集沉淀物，水洗，吸干。在甲醇/乙酸乙酯中重結(jié)晶，得到無色晶體，(s)-5-(2-氯苯基)-1，3-二氫-7-碘-3-甲基-2H-噻吩并〔2，3-e〕〔1，4〕二氮雜草-2-酮，熔點235-237℃。
d)2.08克(5毫摩爾)(s)-5-(2-氯苯基)-1，4-二氫-7-碘-3-甲基-2H-噻吩并〔2，3-e〕〔1，4〕二氮雜草-2-酮、1.25克五氯化磷、1，3克碳酸氫鈉和40毫升甘醇二甲醚在氮氣下，在80-90℃下攪拌6小時。加入水和冰，混合物攪拌15分鐘。過濾出固體，水洗，吸干。所得硫酮在真空50℃進一步干燥，得2.6克粗產(chǎn)品，并按如下方法進一步反應(yīng)。
室溫下，粗硫酮與1.3毫升脫水肼的30毫升四氫呋喃溶液攪拌30分鐘。減壓蒸掉溶劑，殘余物與15毫升水和15毫升二氯甲烷攪拌。過濾收集肼衍生物晶體，用水和乙醚洗滌后，加到13毫升乙酸乙酯和6.5毫升原乙酸三乙酯。混合物在蒸汽浴上加熱30分鐘，冷卻后過濾出生成的晶體。產(chǎn)物在二氯甲烷/甲醇中重結(jié)晶，得到無色晶體，外消旋-4-(2-氯苯基)-2-碘-6，9-二甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮雜草，熔點262-264℃。這些晶體無旋光性，說明發(fā)生了總的外消旋作用。
e)外消旋-4-(2-氯苯基)-2-碘-6，9-二甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮雜草與5-(2-丙炔基)-6(5H)-菲啶酮按實施例25d所述的條件反應(yīng)。產(chǎn)物用5%(v/v)乙醇的二氯甲烷溶液作洗脫液在50倍量的硅膠上色譜分離。產(chǎn)物在乙醇中結(jié)晶，得到淡黃色晶體，外消旋-5-3-〔4-(2-氯苯基)-6，9-二甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮雜草-2-基〕-2-丙炔基-6(5H)-菲啶酮，熔點182-186℃(發(fā)泡)。根據(jù)分析數(shù)據(jù)，這些晶體含摩爾量的水。
實施例731.1克(2毫摩爾)5-3-〔4-(2-氯苯基)-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮雜草-2-基〕-2-丙炔基-6(5H)-菲啶酮和于100毫升二氯甲烷中的0.68克間-氯過苯甲酸混合物在室溫下放置20小時。溶液用10%碳酸氫鈉水溶液洗滌，干燥，蒸發(fā)。殘余物在甲醇/乙酸乙酯中結(jié)晶，得米色晶體，5-｛3-〔4-(2-氯苯基)-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮雜草-5-氧-2-基〕-2-丙炔基｝-6(5H)-菲啶酮，熔點260-270℃(分解)。
實施例740.7克5-(3-〔4-(2-氯苯基)-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮雜草-5-氧-2-基〕-2-丙炔基-6(5H)-菲啶酮、25毫升乙酐和30毫升吡啶混合物在氬氣下，于蒸汽浴上加熱3小時。減壓下除去反應(yīng)試劑，殘余物用3%(v/v)乙醇的二氯甲烷溶液作賜巖涸 0克硅膠上層析。含有5-｛3-〔6-乙酰氧基-4-(2-氯苯基)-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮雜草-2-基〕-2-丙炔基｝-6(5H)-菲啶酮的干凈餾分合并在一起，蒸發(fā)。殘余物不結(jié)晶，只進行光譜確認。NMR(CDCl3)2.36(s，OAc)，2.68(s，3，9-Me)，5.43(s，2-CH2-)，6.78(s，2，C6-H和噻吩基H)，7.2-8.6(m，12，芳香H)ppm。
實施例75用2毫升3N氫氧化鈉溶液處理0.25克5-｛3-〔6-乙酰氧基-4-(2-氯苯基)-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮雜草-2-基〕-2-丙炔基-6(5H)-菲啶酮的30毫升熱甲醇溶液液。15分鐘后，反應(yīng)混合物用乙酸酸化，在二氯甲烷和碳酸氫鈉水溶液之間分布。分離有機相，干燥，蒸發(fā)。殘余物用5%(v/v)乙醇的二氯甲烷溶液作洗脫液在25克硅膠(Merck230-400目)上層析。在洗脫重排的外消旋-4-(2-氯苯基)-4，5-二氫-9-甲基-2-〔3-(5，6-二氫-6-氧代-5-菲啶基)-1-丙炔基〕-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮雜草-6-酮(熔點225-230℃)(在甲醇/乙酸乙酯中結(jié)晶)后，含外消旋-5-3-〔4-(2-氯苯基)-6-羥基-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮雜草-2-基〕-2-丙炔基-6(5H)-菲啶酮的餾分合并在一起，蒸發(fā)。殘余物在甲醇/乙酸乙酯中結(jié)晶，得無色晶體，熔點255-258℃。
實施例766-(2-氟苯基)-8-碘-1-甲基-4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕苯并二氮雜草與外消旋-2-乙炔基-3，4-二氫-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-6-醇〔參考文獻H.Mayer等，Helv.Chim.Acta，67，650(1963)〕在實施例25d所述條件下反應(yīng)。產(chǎn)物用5%(v/v)乙醇的二氯甲烷溶液在50倍量的硅膠上色譜分離。含有產(chǎn)物的干凈餾分合并在一起并蒸發(fā)。殘余物在乙醇/乙酸乙酯中結(jié)晶，得到晶體，外消旋-2-〔6-(2-氟苯基)-1-甲基-4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕苯并二氮雜草-8-基〕乙炔基-3，4-二氫-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-6-醇，熔點265-267℃。
實施例774-(2-氯苯基)-2-碘-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮雜草與外消旋-2-乙炔基-3，4-二氫-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-6-醇在實施例25d所述的條件下反應(yīng)。產(chǎn)物用5%(v/v)乙醇的二氯甲烷溶液作洗脫液，在50倍量硅膠上色譜分離。蒸發(fā)合并在一起的干凈餾分，殘余物在乙酸乙酯中結(jié)晶，得無色晶體，外消旋-2-｛〔4-(2-氯苯基)-9-甲基-2H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮雜草-2-基〕乙炔基｝-3，4-二氫-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-6-醇，熔點155-160℃(發(fā)泡)。根據(jù)分析數(shù)據(jù)和光譜數(shù)據(jù)，這些晶體含1.5摩爾水。
實施例78a)在氬氣下和攪拌下，將0.8克叔丁醇鉀的20毫升四氫呋喃和15毫升叔丁醇以及0.6毫升三乙基磷溶液冷卻至-30℃。加入0.8克6-(2-氟苯基)-8-碘-1-甲基-4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕苯并二氮雜草的5毫升二甲基甲酰胺溶液，并在-20°-10℃下繼續(xù)攪拌1小時。在這一溫度下，通入氧氣流并攪拌1小時。加乙酸酸化反應(yīng)混合物，混合物在碳酸氫鈉溶液和二氯甲烷(含10%(v/v)乙醇)之間分布。干燥，蒸發(fā)有機層，殘余物在二氯甲烷/乙酸乙酯中結(jié)晶，在乙醇中重結(jié)晶，得到無色晶體，外消旋-6-(2-氟苯基)-4-羥基-8-碘-1-甲基-4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕苯并二庚因，熔點258-260℃。
b)0.435克(1毫摩爾)外消旋-6-(2-氟苯基)-4-羥基8-碘-1-甲基-4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕苯并二氮雜草、3毫升亞硫酰氯和20毫升二氯甲烷混合物在室溫下攪拌2小時。在減壓下蒸發(fā)后，殘余物溶解在20毫升甲醇中，以溶液用3毫升三乙基胺處理。在蒸汽浴中加熱5分鐘后，混合物蒸發(fā)干燥，殘余物在二氯甲烷和碳酸氫鈉水溶液之間分布。干燥有機層，蒸發(fā)，殘余物在乙酸乙酯中結(jié)晶，得到無色晶體，外消旋-6-(2-氟苯基)-8-碘-4-甲氧基-1-甲基-4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕苯并二氮雜草，熔點240-242℃。分析樣品在甲醇/乙酸乙酯中重結(jié)晶，熔點243-244℃。
c)外消旋-6-(2-氟苯基)-8-碘-4-甲氧基-1-甲基-4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕苯并二氮雜草與3，4-二氫-1-(2-丙炔基)-2(1H)-喹啉酮在實施例25d使用的條件下反應(yīng)。產(chǎn)物用5%(v/v)乙醇的二氯甲烷溶液作洗脫液，在50倍量的硅膠上色譜分離。蒸發(fā)合并在一起的干凈餾分，殘余物在乙酸乙酯/乙醚中結(jié)晶，得無色晶體，外消旋-1-｛3-〔6-(2-氟苯基)-4-甲氧基-1-甲基-4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕苯并二氮草-8-基〕-2-丙炔基｝-3，4-二氫-2(1H)-喹啉酮熔點155-160℃。這些晶體含0.33摩爾水。
實施例796-(2-氟苯基)-1-(三氟甲基)-8-碘-4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕苯并二氮雜草與3，4-二氫-1-(2-丙炔基)-2(1H)喹啉酮在實施例25d所用的條件下反應(yīng)。產(chǎn)物用5%(v/v)乙醇的二氯甲烷溶液作洗脫液，在50倍量的硅膠上層析提純。合并干凈餾分，在乙酸乙酯中結(jié)晶，得到無色晶體，1-3-〔6-(2-氟苯基)-1-(三氟甲基)-4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕苯并二氮雜草-8-基〕-2-丙炔基-3，4-二氫-2(1H)-喹啉酮，熔點193-196℃。
實施例80外消旋-6-(2-氟苯基)-4-羥基-8-碘-1-甲基-4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕苯并二氮雜草與3，4-二氫-1-(2-丙炔基)-2(1H)-喹啉酮在實例25d使用的條件下反應(yīng)。產(chǎn)物用5%(v/v)乙醇的二氯甲烷溶液作洗脫液，在50倍量的硅膠上色譜分離。蒸發(fā)合并在一起的干凈餾分，殘余物在甲醇/乙酸乙酯中結(jié)晶，得到無色晶體，外消旋-1-3-〔6-(2-氟苯基)-4-羥基-1-甲基-4H-〔1，2，4〕-三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕苯并二氮雜草-8-基〕-2-丙炔基-3，4-二氫-2(1H)-喹啉酮，熔點253-255℃(分解)。這些晶體含摩爾量的水。
實施例81
4-(2-氯苯基)-2-碘-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮雜草與1′-(2-丙炔基)螺〔環(huán)戊烷-1，3′-〔3H〕吲哚〕-2′-(1′H)-酮在實施例25d所述的條件下反應(yīng)。產(chǎn)物用50%(v/v)乙醇的二氯甲烷溶液作洗脫液，在50倍量的硅膠上色譜分離。蒸發(fā)合并在一起的好餾分，殘余物在乙醇/乙酸乙酯中用過量的氯化氫乙醇溶液處理，轉(zhuǎn)化成二鹽酸化物晶體。這種淡黃色晶體1-｛3-〔4-(2-氯苯基)-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮雜-2-基〕-2-丙炔基｝螺〔環(huán)戊烷-1，3′-〔3H〕〕-2(1′H)-酮二鹽酸化物的熔點為173-176℃(發(fā)泡)，根據(jù)分析數(shù)據(jù)和光譜數(shù)據(jù)，其含有2摩爾的水和0.66摩爾的乙醇。
用于本實驗的炔丙基衍生物原料按如下方法制備0.37克(3.3毫摩爾)叔丁醇鉀加到0.56克(3毫摩爾)螺〔環(huán)丙烷-1，3′-〔3H〕吲哚〕-2′-(1′H)-酮〔參考文獻R.J.Owellen，J.Org.Chem.，39，69(1974)〕的10毫升二甲基甲酰胺中?；旌衔飻嚢?5分鐘，加入0.3毫升炔丙基溴并繼續(xù)攪拌30分鐘。反應(yīng)混合物在二甲苯和飽和碳酸氫鈉溶液之間分布。干燥，蒸發(fā)有機層，殘余物以二氯甲烷作洗脫液，在20克硅膠柱上層析。蒸發(fā)合并在一起的干凈餾分，殘余物在乙醚/正己烷中結(jié)晶，得到無色晶體，1′-(2-丙炔基)螺〔環(huán)戊烷-1，3′-〔3H〕吲哚〕-2′-(1′H)-酮，熔點109-111℃。
實施例820.5克(1毫摩爾)1-｛3-〔4-(2-氯苯基)-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕-二氮雜-2-基〕-2-丙炔基｝-3，4-二氫-2(1H)-喹啉酮和0.34克(2毫摩爾)間氯過苯甲酸于30毫升二氯甲烷中的混合物在室溫下放置過液。然后用10%碳酸鈉水溶液洗滌，干燥，蒸發(fā)。殘余物用5%(v/v)乙醇的二氯甲烷溶液作洗脫液，在20克硅膠(230-400目)上層析提純。蒸發(fā)合并在一起的干凈餾分，殘余物在乙酸乙酯中結(jié)晶，在甲醇/乙酸乙酯中重結(jié)晶，得到無色晶體，1-｛3-〔4-(2-氯苯基)-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮雜草-5-氧-2-基〕-2-丙炔基｝-3，4-二氫-2(1H)-喹啉酮，熔點225-230℃(分解)。根據(jù)光譜和分析數(shù)據(jù)，這些晶體含0.166摩爾的乙酸乙酯。
實施例83a)將3.4克間氯過苯甲酸加到于200毫升二氯甲烷中的4.4克4-(2-氯苯基)-2-碘-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮雜草中。在黑暗中于室溫下攪拌18小時以后，用10%碳酸鈉溶液洗滌，有機相用硫酸鈉干燥，過濾，蒸發(fā)。殘余物在四氫呋喃/甲醇/乙酸乙酯中結(jié)晶，得到3.3克粗產(chǎn)品。此產(chǎn)品用10%(v/v)甲醇的二氯甲烷溶液作洗脫液，在硅膠柱上通過得以提純。蒸發(fā)洗脫液，殘余物在四氫呋喃/甲醇中結(jié)晶，得到米色晶體，4-(2-氯苯基)-2-碘-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮雜草-5-氧化物，熔點280-283℃(分解)。
b)在實施例25d所述的條件下，通過4-(2-氯苯基)-2-碘-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮雜草-5-氧化物與5-(2-丙炔基)-6(5H)-菲啶酮偶合來制備實施例73的產(chǎn)品。
實施例841克4-(2-氯苯基)-2-碘-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮雜草-5-氧化物、25毫升吡啶和15毫升乙酐的混合物在蒸汽浴上加熱4小時。減壓下蒸發(fā)混合物，終了時與二甲苯共沸。殘余物用5%(v/v)乙醇的二氯甲烷溶液作洗脫液，在25克硅膠上層析。蒸發(fā)合并在一起的干凈餾分，產(chǎn)物在乙酸乙酯中結(jié)晶，在四氫呋喃/甲醇/乙酸乙酯中重結(jié)晶，得到無色晶體，外消旋-6-乙酰氧基-4-(2-氯苯基)-2-碘-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮雜草熔點248-250℃。
b)將1毫升3N-氫氧化鈉和10毫升水加到0.3克外消旋-6-乙酰氧基-4-(2-氯苯基)-2-碘-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮雜草的30毫升甲醇溶液中。在室溫中放置30分鐘后，用乙酸酸化溶液，溶液在二氯甲烷和碳酸氫鈉水溶液之間分布。分離有機相，干燥，蒸發(fā)。殘余物在甲醇/乙酸乙酯中結(jié)晶，得到無色晶體，外消旋-4-(2-氯苯基)-2-碘-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮雜草-6-醇，熔點240-243℃(分解)。
c)在實施例25d所述條件下，通過4-(2-氯苯基)-2-碘-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮雜草-6-醇與5-(2-丙炔基)-6(5H)-菲啶酮反應(yīng)制備實施例75的產(chǎn)品。
實施例85a)23克(2-氨基苯基)(4-氯苯基)-甲酮的500毫升的二氯甲烷溶液冷卻至-50℃。加入21克或15毫升一氯化碘，混合物在冷卻下攪拌4小時。加熱至0℃，并用亞硫酸鈉水溶液急冷。攪拌10分鐘后，分離有機層，干燥，蒸發(fā)。用甲苯/己烷使產(chǎn)物結(jié)晶，得到(2-氨基-5-碘芥基)(4-氯苯基)-甲酮黃色晶體，其熔點為137-139℃。
b)溴乙酰溴(5ml到18克(2-氨基-5-碘芥基)(4-氯苯基)甲酮和250ml二氯甲烷構(gòu)成的溶液中并與碎粉一起攪拌15分鐘。分離有機層，用碳酸氫鈉洗滌，干燥并蒸發(fā)。殘余物用二氯甲烷/醚結(jié)晶，得到18克溴乙酰衍生物。將該物質(zhì)溶于200ml二氯甲烷中并加入300ml液氨。使液氨不斷蒸發(fā)過夜，剩余的二氯甲烷用水洗，干蒸和蒸發(fā)。殘余物溶于300ml乙醇中，在加入10ml乙酸后，加熱回流30分鐘。溶劑部分地蒸發(fā)，通過冷卻使產(chǎn)物結(jié)晶。用二氯甲烷/乙醇重結(jié)晶，得到5-(4-氯苯基)-1，3-二氫-7-碘-2H-1，4-苯并二氮雜草-2-酮無色晶體，其熔點為246-248℃。
c)攪拌由12克5-(4-氯苯基)-1，3-二氫-7-碘-2H-1，4-苯并二氮雜草-2-酮、8克五硫化二磷、8克碳酸氫鈉和100ml二甘醇二甲醚構(gòu)成的混合物并加熱到80-85℃，歷時3小時。冷卻之后，加入水和碎冰并繼續(xù)攪拌10分鐘。過濾收集沉淀的產(chǎn)物，并用水，2-丙醇和乙醚洗滌。為進行分析，用四氫呋喃/乙醇使產(chǎn)物結(jié)晶，得到5-(4-氯苯基)-1，3-二氫-7-碘-2H-1，4-苯并二氮雜草-2-硫酮，其熔點為260-262℃。
d)在室溫下，攪拌由4克5-(4-氯苯基)-1，3-二氫-7-碘-2H-1，4-苯并二氮雜草-2-硫酮、50ml四氫呋喃、20ml2-丙醇和1.5ml肼構(gòu)成的混合物，歷時30分鐘。用四氫呋喃洗脫液在10克硅膠柱上過濾該混合物。蒸發(fā)濾液，殘余物用醚結(jié)晶。該物質(zhì)在四氫呋喃/乙醇中重結(jié)晶，得到5-(4-氯苯基)-2-肼-7-碘-3H-1，4-苯并二氮雜草，其熔點為250-252℃。
e)由2.8克5-(4-氯苯基)-2-肼-7-碘-3H-1，4-苯并二氮雜草、40ml二甲苯和10ml正乙酸三乙酯構(gòu)成的旌銜錛尤然亓 .5小時。從冷卻反應(yīng)混合物中分離出的晶體在四氫呋喃/乙醇中重結(jié)晶，得到6-(4-氯苯基)-8-碘-1-甲基-4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕苯并二氮雜草無色晶體，其熔點為358-360℃。
e)在實施例25d所采用的條件下，使6-(4-氯苯基)-8-碘-1-甲基-4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕苯并二氮雜草與3，4-二氫-1-(2-丙炔基)-22(1H)喹啉酮反應(yīng)。用20%(v/v)己烷的四氫呋喃洗脫液通過50倍量的硅膠色譜法分離產(chǎn)物。用乙酸乙酯結(jié)晶合并在一起的純凈組分，并用同種溶劑重結(jié)晶，得到1-｛3-〔6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕苯并二氮雜草-8-基〕-2-丙炔基｝-3，4-二氫-2(1H)-喹啉酮無色晶體，其熔點是215-217℃。按照分析數(shù)據(jù)，這些晶體含0.33摩爾量的水。
實施例86在氮氣下，將3.4克5-(4-氯苯基)-2-肼-7-碘-3H-1，4-苯并二氮雜草、75ml二氯甲烷、5ml三氟乙酸酐和15ml三氟乙酸的混合物在蒸汽浴上加熱，以在30分鐘內(nèi)除去二氯甲烷。然后加入100ml甲苯，在蒸汽浴上繼續(xù)加熱30分鐘。冷卻的混合物用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌、干燥并蒸發(fā)。用10%(v/v)乙酸乙酯的二氯甲烷洗脫液，在200克硅膠上色譜分離殘余物。合并含產(chǎn)物的組分并蒸發(fā)。用乙酸乙酯結(jié)晶，得到6-(4-氯苯基)-1-三氟甲基-8-碘-4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕苯并二氮雜草無色晶體，其熔點為243-245℃。
b)在實施例25d采用的條件下(但反應(yīng)時間延長到48小時)，使6-(4-氯苯基)-1-三氟甲基-8-碘-4H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕苯并二氮雜草與3，4-二氫-1-(2-丙炔基)-2(1H)-喹啉酮反應(yīng)。用二氯甲烷∶乙酸乙酯為1∶1的洗脫液，在50倍量的硅膠上色譜分離產(chǎn)物。合并和蒸發(fā)含產(chǎn)物的純凈組分，殘余物用乙酸乙酯/己烷結(jié)晶，得到1-｛3-〔6-(4-氯苯基)-1-三氯甲基-4H-〔1，2，4〕三唑并-〔4，3-a〕〔1，4〕苯并二氮雜草-8-基〕-2-丙炔基｝-3，4-二氫-2(1H)-喹啉酮米色晶體，其熔點為220-222℃。按照分析數(shù)據(jù)，這些晶體含有0.5mol量的水。
實施例A懸浮液(口服)2-〔3-〔4-(2-氯苯基)-9-甲基5.0gm-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕-三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮雜草-2-基〕-2-丙炔基〕-1H-苯并〔de〕異喹啉-1，3(2H)-二酮(微細的)(化合物A)羥丙基甲基纖維素8.0gm聚山梨酸酯800.5gm蒸餾水，加至100.0gm工序1.化合物A加入到聚山梨酸酯80溶液中并進行分散。
2.在蒸餾水中制備羥丙基甲基纖維素溶液。
3.混合從步驟1和步驟2得到的物質(zhì)，然后加入蒸餾水至100ml。
實施例B丸劑配方mg/丸
2-〔3-〔4-(2-氯苯基)-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕50.00〔1，2，4〕-三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮雜草-2-基〕-2-丙炔基〕-1H-苯并〔de〕異喹啉-1，3(2H)-二酮(微細的)(化合物A)聚乙烯基吡咯烷酮K-900.50聚山梨酸酯800.25微晶纖維素99.00蒸餾水q.s.
硬脂酸鎂0.25總重150.00mg工序1.將足夠量的聚乙烯基吡咯烷酮K-90和聚山梨酸酯80的水溶液加入化合物A。
2.均勻粒化、干燥并通過40目篩。
3.加入微晶纖維素和硬脂酸鎂，然后混合裝入丸中。
實施例C片劑配方mg/片2-〔3-〔4-(2-氯苯基)-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕-三唑并〔4，3-a〕
〔1，4〕二氮雜草-2-基〕-2-50.00丙炔基〕-1H-苯并〔de〕異喹啉-1，3(2H)二酮(微細的)(化合物A)聚乙烯基吡咯烷酮(細的)14.25聚乙烯基吡咯烷酮K-900.50微晶纖維素35.00淀粉甘醇酸鈉10.00蒸餾水9.s硬脂酸鎂0.25總重110.00工序1.制備化合物A、淀粉甘醇酸鈉和聚乙烯基吡咯烷酮的混合物，然后加入足夠量的聚乙烯基吡咯烷酮K-90水溶液。
2.均勻?；⒏稍锖屯ㄟ^40目篩。
3.加入微晶纖維素和硬脂酸鎂，然后混合和壓制。
實施例D氣溶膠懸浮液，0.5mg/吸動2-〔3-〔4-(2-氯苯基)-9-120.00mg甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕-三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮雜草-2-基〕-2-丙炔基〕-1H-苯并〔de〕異喹啉-1，3(2H)-二酮(微細的)(化合物A)
山梨糖三油酸酯40.0mg三氯-氟甲烷1.80ml二氯二氟甲烷10.20ml工序1.將山梨糖三油酸酯和三氯-氟甲烷構(gòu)成的溶液加入到化合物A中。
2.均勻化并將懸浮液加入到一鋁容器內(nèi)。
3.將一個50微升的計量閥裝在容器上并加壓充滿二氯甲烷。
實施例E1%主題溶液2-〔3-〔4-(2-氯苯基)-9-甲基1.0gm6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕-三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮雜草-2-基〕-2-丙炔基〕-1H-苯并〔de〕異喹啉-1，3(2H)-二酮(微細的)(化合物A)聚乙二醇40099.0gm工序1.將化合物A加入到聚乙二醇400中并充分混合直到溶解。
權(quán)利要求
1.一種制備以下通式的化合物的方法，
其中x是-CH=CH-或S；R1是低級烷基、低級烷氧基或三氟甲基；R2是氫、低級烷基、低級烷氧基、羥基或低級烷酰氧基；R3和R4分別為氫、氯、氟、低級烷基或低級烷氧基；R5是式R6-(CH2)n-C三C-或R7-O-(CH2)m-C三C-基；R6和R7是芳基或雜環(huán)基；n是整數(shù)0～2；m是整數(shù)1-2，s是整數(shù)0～1；條件是s是1時R2不能是羥基、低級烷氧基或低級烷酰氧基；n是0時R6必須通過碳碳鍵連接；R7總是通過碳氧鍵連接；以及當至少一個非對稱中心存在時所述化合物的對映體和外消旋體及其可藥用的酸加成鹽，所述方法包括a)使一種以下通式的化合物
(式中x、R1、R2、R3、R4和s定義如上，y是溴或碘)與一種以下通式的化合物R6-(CH2)n-C≡C-H (IIIa)or R7-O-(CH2)n-C≡C-H (IIIb)(式中R6、R7，n和m定義如上)進行反應(yīng)，或者b)使一種以下通式的化合物
(式中x，R1，R2，R3，R4和s定義如上)與一種以下通式的化合物R6-y(式中R6和y定義如上)進行反應(yīng)，或者c)對于制備式I化合物(其中s是1，R5不是含堿性氮原子的一部分)，使一種式I的化合物(其中s是0，R5不是含堿性氮原子的一部分)與一種過氧酸反應(yīng)，或者d)對于制備式I的化合物(其中s是0，R2是低級烷酰氧基)，使一種式I的化合物(其中s是1，R2是氫)與另一種低級鏈烷酸酐反應(yīng)，或者e)對于制備式I的化合物(其中R2是羥基)，水解式I的化合物(其中R2是低級烷酰氧基)，以及f)若需要，使一種得到的通式I的化合物轉(zhuǎn)變成可藥用的酸加成鹽。
2.按照權(quán)利要求1的方法，包括制備一種按權(quán)利要求1定義的式Ⅰ的化合物，其中x是-CH＝CH-或s;R是低級烷基或低級烷氧基;R2是氫、低級烷基或低級烷氧基;R3和R4分別為氫、氯、氟、低級烷基或低級烷氧基;R5是式R6-(CH2)n-C三C-或R7-O-(CH2)m-CH三C-基團，R6和R7是芳基或雜環(huán)基，n是整數(shù)0～2;m是整數(shù)1～2，s是整數(shù)0;條件是當n是0時R6必須通過碳碳鍵連接且R7總是通過碳氧鍵連接，以及當至少一個非對稱碳存在時按照步驟a)、b)或f)的它們的對映體和外消旋體及其可藥用的酸加成鹽。
3.按照權(quán)利要求1或2的方法，其中R1是甲基或乙基，R2是氫，R3是氟或氯，R4是氫，s是0，n是1或2。
4.按照權(quán)利要求1或2的方法，其中R1是甲基，R2是氫，R3是在苯基部分的2-位上的氟或氯，R4是氫，s是0，m和n是1，R6是二-或三環(huán)雜環(huán)基，R7是芳基。
5.按照權(quán)利要求1或2的方法，其中x是s，R1是甲基、R2是氫，R3是氯在苯基部分的2位上)，R4是氫，s是0，R5是R6-(CH2)n-C三C-，n是1，R6是二-或三環(huán)雜環(huán)基，R7是芳基。
6.按照權(quán)利要求1的方法，其中制備5-｛3-〔4-(2-氯苯基)-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮雜草-2-基〕-2-丙炔基｝-菲啶-6(5H)-酮。
7.按照權(quán)利要求1的方法，其中制備4-(2-氯苯基)-2-〔3-(1，2，3，4-四氫-9H-咔唑-9-基〕-1-丙炔基〕-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮雜草。
8.按照權(quán)利要求1的方法，其中制備1-｛3-〔4-(2-氯苯基)-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮雜草-2-基〕-2-丙炔基｝-3，4-二氫-2(1H)喹啉酮。
9.按照權(quán)利要求1的方法，其中制備2-〔3-〔4-(2-氯苯基)-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮雜草-2-基〕-2-丙炔基〕-1H-苯并〔de〕異喹啉-1，3(2H)-二酮。
10.按照權(quán)利要求1的方法，其中制備1-〔3-〔4-(2-氯苯基)-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮雜草-2-基〕-2-丙炔基〕-苯并〔cd〕-吲哚-2(1H)-酮。
11.按照權(quán)利要求1的方法，其中制備4-〔3-〔4-(2-氯苯基)-9-甲基-6H-噻吩并〔3，2-f〕〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，4〕二氮雜草-2-基〕-丙炔基〕-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮。
12.一種制備藥用組合物、特別是用于治療或防治以過量血小板活性因子為特征的疾病或心血管病、肺病、免疫系統(tǒng)紊亂、皮膚病、昏厥或器官移植排斥反應(yīng)等疾病的藥用組合物的方法，該方法包括把一種按權(quán)利要求1定義的式Ⅰ的化合物或其可藥用的酸加成鹽和(若需要)一種或多種其它治療用活性物質(zhì)與一種治療用惰性載體一起制成制劑給藥形式。
13.一種含有一種按權(quán)利要求1定義的式Ⅰ的化合物或其可藥用的酸加成鹽和一種治療用惰性載體的藥用組合物。
14.一種作為血小板活化因子拮抗藥顯示活性的藥用組合物，它含有一種按權(quán)利要求1定義的式Ⅰ的化合物或其可藥用的酸加成鹽和一種治療用活性載體。
15.按權(quán)利要求1定義的式Ⅰ的化合物或其可藥用的酸加成鹽用于制備作為血小板活性因子拮抗藥顯示活性的藥用組合物。
16.按權(quán)利要求1所述的方法或用其明顯的化學(xué)等效方法制備的權(quán)利要求1中定義的式Ⅰ的化合物及其可藥用的酸加成鹽。
17.按前述的本發(fā)明。
18.以下通式的化合物
其中x，R1，R2，R3，R4和s按權(quán)利要求1所定義。
全文摘要
按說明書中所述的新的化合物及其制備方法以及藥用。其結(jié)構(gòu)如下
文檔編號A61P9/00GK1034722SQ8810869
公開日1989年8月16日 申請日期1988年12月17日 優(yōu)先權(quán)日1987年12月18日
發(fā)明者阿明·瓦爾瑟 申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司