專(zhuān)利名稱：4-芳?；溥蜻?2-酮的藥用組合物的制作方法
美國(guó)專(zhuān)利4，405，635所披露的各種4-芳?；溥蜻?2-酮可作用抗高血壓藥、強(qiáng)心劑、抗血栓藥、子宮鎮(zhèn)痙劑和支氣管擴(kuò)張劑。其中包括4-芳?；溥蜻?2-酮的常用特例1，3-二氫-4-甲基-5-〔4-(甲硫基)-苯甲?；?2H-咪唑啉-2-酮，這是一種具備口服活性的有效的強(qiáng)心劑。由于常用的4-芳?；溥蜻?2-酮化合物不溶于水，因此需要提供一種這類(lèi)化合物的藥用組合物，使其具備有效的生物利用率特性。
因此，本發(fā)明提供一種液體藥用組合物，其中含有a)有效量的4-芳?；溥蜻?2-酮或其藥用鹽和b)一種或多種占組合物重量大約30-99%的藥用非離子表面活性劑。視具體情況而定，該組合物中還可以含有一種或多種除了非離子表面活性劑以外、多達(dá)約占組合物重量45%的藥用賦形劑。本發(fā)明的藥用組合物具備有效的生物利用率特性并且特別適用，其中所用的4-芳酰基咪唑啉-2-酮為1，3-二氫-4-甲基-5-〔4-(甲硫基)-苯甲?；?2H-咪唑啉-2-酮。本發(fā)明中所用的“液體藥用組合物”一詞是指處于或低于約40℃的液態(tài)組合物如溶液、懸浮液或乳液等。
本文引用參考的美國(guó)專(zhuān)利4，405，635披露了各種4-芳?；溥蜻?2-酮，其中包括1，3-二氫-4-甲基-5-〔4-(甲硫基)-苯甲酰基〕-2H-咪唑啉-2-酮。
本發(fā)明中所用的“非離子表面活性劑”一詞是指藥學(xué)領(lǐng)域已知的藥用非離子表面活性劑，其中包括含有親水和巰水基的各種非離子化合物。典型的這些表面活性劑為巰水胺、酸或醇的烷氧基化物。舉例來(lái)說(shuō)，“藥用非離子表面活性劑”包括下列試劑聚氧化亞乙基脫水山梨醇的各類(lèi)長(zhǎng)鏈脂肪酸酯，如聚山梨酯80(也可稱其為T(mén)ween80);具備不同平均分子量的聚乙二醇及其衍生物如聚氧化亞乙基脂肪酸酯;或它們的混合物。一般情況下，以在大約40℃或更低溫度下處于液態(tài)的表面活性劑為佳。本發(fā)明藥用組合物中的非離子表面活性劑以聚氧化亞乙基脫水山梨醇的脂肪酸酯為佳，尤以聚山梨酯80為佳。
本發(fā)明藥用組合物中的非離子表面活性劑的數(shù)量大約占組合物重量的30-99%。其中非離子表面活性劑的含量以大約55-75%(重)為佳，尤以大約60-70(重)為佳。
此外，本發(fā)明藥用組合物中可根據(jù)需要除了非離子表面活性劑以外還含有一種或多種藥用賦形劑。這些賦形劑屬于藥理惰性組分如本領(lǐng)域公知和適用的物質(zhì)。舉例來(lái)說(shuō)，這些賦形劑包括與水不混溶的、揮發(fā)性和不揮發(fā)性液體(包括植物油如大豆油和芳烴油等在內(nèi));與水混溶的非揮發(fā)性液體;與水混溶的相對(duì)來(lái)說(shuō)不揮發(fā)的化合物。參照通用方法和實(shí)踐，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員很容易選定特定的組分或組分混合物并確定其用量。
一般情況下，除了非離子表面活性劑以外，藥用組合物中以不含有藥用賦形劑為佳。
本發(fā)明的液態(tài)藥用組合物可以任何適用的劑型口服施用。最佳口服劑型為包裹有本發(fā)明藥用組合物的單位劑量膠囊。適宜的膠囊為藥用軟膠囊和藥用硬膠囊。
一般情況下，通過(guò)使粉狀4-芳酰基咪唑啉-2-酮或其藥用鹽與足量用于潤(rùn)濕該粉末的非離子表面活性劑混合來(lái)制備本發(fā)明的液態(tài)藥用組合物。然后加入剩余非離子表面活性劑以及任何根據(jù)需要而存在的藥用賦形劑，并進(jìn)行混合直至形成均勻的懸浮液為止。此外，可以采用適宜的混合器將全部組分簡(jiǎn)單地混合在一起。視具體情況可定，可以使物料通過(guò)磨機(jī)或其它調(diào)試好的適用設(shè)備，這樣來(lái)完成懸浮液的解聚(松團(tuán))，從而得到更為均勻的懸浮液。
通過(guò)用藥用膠囊如軟膠囊或硬膠囊包裹本發(fā)明的液態(tài)藥物組合物可以得到另一種固體單位劑型。這一包膠過(guò)程可以按照本領(lǐng)域公知的適用方法和條件完成。應(yīng)該注意的是本發(fā)明的藥用組合物粘性較高，為了使包膠過(guò)程效果最佳，可以按照本領(lǐng)域公知的適宜方式對(duì)工藝參數(shù)進(jìn)行適當(dāng)?shù)恼{(diào)整。
作為優(yōu)選實(shí)施方案，可采用與實(shí)施例1相類(lèi)似的方法制備本發(fā)明的藥用組合物，從而得到用于口服給藥的固體單位劑型。該實(shí)施例僅供敘述之用并不對(duì)本發(fā)明的范圍構(gòu)成任何限制。
實(shí)施例1制備適合于口服給藥且含有1，3-二氫-4-甲基-5-〔4-(甲硫基)-苯甲酰基〕-2H-咪唑啉-2-酮的膠囊將93kg1，3-二氫-4-甲基-5-〔4-(甲硫基)-苯甲?；?2H-咪唑啉-2-酮(化合物A)與100kg聚山梨酯80置于一適宜的混合器中混合直至粉末完全被潤(rùn)濕為止。向該混合物中額外添加82kg聚山梨酯80并進(jìn)行混合直至形成均勻的懸浮液為止。使物料通過(guò)一個(gè)三輥磨或其它適宜的設(shè)備，這樣可使懸浮液得到解聚處理，從而得到適用于包膠的均勻懸浮液。然后，在一個(gè)適宜的混合器內(nèi)混合該懸浮液直至該懸浮液均勻?yàn)橹?。懸浮液的組成約為33.8%(重)化合物A和大約66.2%(重)的聚山梨酯80。
該懸浮液經(jīng)包膠形成適宜的軟膠囊殼。分別采用37mg、74mg、111mg、148mg、222mg、296mg和444mg該懸浮液經(jīng)包膠制成的膠囊分別含有12.5mg、25mg、37.5mg、50mg、75mg、100mg和150mg化合物A。
權(quán)利要求
1.一種液體藥用組合物，其中含有a)有效量的4-芳?；溥蜻?2-酮或其藥用鹽，和b)一種或多種大約占組合物重量30-99%的藥用非離子表面活性劑。
2.按照權(quán)利要求1所述的組合物，其中除了非離子表面活性劑以外，還含有一種或多種總量高達(dá)約占組合物重量45%的藥用賦形劑。
3.按照權(quán)利要求1所述的組合物，其中4-芳?；溥蜻?2-酮為1，3-二氫-4-甲基-5-〔4-(甲硫基)-苯甲?；?2H-咪唑啉-2-酮。
4.按照權(quán)利要求2所述的組合物，其中4-芳?；溥蜻?2-酮為1，3-二氫-4-甲基-5-〔4-(甲硫基)-苯甲?；?2H-咪唑啉-2-酮。
5.按照權(quán)利要求3所述的組合物，其中非離子表面活性劑為聚氧化亞乙基脫水山梨醇脂肪酸酯。
6.按照權(quán)利要求3所述的組合物，其中非離子表面活性劑為聚山梨酯80。
7.按照權(quán)利要求6所述的組合物，其中聚山梨酯80的用量約占組合物重量的55-75%。
8.按照權(quán)利要求6所述的組合物，其中聚山梨酯80的用量約占組合物重量的60-70%。
9.按照權(quán)利要求6所述的組合物，其中聚山梨酯80的用量約占組合物重量的66%。
10.按照權(quán)利要求7、8或9中任一項(xiàng)所述的組合物，其單位劑型為藥用膠。
11.按照權(quán)利要求10所述的組合物，其中單位劑型為軟膠。
12.按照權(quán)利要求10所述的組合物，其中單位劑型為硬膠。
13.按照權(quán)利要求10所述的組合物，其中膠囊含有約12.5mg1，3-二氫-4-甲基-5-〔4-(甲硫基)-苯甲酰基〕-2H-咪唑啉-2-酮。
14.按照權(quán)利要求10所述的組合物，其中膠囊含有約25mg1，3-二氫-4-甲基-5-〔4-(甲硫基)-苯甲?；?2H-咪唑啉-2-酮。
15.按照權(quán)利要求10所述的組合物，其中膠囊含有約37.5mg1，3-二氫-4-甲基-5-〔4-(甲硫基)-苯甲?；?2H-咪唑啉-2-酮。
16.按照權(quán)利要求10所述的組合物，其中膠囊含有約50mg1，3-二氫-4-甲基-5-〔4-(甲硫基)-苯甲酰基〕-2H-咪唑啉-2-酮。
17.按照權(quán)利要求10所述的組合物，其中膠囊含有約75mg1，3-二氫-4-甲基-5-〔4-(甲硫基)-苯甲?；?2H-咪唑啉-2-酮。
18.按照權(quán)利要求10所述的組合物，其中膠囊含有約100mg1，3-二氫-4-甲基-5-〔4-(甲硫基)-苯甲?；?2H-咪唑啉-2-酮。
19.按照權(quán)利要求10所述的組合物，其中膠囊含有約150mg1，3-二氫-4-甲基-5-〔4-(甲硫基)-苯甲?；?2H-咪唑啉-2-酮。
20.一種制備液體藥用組合物的方法，該方法包括將a)有效量4-芳?；溥蜻?2-酮或其藥用鹽與b)一種或多種大約占組合物重量30-99%的藥用非離子表面活性劑混合。
21.按照權(quán)利要求20所述的方法，其中包括除了非離子表面活性劑以外，在所述混合過(guò)程中還加入了一種或多種藥用賦形劑，其總量高達(dá)大約占組合物重量的45%。
22.按照權(quán)利要求20所述的方法，其中4-芳?；溥蜻?2-酮為1，3-二氫-4-甲基-5-〔4-(甲硫基)-苯甲?；?2H-咪唑啉-2-酮。
23.按照權(quán)利要求22所述的方法，其中非離子表面活性劑為聚山梨酯80。
24.按照權(quán)利要求23所述的方法，其中聚山梨酯80的用量約占組合物重量的55-75%。
25.按照權(quán)利要求24所述的方法，其中聚山梨酯80的用量約占組合物重量的60-70%。
26.按照權(quán)利要求25所述的方法，其中聚山梨酯80的用量約占組合物重量的66%。
全文摘要
本發(fā)明提供一種液體藥用組合物，其中含有a)有效量的4-芳酰基咪唑啉-2-酮或其藥用鹽，和b)一種或多種約占組合物重量30-99％的藥用非離子表面活性劑，并可根據(jù)需要還含有一種或多種總量高達(dá)約占組合物重量45％的藥用賦形劑。
文檔編號(hào)A61P11/08GK1035242SQ8910053
公開(kāi)日1989年9月6日 申請(qǐng)日期1989年1月28日 優(yōu)先權(quán)日1988年1月29日
發(fā)明者杰克·道米特, 道格拉斯·W·達(dá)尼爾松 申請(qǐng)人:默里爾多藥物公司