專利名稱：1-(4-氨基苯基)-2-亞己基亞氨基丙酮的制備的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及1-(4-氨基苯基)-2-亞己基亞氨基丙酮及其藥用加成鹽的制備方法。本發(fā)明還涉及上述化合物的醫(yī)療用途。
我們知道，有人曾建議將下述化合物及其加成鹽用作對中樞神精系統(tǒng)(CNS)起抗抑制作用的藥劑。該化合物的通式如下
其中X是NH2，Y是氫或鹵原子，Z是氫或鹵原子，R1是C1-4烷基或C3-6環(huán)烷基，R2是氫原子或C1-4烷基，R1和R2可與連接它們的氮原子一起形成5至7元氮雜環(huán)基，其中還可以含有選自N，O和S的第二個雜原子，該基團還可被取代。上述NR1R2雜環(huán)基選自吡咯烷基，嗎啉代，硫代嗎啉代，哌啶子基，六亞甲基亞氨基，哌嗪基，4-甲基哌嗪基，4-(2-羥乙基)哌嗪基，4-苯基哌嗪基和4-(對-氯苯基)哌嗪基。人們還知道，上述式Ⅰ?；衔镏械囊徊糠诌€具有治療心血管和/或免疫性能，對此可見歐洲專利EP-B-O，174，242。
根據(jù)本發(fā)明所提出的是屬于1-(氨基苯基)-2-氨基丙酮衍生物類的新化合物，即1-(4-氨基苯基)-2-亞己基亞氨基丙酮和其加成鹽。
本發(fā)明還提出制備上述1-(4-氨基苯基)-2-亞己基亞氨基丙酮的方法。這種游離鹼(上述化合物)和其藥用加成鹽一方面具有抗抑制作用，另一方面具有免疫調(diào)節(jié)作用，因此可特別用于醫(yī)療中。
1-(4-氨基苯基)-2-亞己基亞氨基丙酮已包括在歐州專利EP-B-O，174，242所述的通式中，但是它沒有被具體指出來。該化合物同EP-B-O，174，242所述的所有化合物一樣能顯示抗抑制作用。但是與其結(jié)構(gòu)上近似的那些類似物所不同的是，該化合物具有很好的免疫調(diào)節(jié)作用，因此可用做免疫興奮劑。請見下面比較試驗的結(jié)果。
本發(fā)明的1-(氨基苯基)-2-氨基丙酮新衍生物的特征在于它們選自下述物質(zhì)a)具有下式結(jié)構(gòu)的1-(4-氨基苯基)-2-亞己基亞氨基丙酮，
b)及其藥用加成鹽。
這里說的藥用加成鹽是指使該游離堿具有生物性質(zhì)而又不產(chǎn)生副作用的鹽。該鹽可通過將式Ⅰ的游離堿與無機或有機酸反應(yīng)得到，這種鹽也可以是銨鹽。對可用于與式Ⅰ游離堿反應(yīng)成鹽的酸，可特別提到的有鹽酸，氫溴酸，乙酸，甲酸，丙酸，草酸，富馬酸，馬來酸，琥珀酸，苯甲酸，肉桂酸，扁桃酸，檸檬酸，酒石酸，天冬氨酸，谷氨酸，甲磺酸，對甲苯磺酸。對可得到銨鹽的化合物，可特別提出的有CH3I和CH3Cl?？傊?，推薦的酸(特別如二氫氯化物)加成鹽是銨鹽。
按照已知方法，可采用傳統(tǒng)反應(yīng)機制制備式Ⅰ化合物。特別可以按照EP-B-O，174，242所描述的一種合適方法合成之。
本文所推薦的方法包括在強酸介質(zhì)中水解相應(yīng)的4-乙酰氨基衍生物。該方法的特征是在反應(yīng)介質(zhì)的回流溫度下，將0.10～0.20摩爾的1-(4-乙酰氨基苯基)-2-亞己基亞氨基丙酮與100～300ml4N的HCl反應(yīng)至少0.5小時。
1-(4-乙酰氨基苯基)-2-亞己基亞氨基丙酮可以通過在α-氯-對-乙酰氨基苯基。乙基(甲)酮的含水介質(zhì)中與過量亞己基亞胺反應(yīng)得到。
式Ⅰ化合物和其藥用加成鹽顯示出很好的治療作用。它們可用作抗抑制制劑，并且對中樞神精系統(tǒng)有興奮作用，而EP-B-O，138，714所述的所有產(chǎn)物均無此性能。
但是式Ⅰ化合物和其藥用加成鹽的重要性主要在于除了具有對中樞神精系統(tǒng)的興奮作用外，還顯示免疫調(diào)節(jié)作用。
許多研究表明，心理上的刺激，如緊張和壓抑對許多生理過程都會產(chǎn)生很大的影響。因此，處于造成緊張的環(huán)境中會使免疫功能降低，導(dǎo)致感染疾病。心理和免疫性或免疫性和心理之間的這種關(guān)系的存在是本發(fā)明化合物得以產(chǎn)生治療作用的重要基礎(chǔ)。本發(fā)明化合物對中樞神精系統(tǒng)有抗抑制及興奮性質(zhì)以及免疫刺激作用。因此它們在治療抑郁癥以及在與感染疾病相關(guān)的能產(chǎn)生緊張的環(huán)境中有重要作用。
本發(fā)明所推薦的治療組合物的特征是，它至少含有一種選自式Ⅰ化合物及其藥用加成鹽的衍生物和藥用賦形劑。
一般講，該組合物中的活性要素，即式Ⅰ化合物或其一種藥用鹽的用量為藥用有效量。
根據(jù)本發(fā)明，這里推薦將1-(4-氨基苯基)-2-亞己基亞氨基丙酮或其藥用加成鹽用來生產(chǎn)對中樞神精系統(tǒng)具有抗抑制作用的藥品，用以治療與抑郁癥和抑郁狀態(tài)有關(guān)的患者。
本發(fā)明也推薦用1-(4-氨基苯基)-2-亞己基亞氨基丙酮或其藥用加成鹽來制備免疫興奮藥品，用以治療需要進行免疫刺激的患者。
閱讀下面制備及藥理試驗的結(jié)果會更好地理解本發(fā)明的其它優(yōu)點和特征。其中所有數(shù)據(jù)在任何情況下都不限定本發(fā)明，而只是說明本發(fā)明。
實施例1-(4-氨基苯基)-2-亞己基亞氨基丙酮二氫氯化物的制備(編號.CRL41，405)a)α-氯-對乙酰氨基苯基·乙基(甲)酮的制備將118g(0.93摩爾)α-氯丙酰氯在1個半小時內(nèi)引入在525ml二硫化碳中含69.2g(0.50摩爾)N-乙酰苯胺和205g(1.50摩爾)氯化鋁的混合物中。混合物回流加熱1小時。去上層清液，殘物用1，900ml冰冷水和385ml4N的鹽酸水解。
過濾出沉淀物，用苯處理之，在于迪恩一斯達克裝置中共沸蒸餾出苯。用CXA活性炭對熱溶液處理并冷卻后，分離出102.4g淺米色粉末。
熔點(瞬時)(Kofler)120℃產(chǎn)率90.82%b)1-(4-乙酰氨基苯基)-2-亞己基亞氨基丙酮氫氯化物的制備將56g(0.248摩爾)在a)中得到的產(chǎn)物和280ml(2.48摩爾)亞己基亞氨在300ml水中及室溫下攪拌3小時。用500ml水稀釋反應(yīng)介質(zhì)，并用乙酸乙酯萃取不溶物，再用大量水洗滌之。有機相用干燥硫酸鈉干燥，然后用乙醇鹽酸溶液處理。
所得到的沉淀物相繼在無水乙醇和水中兩次結(jié)晶純化，得到59g白色粉末，在水中溶解度達3%。
熔點＝210℃(d)產(chǎn)率＝73.3%總產(chǎn)率＝66.6%c)1-(4-氨基苯基)-2-亞己基亞氨基丙酮二氫氯化物的制備將在250ml4N的HCl中含52g(0.16摩爾)1-(4-乙酰氨基苯基)-2-亞己基亞氨基丙酮·氯化氫的溶液回流加熱1小時。然后用炭黑(“活性炭3S”)處理反應(yīng)介質(zhì)。過濾后，濾液在減壓下蒸發(fā)至干。所得油狀殘物用苯處理，并在迪恩一斯達克裝置中共沸蒸出苯。過濾形成的沉淀，得到51.5g閃有綠色的白色粉末狀產(chǎn)物，在水中的溶解度為400g/l。
熔點(瞬時)(Kofler)約160℃產(chǎn)率＝接近100%對本發(fā)明CRL41，405進行試驗的結(jié)果總結(jié)如下。
A.免疫學研究按照幾個程序進行免疫學研究，以便通過比較試驗估計CRL41，405和其類似物的可能的免疫調(diào)節(jié)性。
這里采用的是A.J.Cunninghan等人在“免疫學”14，599-601頁(1968)(對檢測單一抗體形成細胞的空斑技術(shù)的進一步改進)描述的所謂溶解空斑形成細胞試驗。另一個是T.E.Miller等人在“國家癌癥研究所雜志”51(5號)，第1669～1676(1973)頁(對綿羊血細胞應(yīng)答的BCGⅡ調(diào)節(jié)的免疫增強效應(yīng))描述的所謂對綿羊紅細胞延遲過敏性的強化試驗。
1.溶解空斑形成細胞試驗(或IgMPFC試驗)
該試驗測定體液免疫性。用T-依賴抗原進行免疫接種(用綿羊紅細胞)4天之后，對表示直接IgM抗體應(yīng)答的脾細胞計數(shù)。這里使用的小鼠是常用的OF1雌鼠(特定的一類病原生物)，重20～30g。有14只小鼠為一組對照組，其它組為7只小鼠一組。在進行抗原免疫接種的同一天令對照組和其它組分別口服藥劑和試驗化合物。按下述公式計算每劑產(chǎn)物的活性指數(shù)II＝ (對每只處理鼠的脾的溶解物的平均值)/(對每只對照鼠的脾的溶解物的平均值)對試驗產(chǎn)品的每個劑量至少進行兩次試驗(0.001;0.01;0.1;10和100mg/kg)。對每個脾的溶解物數(shù)的變化進行分析之后，用Student氏t試驗進行統(tǒng)計學研究。
這里觀察到，當劑量為1mg/kg或更高時，CRL41，405顯示出活性。并且活性指數(shù)隨劑量而增加，口服劑量為100mg/kg時，I值達到1.58。
經(jīng)比較，EP-B-O，174，2442中所說的1-(4-氨基苯基)-2-哌啶子基丙酮二氫氯化物(CRL41，241)僅在100mg/kg的劑量時有反應(yīng)性。
2)對綿羊紅細胞延遲過敏性的強化試驗這里采用細胞免疫測定方法。如果試驗化合物不溶于水，則徑口服，如果溶于水，則在足趾皮下注射之(本試驗就是這種情況)。服用上述化合物是在對常規(guī)OF1雌鼠進行免疫接種(在足趾皮下注射綿羊血紅細胞)前三天進行。該小鼠分為十只一組的對照組和五只一組的試驗組，對它們分別按每種劑量服用每種試驗化合物。
對每一劑量(0.001;0.01;0.1;10和100mg/kg)的試驗產(chǎn)物至少進行兩次試驗。統(tǒng)計學研究同上述方法進行。
測量足趾厚度的變化，以便確定足趾厚度的增加百分數(shù)。然后按下述公式計算活性指數(shù)IDH＝T/To其中T是被處理鼠足趾厚度增加的平均百分數(shù)，To是對照鼠足趾厚度增加的平均百分數(shù)。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的CRL41，405對全部采用的劑量都顯示正響應(yīng)性，當劑量為100mg/kg(皮下注射)時，IDH＝1.77。
所有這些結(jié)果表明CRL41，405是一種免疫調(diào)節(jié)產(chǎn)物。更具體地講，它可做為一種免疫興奮物質(zhì)。
B.神精與精神藥理研究在神精與精神藥理性能的研究中，將溶于蒸餾水中的CRL41，405從腹膜內(nèi)給老鼠服用，對雄性小鼠的用量為20ml/kg，對雄性大鼠的用量為5ml/kg。
待注射的水溶液的PH值如下表所示將隨CRL41，405的濃度變化。
表在服用的水溶液中的服用的水溶CRL41，405的濃度液的PH值50g/l1.51.6g/l2.50.8g/l3.50.2g/l4.50.05g/l5.5Ⅰ.毒性對雄性小鼠，經(jīng)腹膜內(nèi)注射的CRI41，405的LD。(最大非致死量)大于64mg/kg，LD60(對60%被處理動物的致死量)是128mg/kg，LD100(對所有被處理動物的最小致死量)小于256mg/kg。
Ⅱ.總行為和反應(yīng)性在服用CRL41，405之前和之后0.25小時，0.50小時，1小時，2小時，3小時和24小時后觀察每組動物(三只為一組)。觀察情況如下1.對小鼠，劑量為0.5mg/kg時，行為和反應(yīng)性基本與對照組有可比性。
劑量為2mg/kg和8mg/kg時，
興奮，服用CRL41，405兩小時后表現(xiàn)出最興奮程度;
劑量為16mg/kg時，興奮，服用CRL41，405兩至2.5小時后表現(xiàn)出最興奮程度;
突眼癥;
劑量為32mg/kg時，突眼癥達1小時，興奮持續(xù)2至2.5小時，并伴有定型行為0.5小時，恐懼反應(yīng)增加，對觸摸的反應(yīng)性增加，體溫過低達2小時(-2℃，服用CRL41，405后30分鐘);
中等程度瞳孔放大3小時;
劑量為64mg/kg時，興奮5小時，突眼癥，痙攣，無死亡。
2)對大鼠劑量為0.25mg/kg，1mg/kg和4mg/kg時，其行為，反應(yīng)性，直腸溫度變化及瞳孔直徑基本與對照組有可比性。
劑量為16mg/kg時，興奮1小時，定型運動瞳孔放大2小時。
Ⅲ.其它試驗按照EP-B-O，174，242描述的操作程序進行這些試驗(即與阿撲嗎啡的相互作用，與苯異丙胺的相互作用，與利血平的相互作用，與oxotremorine的相互作用，對四板試驗的作用，牽引和電擊，對自發(fā)能動的作用，對基團間攻擊性的作用，關(guān)于由熟知的外圍降低能動性的作用，關(guān)于通過低氧攻擊減少能動性的作用，關(guān)于窒息缺氧的作用，與巴比妥的相互作用，對“關(guān)于行為絕望”的作用)。這些試驗表明CRL41，405在神精-精神藥理方面有下述作用抗抑郁，通過由阿樸嗎啡，利血平或oxotremorine誘導(dǎo)的低溫的拮抗作用來證明，以及通過絕望穩(wěn)定期減少來證明。
中樞神精系統(tǒng)的興奮，對大鼠(存在定型運動，由苯異丙胺誘導(dǎo)的定型行為的強化)及對小鼠(巴比妥誘導(dǎo)睡眠的拮抗作用，對帶有(動物)熟知外圍的動物的運動原活性的消耗，低壓缺氧后對運動原恢復(fù)的改善，以及自發(fā)能動性的適度增加)的興奮作用。
CRL41，405還顯示了末梢α-腎上腺素能興奮的跡象(瞳孔擴大，對由利血平誘導(dǎo)的上臉下垂的適度拮抗作用，對由oxotremorine誘導(dǎo)的震顫的拮抗作用)。但是，從這些試驗來看，CRL41，405產(chǎn)生α-腎上腺素能興奮的能力是很低的。
權(quán)利要求
1.制備1-(4-氨基苯基)-2-亞己基亞氨基丙酮及其加成鹽的方法，該方法包括將相應(yīng)的4-乙酰氨基苯基衍生物在酸介質(zhì)中水解。
2.制備一種藥用組合物的方法，該方法包括將有效量的1-(4-氨基苯基)-2-亞己基亞氨基丙酮或其藥用加成鹽與藥用賦形劑混合。
3.使用一種選自(ⅰ)1-(4-氨基苯基)-2-亞己基氨基丙酮和(ⅱ)其藥用加成鹽的物質(zhì)制備一種對中樞神精系統(tǒng)有抑制作用的醫(yī)藥品，該藥品用于對人體進行與抑郁癥和抑郁狀態(tài)有關(guān)的治療。
4.使用一種選自1-(4-氨基苯基)-2-亞己基亞氨基丙酮和其藥用加成鹽的物質(zhì)制備免疫刺激藥品，該藥品用于對需要免疫刺激的人體所進行的治療。
全文摘要
本發(fā)明涉及了制備1-(4-氨基苯基)-2-亞己基亞氨基丙酮及其藥用加成鹽的方法。
文檔編號A61P25/24GK1035290SQ8910073
公開日1989年9月6日 申請日期1989年2月10日 優(yōu)先權(quán)日1988年2月10日
發(fā)明者拉峰·路易斯 申請人:L.拉峰試驗公司