專利名稱：嘌呤基和嘧啶基環(huán)丁烷的制作方法
具有通式(1)的化合物及其藥學上可接受的鹽呈現(xiàn)抗病毒活性。
在整個說明書中，通式(1)中的符號規(guī)定如下。
R1是
其中X1是氫、氨基、
和-N＝CHN(X8)2，X2是甲基、氟、氯、溴、碘、羥基和氨基，X3是氫、氯或O-X8，X4是氨基、
或-N＝CHN(X8)2，X5是氫、甲基、氟、氯、溴、碘、羥基或氨基，X6是氟、氯、溴、碘、氫、甲基、三氟甲基、乙基、2-氟乙基、2-氯乙基或
X7是氫、烷基、取代烷基或芳基，X8是烷基，X9是氯、溴、碘、氫或甲基，R2和R3可任意為氫、-PO3H2或
。
優(yōu)選的通式(1)化合物中的R1是
術語“烷基”指的是直鏈和支鏈兩種原子團。該原子團最好具有1～10個碳。術語“取代烷基”指的是有一個或多個取代基的烷基。較佳的取代基是鹵素、氨基、疊氮基、羥基、氰基、三烷基胺(其中每個烷基有1～6個碳)、1～6個碳的烷氧基、芳基和羧基。術語“芳基”指的是苯基和一個、二個或三個取代基取代的苯基。較佳的取代基是1～6個碳的烷基，1～6個碳的烷氧基，鹵素、三氟甲基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基、氰基、2～11個碳的烷酰氧基、羧基、氨基甲?；土u基。
通式(1)的化合物及其藥學業(yè)上可接受的鹽是抗病毒劑，它可用來處理哺乳類動物，例如家畜(如狗、貓、馬等)和人類，禽類動物(如雞、火雞)的病毒感染。通式(1)的化合物中，R1是
而R2和R3可任意是氫、-PO3H2或
，該化合物可有效地抗皰疹單純病毒1和2，水痘一帶狀皰疹病毒，細胞肥大病毒和牛痘病毒。也可有效地抗各種反轉錄病毒和其它DNA病毒。除了上面列名病毒外，典型的DNA病毒包括其它的皰疹病毒(如艾潑斯坦一巴氏病毒，假狂犬病毒等)，其他的痘病病毒(如猴痘病和粘液瘤)，乳多孔病毒(為乳頭瘤病毒)，B型肝炎病毒和腺病毒。典型的反轉錄病毒有那些對人體有影響的，如人類免疫力缺乏病毒(HIV)和人體T細胞淋巴病毒Ⅰ和Ⅱ(HTLV-Ⅰ和Ⅱ)，和那些對動物有影響的，如貓白血病毒、鼠白血病毒和馬的貧血感染病毒。除了R1是
以外的所有通式(1)的其他化合物都有效地抗皰疹單純病毒1和2，水痘一帶狀皰疹病毒，細胞肥大病毒和牛痘病毒。它們也有效地抗反轉錄病毒和其他上面所述的DNA病毒。R1是
的通式(1)的化合物可有效地抗除了上面所述的皰疹單純病毒1和2，水痘一帶狀皰疹病毒，細胞肥大病毒和牛痘病毒以外的各種DNA和反轉錄病毒。
對于內部感染，將一定量的該化合物用口服或腸胃外的方式引入可有效地處理感染。當然，劑量取決于感染的嚴重程度，但是其可能的范圍約在體重的1.0～30mg/kg之內。
對于眼睛的感染或其他外部組織的感染(如嘴巴和皮膚)，可將組合物用到病體的感染部位，通常以油膏、水漿、氣溶膠、凝膠、粉末、洗劑、懸浮液或溶液(如滴眼劑)的形式?；衔镌谳d體的濃度當然取決于感染的嚴重程度，一般可能的范圍約在0.1～7%(重量)之內。
本發(fā)明化合物可由熟知的化學物質1-氯-3-(羥甲基)環(huán)丁烷來制備，它是順式和反式非對映體的外消旋混合物。它的羥甲基原子團首先被保護，例如使用含甲硅烷基的原子團(如受阻的三取代甲硅烷基，如叔丁基二苯基甲硅烷基、二叔丁基甲基甲硅烷基或三異丙基甲硅烷基)、三苯甲基、取代的三苯甲基(例如4-單甲氧基-三苯甲基或4，4′-二甲氧基三苯甲基)或芐基保護基。保護反應得到通式
化合物，其中保護基“P”保護羥基免在后續(xù)反應中受到影響。這種被保護的環(huán)丁烷是順式和反式異構體的混合物。
實現(xiàn)用芐基原子團保護可將1-氯-3-(羥甲基)環(huán)丁烷與氫化鈉在溴化芐存在下于極性非質子傳遞溶劑，例如二甲基甲酰胺、二甲基亞砜或四氫呋喃中進行處理。實現(xiàn)叔丁基二苯基甲硅烷基原子團保護可將1-氯-3-(羥甲基)環(huán)丁烷的二甲基甲酰胺溶液與叔丁基二苯基甲硅烷基氯化物在咪唑存在下進行處理實現(xiàn)用三苯甲基或取代的三苯甲基原子團保護可采用(ⅰ)將1-氯-3-(羥甲基)環(huán)丁烷的吡啶溶液與三苯甲基氯或取代的三苯甲基氯進行處理，(ⅱ)將1-氯-3-(羥甲基)環(huán)丁烷的二甲基甲酰胺溶液與三苯甲基氯或取代的三苯甲基氯在4-N，N-二甲氨基吡啶存在下進行處理，或(ⅲ)將1-氯-3-(羥甲基)環(huán)丁烷的二氯甲烷溶液與三苯甲基氯或取代的三苯甲基氯在三乙胺的存在下進行處理。
從通式(2)化合物中堿去除氯化氫使用堿，例如叔丁醇鉀，在極性非質子傳遞溶劑，例如二甲亞砜或四氫呋喃中進行，得到相應的通式(3)化合物
它是外消旋混合物。作為替換，使用堿，例如二異丙胺鋰，在溶劑，例如四氫呋喃中進行，可有效地去除氯化氫。
用過酸，例如間氯過苯甲酸使通式(3)的化合物環(huán)氧化得到相應的通式(4)化合物
它是順式和反式非對映體的外消旋混合物。采用常規(guī)工藝分離非對映體得到所需要的反式立體異構體，其通式為
它是外消旋混合物。作為替換，將通式(3)化合物的甲醇溶液與芐腈/30%過氧化氫在緩沖劑，如碳酸氫鉀或磷酸-氫鉀/氫氧化鈉存在下進行處理可優(yōu)先形成反式環(huán)氧化物。
在通式(5)化合物的環(huán)氧化物上進行親核取代可在堿，例如碳酸鉀、氫化鈉或氫化鉀的存在下，在極性非質子傳遞溶劑如二甲基甲酰胺、二甲亞砜或環(huán)丁砜(四亞甲基砜)中使用通式(6)化合物可得到相應的通式(7)化合物。
作為選擇，該反應可在螯合金屬催化劑，例如18-冠醚-6(1，4，7，10，13，16-六氧雜環(huán)十八烷)或15-冠醚-5(1，4，7，10，13-五氧雜環(huán)十五烷)存在下進行。
從通式(7)化合物中將保護基P除去得到通式(1)化合物，其中R1是
而R2和R3是氫。當保護基P是芐基時，去除保護基可在二氯甲烷存在下用三氯化硼處理。當保護基P是甲硅烷保護基時，它的去除可用氟化物離子(例如氟化四丁銨在四氫呋喃中)來實現(xiàn)。當保護基P是三苯甲基或取代的三苯甲基時，它的去除可用酸的水溶液(如乙酸水溶液)按現(xiàn)有技術方法完成。
通式(5)化合物與保護形式的鳥嘌呤，例如通式(8)化合物
在類似于制備通式(7)化合物所用條件下反應得到通式(9)化合物。
從通式(9)化合物中除去保護基得到通式(1)化合物，其中R1是
而R2和R3是氫。
當通式9中的保護基P是芐基時，同時去除P基和嘌呤氧-芐基可用液氨中的鈉，通過氫解(如碳上的氫氧化鈀、環(huán)己烷和乙醇)或用二氯甲烷中的三氯化硼來實現(xiàn)。作為替代，可先用醇的無機酸水溶液去除嘌呤氧-芐基，隨后用例如液氨中的鈉或用氫解去除P基。當保護基P是甲硅烷保護基時，它的去除可用氟化物離子(如氟化四丁銨在四氫呋喃中)來完成。然后用醇無機酸水溶液，通過氫解或用液氨中的鈉去除嘌呤氧-芐基。作為替代，首先用氫解去除嘌呤氧-芐基，隨后用氟化物離子去除甲硅烷P基。當保護基P是三苯甲基或取代的三苯甲基時，去除P基和嘌呤氧芐基可用水溶/醇無機酸同時完成。
作為替代，通式(1)化合物可由通式(7)化合物來制備。例如當通式(7)中的保護基P是芐基時，它的去除首先用三氯化硼處理，然后用酸的水溶液(如鹽酸溶液)水解氯基來完成。作為選擇，首先水解氯基，然后去除芐基。當通式(7)中的保護基P是甲硅烷基時，用氟化物離子處理可去除保護基，然后可水解氯基。當通式(7)中的保護基P是三苯甲基或取代的三苯甲基時，可用酸的水溶液去除保護基，同時水解氯基。
作為選擇，制備通式(1)化合物可以通過去除通式(1)化合物保護基P，接著用腺苷脫氫酶按公知技術方法處理來完成〔例如M.J.Robins和P.W.Hatfield，加拿大化學雜志(Can.J.Chem.)，60.547，(1982年)〕。
可由通式(7)化合物制備通式(1)化合物，其中R1是
R2和R3是氫。例如，當通式(7)中的P基是芐基時，脫保護和氯基的還原可用氫解(例如，在甲醇中的甲酸銨和碳上的鈀;在乙醇中的碳上的氫氧化鈀和環(huán)己烷;或碳上的鈀、氫和乙醇)同時實現(xiàn)。當P基是甲硅烷基時，首先用氫解還原氯基，然后用氟化物離子去除保護基。作為替代，可先去除甲硅烷保護基，然后還原氯基。當P基是三苯甲基或取代的三苯甲基時，P基的脫保護可用酸的水溶液(如乙酸水溶液)，然后還原氯基。
作為選擇，制備通式(1)化合物也可將通式
的任意保護的化合物與通式(5)化合物按照類似于制備通式(7)化合物使用的方法進行反應，隨后按公知方法去除保護基。通式(9A)化合物的任意保護形式可在氨基(-NH2)上由典型的基，如酰基(如乙?；⑵S?；?、三苯甲基或取代的三苯甲基來保護。
制備通式(1)化合物，其中R1是
而R2和R3是氫，可由通式(7)化合物或由通式(1)化合物，其中R1是
而R2和R3是氫，按公知方法來制備。例如見J.F.Gerster等人，美國化學學會雜志(J.Amer.Chem.Soc.)87，3752(1965年);K.K.Ogilvie等人，加拿大化學雜志(Can.J.Chem.)62，2702(1984年);M.R.Harnden等人，醫(yī)藥化學雜志(J.Med.Chem.)30，1636，(1987年)。
作為選擇，制備通式(1)化合物可將通式
化合物與通式(5)化合物按照類似于制備通式(7)化合物使用的方法進行反應，隨后用公知方法去除保護基P。通式(9B)化合物可由通式(6)化合物按現(xiàn)有技術方法制備(例如，見W.A.Bowles等人，醫(yī)藥化學雜志(J.Med.Chem.)6，471(1963年))。
通式(1)化合物，其中R1是
R2和R3是氫，可由通式(7)化合物按公知技術方法制備〔例如見J.C.Martin等人，醫(yī)藥化學雜志(J.Med.Chem.)，28，358(1985年)〕。例如，當通式(7)化合物(其中保護基P是芐基、甲硅烷基、三苯甲基或取代的三苯甲基)用熱甲醇氨處理時，將造成氨基置換氯基的結果。當保護基P是芐基時，接著實現(xiàn)脫保護可用液氨中的鈉或用三氯化硼氫解。當保護基P是甲硅烷基時，用氟化物離子實現(xiàn)接著的脫保護。當保護基是三苯甲基或取代的三苯甲基時，用酸的水溶液完成接著的脫保護。
作為替代，制備通式(1)化合物由通式
的任意保護的化合物與通式(5)化合物按照類似于制備通式(7)化合物使用的方法進行反應，隨后用公知技術方法去除保護基。通式(10)化合物的任意保護形式可在氨基(-NH2)上保護，典型的基是?；?如乙?；⑵S?；?、三苯甲基或取代的三苯甲基。當氨基保護基是?；鶗r，首先用甲醇或甲醇氨中的甲醇鈉催化去除?；?，然后去除保護基P，例如當P基是芐基時用氫解，P基是甲硅烷基時用氟化物離子處理，P基是三苯甲基或取代的三苯甲基時用酸的水溶液。作為選擇，也可先去除甲硅烷基、芐基或三苯甲基的保護基P，然后去除?；Ｗo基。當所有的保護基都是三苯甲基或取代的三苯甲基時，可用酸的水溶液同時去除所有的三苯甲基。當氨基保護基是三苯甲基，而P是芐基時，可先用酸的水溶液除去三苯甲基，然后，芐基的去除可用液氨中的鈉或三氯化硼氫解。
通式(5)的化合物與任意保護的通式
的化合物在堿，例如碳酸鉀、氫化鈉或氫化鉀的存在下于極性非質子傳遞溶劑(如二甲基甲酰胺、二甲亞砜或環(huán)丁砜)中，在18-冠醚-6或15-冠醚-5任意存在下進行反應，接著去除保護基后得到相應的通式(1)化合物，其中R1是
R2和R3是氫。
通式(12)、(13)和(14)化合物的任選的保護形式是在氨基(-NH2)上由典型的基，如酰基(乙?；虮郊柞；?、三苯甲基或取代的三苯甲基來保護。這些保護基可用公知技術方法去除。
作為選擇，制備通式(1)化合物可用通式(5)化合物分別與通式
化合物按照類似于制備通式(7)化合物使用的方法反應，然后用酸水解氯基并且同時或者隨后去除保護基P。
通式(5)化合物與通式
化合物按照類似于制備通式(7)化合物使用的方法進行反應得到通式
的化合物。將通式(19)化合物用甲醇氨處理，隨后除去保護基P，得到通式(1)化合物，其中R1是
R2和R3是氫。
作為替代，制備通式(1)化合物可將通式(5)化合物與通式
化合物按照類似于制備通式(7)化合物使用的方法進行反應，隨后除去保護基P。如果保護基P是芐基，它的去除可用氫解(如碳上的氫氧化鈀、環(huán)己烷、乙醇)或用液氨中的鈉。
將通式(5)化合物與通式
化合物按照類似于制備通式(7)化合物使用的方法進行反應，隨后去除保護基P得到相應的通式(1)化合物，其中R1是
R2和R3是氫。
作為替代，制備通式(1)的化合物可將R1是
R2和R3是氫的通式(1)化合物用腺苷脫氨酶或亞硝酸進行處理。
將通式(5)化合物與通式
的化合物或其保護形式按照類似于制備通式(7)化合物使用的方法進行反應，隨后去除保護基得到相應的通式(1)化合物，其中R1是
而R2和R3是氫。
通式(22)、(23)和(24)化合物的保護形式可在氨基(-NH2)上由典型的基如酰基(如乙?；虮郊柞；?、三苯甲基或取代的三苯甲基來保護。然后用公知技術方法去除保護基。
作為選擇，制備通式(1)這些化合物可將通式
化合物與通式(5)化合物按照類似于制備通式(7)化合物使用的方法進行反應，得到相應的通式
化合物，其中R4是
將通式(28)化合物用熱氨在醇中進行處理，隨后去除保護基P得到通式(1)化合物，其中R1是
而R2和R3是氫。
將通式(5)化合物與任意保護的通式
化合物按照類似于制備通式(7)化合物使用的方法進行反應，隨后除去保護基，得到相應的通式(1)化合物，其中R1是
而R2和R3是氫。任選保護形式的通式(29)化合物是這樣的化合物，其中氨基(-NH2)由典型的基，如?；?如乙?；虮郊柞；?、三苯甲基或取代的三苯甲基來保護。然后用公知技術除去這些保護基。
制備R1是
而R2和R3是氫的通式(1)化合物可將通式
化合物與通式(5)化合物按照類似于制備通式(7)化合物使用的方法進行反應，得到通式
的中間化合物。隨后將通式(31)化合物用現(xiàn)有技術已知的方法用肼處理，再用阮內鎳還原(如R.I.Glazer等人，生物化學藥物學(Biochem.Pharmacol)35，4523(1986年);R.J.Rousseau等人，生物化學(Biochemistry)，5，756(1966年))，得到通式
化合物。然后用現(xiàn)有技術方法除去通式(32)中的保護基P。作為替代，通式(31)中的保護基P可先去除，然后用肼處理相應的脫保護化合物，再用阮內鎳還原。例如，當P是芐基時，用三氯化硼處理可達到通式(31)的脫保護。當P基是甲硅烷基、三苯甲基或取代的三苯甲基時，用現(xiàn)有技術方法可達到脫保護。
制備R1是
而R2和R3是氫的通式(1)化合物可由R1是
而R2和R3是氫的通式(1)化合物按現(xiàn)有技術方法來完成(如腺苷轉換成2-氮雜-腺苷;J.A.Montgomery等人，在“核酸化學”(Nucleic Acid Chemistry)第2部，L.B.Townsend和R.S.Tipson Eds，John Wiley和Sons，P.681，1978年)。
制備X2是甲基、氯、溴、碘、羥基或氨基的通式
化合物，可由通式
化合物按現(xiàn)有技術方法開始(如M.J.Robins等人，醫(yī)藥化學雜志(J.Med.Chem.);27，1486，(1984年))。
例如，用叔丁基氫過氧化物在硫酸水溶液中在硫酸亞鐵存在下處理通式(34)化合物得到X2是甲基的通式(33)化合物。用干燥氯化氫和間氯過苯甲酸在二甲基甲酰胺中處理通式(34)化合物得到X2為氯的通式(33)化合物。用單氯化碘在甲醇水溶液中處理通式(34)化合物得到X2是碘的通式(33)化合物。用溴水處理通式(34)化合物得到X2是溴的通式(33)化合物。用回流肼水溶液處理X2是溴的通式(33)化合物得到X2是氨基的通式(33)化合物。將X2是溴的通式(33)化合物用乙酸鈉/乙酸處理得到X2是羥基的通式(33)化合物。
X2是氟的通式(33)化合物可由X2是溴或碘的通式(33)化合物來制備。將其中氨基(-NH2)和/或羥基用酰基(如乙?；虮郊柞；?任意保護。用氟化物離子(例如，氟化鈉或鉀在溶劑如二甲基甲酰胺中或溶于四氫呋喃的氟化四丁銨處理，接著使用例如在甲醇或甲醇銨中的催化甲醇鈉，以除去任選的酰基保護基，得到X2為氟的通式(33)化合物。
R1是
X5是甲基、氯、溴、碘、羥基或氨基，而R2和R3是氫的通式(1)化合物可由相應的X5、R2和R3是氫的通式(1)化合物使用現(xiàn)有技術方法來制備。例如見R.E.Holmes等人，美國化學學會志(J.Amer.Chem.Soc.)86，1242(1964年);R.E.Holmes等人，美國化學學會志(J.Amer.Chem.Soc.)87，1772(1965年);R.A.Long等人，醫(yī)藥化學雜志(J.Med.Chem.)，27.1486(1984年)。X5、R2和R3是氫的通式(1)化合物中的氨基(-NH2)和/或羥基在X5的氫被甲基置換前可以用?；?如乙酰基或苯甲酰基任意保護。隨后用甲醇或甲醇銨中的甲醇鈉處理完成脫保護。
R1是
X5是氟，而R2和R3是氫的通式(1)化合物可由相應的X5是溴或碘，而R2和R3是氫的通式(1)化合物來制備。將氨基(-NH2)和/或羥基用?；?如乙酰基或苯甲?；?任意保護。用氟化物離子(如氟化鉀或者鈉在溶劑，如二甲基甲酰胺中或溶于四氫呋喃的氟化四丁銨中)處理，接著除去任意的?；Ｗo基(例如，使用甲醇或甲醇銨中的催化甲醇鈉)得到R1是
而R2和R3是氫的通式(1)化合物。
R1是
X2是甲基、氯、溴、碘、羥基或氨基，而R2和R3是氫的通式(1)化合物可由相應的R1是
而R2和R3是氫的通式(1)化合物按熟知的方法來制備。例如見R.E.Holmes等人，美國化學學會志(J.Amer.Chem.Soc.)86.1242，(1964年);R.E.Holmes等人，美國化學學會志(J.Amer.Chem.Soc.)87，1772(1965年);R.A.Long等人，有機化學雜志(J.Org.Chem.)，32，2751(1967年)。
R1是
而R2和R3是氫的通式(1)化合物可由通式
化合物，其中P1是?；Ｗo基(例如乙?；虮郊柞；?按現(xiàn)有技術方法來制備〔例如M.Ikehara等人，化學通訊(Chem.Commum.)1509(1968年)〕。通式(35)化合物可用現(xiàn)有技術方法，從R1是
而R2和R3是氫的通式(1)化合物用疊氮化鈉處理，接著?；u基來制備。例如見R.A.Long等入，有機化學雜志(J.Org.Chem.)，32，2751(1967年)。
R1是
而R2和R3是氫的通式(1)化合物可由相應的R1是
而R2和R3是氫的通式(1)化合物按照下面公知技術方法來制備。例如見J.A.Montgomery等人，“核酸化學中的合成工藝”(“Synthetic Procedures in Nucleic Acid Chemistry”)Vol.1，W.W.Zorbach和R.S.Tipson，Eds.，IntersciencePublishers(JohnWileyandSons)，N.Y.P.205，1968年。
X6是氫、氟、甲基、乙基、2-氯乙基或2-氟乙基的通式
化合物的制備是借助于相應的通式
化合物與通式(5)化合物在堿(如碳酸鉀、氫化鈉或氫化鉀)存在的條件下于非質子傳遞極性溶劑(如二甲基甲酰胺、二甲亞砜或四氫噻吩砜)中，在18-冠醚-6或15-冠醚-5任意存在下反應，產生一種中間體，其通式
去除保護基P得到相應的通式(1)化合物，其中，R1是
R2和R3是氫。
例如，若P是芐基，則該保護基可通過氫解(如碳上的氫氧化鈀和乙醇中的環(huán)己烯)來去除，或通過用三氯化硼處理來去除。若P是甲硅烷基，則脫保護可用氟化物離子來完成。若P是三苯甲基或取代的三苯甲基，則脫保護可用酸水溶液來完成。
X6為2-氯乙基或2-氟乙基的通式(37)化合物可用本領域的公知技術方法來制備〔H.Griengl等人，J.Med.Chem.，30，1199(1987年);J.Med.Chem.，28，1679(1985年)〕。
X6為氟的通式(36)化合物也可用本領域已知的方法，用三氟甲基次氟酸鹽對相應的通式(36)化合物進行氟化而制備，通式(36)化合物中，X6是氫，且其羥基隨意用如?；?如乙?；虮郊柞；?保護。例如，參見M.J.Robins等人，J.Amer.Chom.Soc.，93，5277(1971年)和Chem.Commun.，18，1972;T.S.Lin等人，J.Med.Chem.，26，1691(1983年)。
作為另一種方法，X6為2-氯乙基或2-氟乙基的通式(36)化合物可由通式
的化合物來制備，其中P、P2和P3是保護基，P2可以在P和P3存在的條件下被選擇地去除。保護基P和P3可以是相同的或不同的。例如，當P2是甲硅烷基、三苯甲基或取代的三苯甲基時，P可以是芐基，而P3可以是?；?如乙?；虮郊柞；?。選擇性去除保護基P2產生通式(39a)的化合物。
用三苯膦-四氯化碳或二乙氨三氟化硫處理通式(39a)化合物，接著除去保護基P和P3，便給出X6分別為2-氯乙基或2-氟乙基的通式(36)化合物。
用三苯膦/N-溴丁二酰胺或三苯膦/N-溴丁二酰亞胺/碘化四丁銨處理通式(39a)化合物〔見H.Griengl等人，J.Med.Chem.，28，1679(1985年)〕將產生通式(39b)化合物
其中，X10分別是溴和碘。隨后用氟化物離子進行處理，接著除去保護基P和P3，得到X6是2-氟乙基的通式(36)化合物。
通式(39)化合物可通過類似于制備通式(38)化合物使用的方法〔通式(38)中，例如X6是氫、甲基或乙基〕，將通式
化合物與通式(5)化合物反應來制備，隨后再通過本領域的已知方法用P3基保護。通式(40)化合物可用本領域的已知方法由通式
化合物來制備。
通式
化合物(其中X6是氫、氟、甲基、乙基、2-氯乙基或2-氟乙基)可用本領域的已知方法由通式
化合物〔其中P1是?；?如乙?；虮郊柞；?這樣的保護基〕來制備。參見，例如I.Wempner等人，“核酸化學合成工藝”(“Synthetic Procedures in Nucleic AcidChemistry”)Vol，1，W.W.Zorbach和R.S.Tipson，Eds，IntersoionooPublishers，N.Y.，P.299，1968年;T.S.Lin等人，J.Med.Chem，26，1691(1983年);P.Herdewijn等人，J.Med.Chem.，28，550(1985年)。使用甲醇氨(methanolieammonia)或甲醇鈉于甲醇中進行脫保護，產生通式(41)化合物。通式(42)化合物可用本領域的公知技術由相應的通式(36)化合物制備。
作為另一種方法，X6是氟、氫、甲基、乙基、2-氯乙基或2-氟乙基的通式(41)化合物可用下述方法來制備將相應的通式
化合物與通式(5)化合物在堿(如碳酸鉀、氫化鈉或氫化鉀)存在的條件下于非質子傳遞溶劑(如二甲基甲酰胺、二甲亞砜或四氫噻吩砜)中，在18-冠醚-6或15-冠醚-5-隨意存在下反應，隨后將保護基P除去。視需要，通式(43)中的氨基(-NH2)也可以保護(例如，用?；?、如乙酰基或苯甲?；?。該保護基的除去可用甲醇鈉于甲醇中或用甲醇氨來完成。
作為另一種方法，X6為氟的通式(41)化合物可使用本領域的公知技術，由對應的化合物(其X6為氫)，用三氟甲基次氟酸鹽進行氟化處理來制備。還可以對通式(41)化合物進行氟化，通式(41)化合物其中X8是氫，而其羥基和/或氨基(-NH2)被保護，例如用酰基(如乙?；虮郊柞；?保護。氟化后，使用甲醇氨或氫氧化物水溶液進行脫保護產生X6為氟的通式(41)化合物。參見，例如M.J.Robins等人，J.Amer，Chem.Soc.，93，5277(1971年)和Chem.Commun.，18(1972年);T.S.Lin等人，J.Med.Chem.，26，1691(1983年)。
X6為氯、溴或碘的通式(36)和(41)化合物可用本領域的公知技術由X6為氫的相對應的通式(36)和(41)化合物來制備。參見，例如“核酸化學中的基本原則”(Basic Principals in Nucleic Acid Chemistry)，Vol.1，P.O.P.Ts′O，Ed.，Academic Press，N.Y.，P.146，1974年;P.K.Chang“核酸化學”(Nucleic Acid Chemistry)第3部，L.B.Townsend和R.S.Tipson，Eds.，John wiley和Sons，N.Y.，P.46，1986年。例如，用碘和硝酸在二惡英水溶液中處理X6為氫的通式(36)化合物可產生X6是碘的通式(36)化合物。
X6為三氟甲基的通式(36)和(41)化合物可根據(jù)本領域的公知方法用三氟甲基碘和銅對相應的通式(36)和(41)化合物進行處理來制備，通式(36)和(41)化合物，其X6是碘，且其羥基用例如?；?如乙酰或苯甲酰)保護。接著用甲醇氨或甲醇鈉的甲醇溶液進行脫保護產生X6為三氟甲基的相應的通式(36)和(41)化合物。參見，例如Y.Kabayashi等人，J.Chem.Soc.，Perkin1，2755(1980年);S.Lin等人，J.Med.Chem.26，1691(1983年)。
X6為
，且X9是氯、溴、碘、氫或甲基的通式(36)和(41)化合物可借助于有機鈀中間體由X6為碘或Hgcl的相應的通式(36)和(41)化合物來制備。X6為Hgcl的通式(36)和(41)化合物可用本領域的已知方法由X6是氫的相應的通式(36)和(41)化合物來制備。參見，例如E.Declercq等人，Pharm.Ther.，26，1(1984年)中的參考文獻;M.E.Perlman等人，J.Med.Chem.，28，741(1985年);P.Herdewijn等人，J.Med.Chem.，28，550(1985年)。
R1是
其中X1和X4是
，且R2和R3是氫或
(或者，其中X1和X4是氨基(-NH2)，且R2和R3中的一個或二個是
)的通式(1)化合物可用本領域的公知技術由X1和X4是氨基，且R2和R3是氫的相應的通式(1)化合物來制備。
其中R2和R3中之一或二個是
的通式(1)的所有其它化合物可用本領域的公知方法由R2和R3是氫的相應的通式(1)化合物來制備。
?；に嚨睦訁⒁姟昂怂峄瘜W中的合成工藝”，Vol.1，W.W.Zorbach和R.S.Tipson，Eds.，JohnWiley和Sons，1968年;“核酸化學”第1部，L.B.Townsend和R.S.Tipson，Eds.，JohnWiley和Sons，1978年;Y.Ishido等人，“核苷和核苷酸”，5，159(1986年);J.C.Martin等人，J.Pharm.Sci.，76，180(1987年);A.Matsuda等人，“綜述”(Synthesis)，385(1986年)。
R1是
且X1和X4是-N＝CHN(X3)2的通式(1)化合物可用本領域的公知方法由X1和X4是氨基的相應的通式(1)化合物來制備。參見，例如A.Holy和J.Zemlicka，Collect.Czech.Chem.Commun.，32，3159(1967年);K.K.Ogilvie等人，“核苷和核苷酸”，(NucleosidesandNucleotides)，4，507(1985年);M.H.Caruthers等人，J.Amer.Chem.Soc.，108，2040(1986年)。
R2和/或R3是-PO3H2的通式(1)化合物可用本領域的公知方法由R2和R3是氫的相應的通式(1)化合物來制備。參見，例如H.Schaller等人，J.Amer.Chem.Soc.，85，3821(1963年);J.Beres等人，J.Med.Chem.29，494(1986年);R.Noyori等人，Tet.Lett.，28，2259(1987年);W.Pfleiderer等人，Helv.Chim.Acta.，70，1286(1987年);“核酸化學”第2部，L.B.Townsend和R.S.Tipson，Eds.，John Wiley和Sons，1978年。
R1是
的通式(1)化合物可與無機或有機酸形成酸式加成鹽。典型的是氫鹵化物(如氫氯化物和氫溴化物)、烷基磺酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽和羧酸鹽。
R1是
的通式(1)化合物可與無機和有機堿形成堿式鹽。典型的是堿金屬鹽(如鈉和鉀鹽)、堿土金屬鹽(如鈣和鎂鹽)、銨和取代的銨鹽。
R2和/或R3是-PO3H2的通式(1)化合物可與無機和有機堿形成堿式鹽。有代表性的是堿金屬鹽(如鈉和鉀鹽)、堿土金屬鹽(如鈣和鎂鹽)、銨鹽和取代銨鹽。
用于展示本發(fā)明的化合物的立體化學是相對的，并不是絕對的。它用來展示在本發(fā)明的化合物中基(R1)相對于-CH2-OR2取代基是順位，相對于OR3取代基是反位。
下列例子是本發(fā)明的具體實施。
實施例1(1α，2β，3α)-9-〔2-羥基-3-(羥甲基)-環(huán)丁基〕鳥嘌呤(A)〔〔(3-氯代環(huán)丁基)甲氧基〕甲基〕苯將3-氯代環(huán)丁烷甲醇(17.3克，0.143摩爾)和芐基溴(26.96克，0.158摩爾)的混合物置于無水二甲基甲酰胺(123ml)中，在室溫和氬氣氣氛條件下攪拌，并添加60%氫化鈉懸浮液(6.31g，0.158mole)。反應液于室溫下攪拌22.5小時。將反應混合物傾入600ml水中，并用乙酸乙酯(4×500ml)萃取該水溶液混合物。將乙酸乙酯萃取物合并，并將其在無水硫酸鈉上干燥，在真空中蒸發(fā)乙酸乙酯便產生黃色油狀初產品。將該材料在2一升Merek硅膠柱上提純，用3升己烷，再加上5%乙酸乙酯/己烷洗提。將含有所需產品的部分合并，并在真空中將揮發(fā)物蒸發(fā)掉，這樣就產生28.6克的淡黃色油狀標題化合物。
(B)〔(2-環(huán)丁烯-1-基甲氧基)甲基〕苯將〔〔(3-氯環(huán)丁基)甲氧基〕甲基〕苯(82g，0.39mole)的無水二甲亞砜溶液(390ml)，在干燥氬氣條件下，緩慢加到在18℃下水浴內的t-丁氧鉀(132g，1.17mole)無水二甲亞砜(390ml)溶液中。在室溫下攪拌1小時后。將反應混合體傾入1600ml水中，并用醚(3×1000ml)萃取。合并的醚萃取物再經(jīng)水(4×2000ml)反萃，然后將萃取物在硫酸鈉中干燥，于真空中除去揮發(fā)物。將初產品分成相等的兩份，每份均在3.5升Marck硅膠柱上提純，用3%乙酸乙酯-己烷洗提。將適當?shù)牟糠趾喜?，并將溶劑于真空中除去，產生60.0克無色液態(tài)標題化合物。
(C)(1α，2α，4α)-2-〔(苯甲氧基)甲基〕-5-氧雜二環(huán)〔2.1.0〕戊烷將80%m-氯過苯甲酸(19.0克，0.088mol)的600ml二氯甲烷溶液冷卻至0℃，然后添加〔(2-環(huán)丁烯-1-基甲氧基)甲基〕苯(14.0g，0.080mol)的二氯甲烷(50ml)溶液。將所得混合物于氬氣及5℃條件下攪拌一夜。通過過濾將沉淀的m-氯苯甲酸除去，用5%的硫代硫酸鈉(1×500ml)、飽和的碳酸氫鈉(3×500ml)和水(2×500ml)清洗二氯甲烷溶液，然后將二氯甲烷溶液于無水硫酸鈉中脫水，過濾并在真空下蒸發(fā)，產生11.6g1∶1的順式和反式產物混合體。
借助于預先準備的HPLC，用帶有500ml硅膠柱的“Water′sPrerp500”將一定數(shù)量的順式和反式同分異構體(1∶1)分離，用2.5%的乙酸乙酯/己烷洗提，以100ml/分加入2g混合物，然后以200ml/分的流速洗提硅膠柱(所用的混合物總量為10g)。峰切(PeakShaving)技術被用來富集超過另一種的一種異構體，將該混合物再循環(huán)通過硅膠柱三次。最終，總量為2.1克的反式環(huán)氧化物和2.48克的順式環(huán)氧化物被分離。
順式和反式異構體的選擇分離按照上面所述的一般方法，順式和反式環(huán)氧化物(1∶1，58克)的初產物混合體由兩批各為27.05克的〔(2-環(huán)丁烯-1-基甲氧基)甲基〕苯的兩個分離的m-氯過苯甲酸氧化得到而被離析。兩個等份(每份29克)經(jīng)二個分離的3.5升硅膠柱提純，用5%乙酸乙酯/戊烷洗提。含基本上純的(1α，2α，4α)-2-〔(苯甲氧基)甲基〕-5-氧雜二環(huán)〔2.1.0〕戊烷的部分被合并，在真空中將溶劑除去，得到4.02克的所需化合物。含大于1∶1的比率的反式環(huán)氧化物的部分被合并，在真空條件下除去溶劑得到20.5克的富含反式環(huán)氧化物的混合物。
借助于預先準備的HPLC，使用配備有兩個串聯(lián)的500ml硅膠柱的“Water′sPrep500”將富反式混合體進一步提純，用5%乙酸乙酯/戊烷洗提，在250ml/分的流速條件下每次加入4克混合體。按這種模式加入總量為20.5克的物料。使用峰切(PeakShaving)技術使兩種異構體中的一種富集，將混合體再循環(huán)通過硅膠柱一次。最終，6.91克的基本上純的(1α，2α，4α)-2-〔(苯甲氧基)甲基〕-5-氧雜二環(huán)〔2.1.0〕戊烷按這種方式被離析?？偦厥樟繛?0.93克。
選擇的環(huán)氧化反應將〔(2-環(huán)丁烯-1-基甲氧基)甲基〕苯(523mg，3.0mmol)的氯仿(12ml)溶液加入到苯甲腈(0.80ml，7.8mmol)和碳酸氫鉀(170mg，1.7mmol)混合物的甲醇溶液(12ml)中，隨后再添加1ml的30%過氧化氫。在室溫下，在氬氣條件下將該混合物迅速攪拌92小時。反應體被傾入75ml5%硫代硫酸鈉中，并用200ml乙醚萃取。用200ml水、200ml飽和的碳酸氫鈉及200ml飽和的氯化鈉溶液清洗該乙醚萃取物。該乙醚萃取物經(jīng)無水硫酸鈉脫水，過濾，在真空條件下除去乙醚便產生1.1克的初始混合物。該初始材料經(jīng)由100mlMerck硅膠柱提純，用500ml己烷洗提，接著再用1000ml的2.5%乙酸乙酯/己烷洗提。將所有含順式和反式環(huán)氧化物的部分合并。在真空中除去揮發(fā)物便產生478mg1∶2.5的分別為順式和反式異構體的混合物。
(D)(1α，2β，4β)-2〔2-氨基-6-(苯甲氧基)-9H-嘌呤-9-基〕-4-〔(苯甲氧基)甲基〕環(huán)丁醇將新近干燥的(65℃@0.1mmHg-夜)2-氨基-6-芐氧基嘌呤(1.21g，5.0mmol)和(1α，2α，4α)-2-〔(苯甲氧基)甲基〕-5-氧雜二環(huán)〔2.1.0〕-戊烷(571mg，3.0mmol)于氬氣氣氛下溶解于13ml無水二甲基甲酰胺中。于室溫下向反應混合物中添加60%的氫化鈉(60mg，1.5mmol)，然后將反應體加熱至110℃，保溫3天。將反應體冷卻到室溫并在40℃于真空中將二甲基酰胺蒸發(fā)掉，產生棕色固體初產品。將剩余物部分溶解于8ml二氯甲烷中，并經(jīng)500mlWhatmanLPSI硅膠柱提純，用1500ml二氯甲烷，再加上300ml的2%甲醇/二氯甲烷洗提，收集多份20ml的餾分。將含有純產品的餾分合并，并在真空中將揮發(fā)物除去，產生336mg的無色固體標題化合物。
可選擇的反應在室溫及氬氣氣氛下將氫化鈉(7.0mg，0.175mmol，60%的油懸浮液)添加到攪拌著的由(1α，2α，4α)-2-〔(苯基-甲氧基)甲基〕-5-氧雜二環(huán)〔2.1.0〕戊烷(57.1mg，0.30mmol)、2-氨基-6-芐氧基嘌呤(121.0mg，0.50mmol，在80℃，1mmHg條件下經(jīng)P2O5干燥24小時)和18-冠-6-醚(61.omg，0.23mmol)在四氫噻吩砜(1.3ml，經(jīng)3°A分子篩脫水)中的懸浮液中。將該混合物加熱到110℃后，溶液變均勻。于110℃停留21小時后，反應體被冷卻至室溫并用乙酸(0.025ml)急冷。
大部分溶劑經(jīng)蒸餾(0.3mmHg)除去，留下桔色油狀剩余物。該剩余物經(jīng)硅膠色層分離法(Merck 230-400目)提純，用CH2Cl2，1%、2%，然后3%MeoH∶CH3Cl2洗提，產生純的偶合產品(54.8克)。
(E)(1α，2β，3α)-9-〔2-羥基-3-(羥甲基)環(huán)丁基〕鳥嘌呤將(1α，2β，4β)-2-〔2-氨基-6-(苯甲氧基)-9H-嘌呤-9-基〕-4-〔(苯甲氧基)甲基〕環(huán)丁醇(336mg，0.78mmol)溶于3ml無水蒸餾的四氫呋喃中，然后將該混合物于-78℃及氬氣氣氛下加入到30ml液態(tài)氨中。邊攪拌，將精細切碎的鈉(165mg，7.2mmol)加入。當混合物成為暗蘭色時，將冷卻槽撤去，并將混合物攪拌10分鐘。通過添加少量的氯化銨使反應混合物急冷直至反應混合物成為無色。然后通過使氮氣流緩慢通過反應混合物將揮發(fā)物除去，產生無色固體初產品。將該初產品固體溶于20ml水中，通過添加1N的鹽酸溶液將PH值從12.6調至7.0。當PH值達到10時，產品開始從溶液中沉淀出來。通過離心分離收集沉淀的產品，并用冷水(2×4ml)清洗兩次。于室溫及真空條件下將所得的無色固體干燥一夜，便得到134mg的標題產品，熔點246℃(分解)。
分析計算C10H13N5O3·1.25H2OC43.74;H5.72;N25.51結果C43.43;H5.53;N25.83實施例2(1α，2β，3α)-3-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-羥基-環(huán)丁烷甲醇(A)(1α，2β，4β)-2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-4-〔(苯基甲氧基)甲基〕環(huán)丁醇將干燥的腺嘌呤(557mg，4.125mmol)和(1α，2α，4α)-2-〔(苯甲氧基)甲基〕-5-氧雜二環(huán)〔2.1.0〕戊烷(523mg，2.75mmol;見實施例1C)混合物于氬氣氣氛下部分溶解于5.5ml無水二甲基甲酰胺中。向該混合體中添加碳酸鉀(95mg，0.69mmol)，隨后再添加18-冠-6-醚(330mg，1.25mmol)。然后將該混合物加熱至110℃保溫50小時。將反應物冷卻至室溫，于40℃及真空條件下將揮發(fā)物除去，得到棕色固體初產品。將剩留部分溶解于10ml二氯甲烷中，并經(jīng)250mlWhatmanLPSI硅膠柱提純，用750ml二氯甲烷，隨后再用2000ml的2.5%甲醇/二氯甲烷洗提。將含純的所需產品的部分合并，于真空中除去揮發(fā)物便得到無色固體標題化合物，212mg。
(B)(1α，2β，3α)-3-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-羥基環(huán)丁烷甲醇將(1α，2β，4β)-2-(6-氨基-9H-嘌呤-基)-4-〔(苯甲氧基)甲基〕環(huán)丁醇(200mg，0.615mmol)溶于40ml無水乙醇和20ml環(huán)己烯中。添加20%的氫氧化鈀(140mg)，并將該混合物于迴流條件下加熱24小時。此時，添加另外70mg的20%氫氧化鈀催化劑，在另外8小時和10小時之后，分別添加兩份70mg的催化劑。迴流66小時后，通過“milipore”過濾器將反應物過濾以除去催化劑。用大約10ml的乙醇清洗催化劑。于真空條件下除去揮發(fā)物便得到無色固體初產品。將該材料溶于5ml水中并經(jīng)50mlHP-20柱，用600ml的50%乙腈-水/水梯度洗脫提純。含純產品的部分被合并，于真空中除去乙腈，將水凍干，得到無色固體產品，59mg，熔點240℃(分解)。
實施例3(1α，2β，3α)-2-氨基-1，9-二氫-9-〔2-羥基-3-(羥甲基)環(huán)丁基〕-8-甲基-6H-嘌呤-6-酮將氮氣鼓入由(1α，2β，3α)-9-〔2-羥基-3-(羥甲基)-環(huán)丁基〕鳥嘌呤(74mg，0.3mmol)和FeSo4。7H2O(278mg，1mmol)在16ml 1M H2SO4形成的溶液中，以除去微量的氧。30分鐘后，用氬氣包住該反應物，并在30分鐘期間內滴入叔丁基過氧化氫(500mg，70%的水溶液，4mmol)與水(3ml)的混合物。攪拌2小時后，用1N的NaoH中和反應混合物，將所得的暗棕色懸浮液離心分離以除去粘性棕色沉淀。將清潔的無色上清液裝到HP-20柱上(2.5×15cm)，用1升水，再用成線性梯度的水到25%乙腈-水來洗提。純的所需要的部分經(jīng)濃縮及凍干以產生白色固體的標題產品，37mg，熔點228～232℃(分解)。
實施例4(1α，2β，3α)-2-氨基-8-溴-1，9-二氫-9-〔2-羥基-3-(羥甲基)環(huán)丁基〕-6H-嘌呤-6-酮在室溫下，將(1α，2β，3α)-9-〔2-羥基-3-(羥甲基)-環(huán)丁基〕鳥嘌呤(225mg，0.9mmol)與水(35ml)制成懸浮液。在5分鐘期間內，滴加溴水(7ml)(其制備方法為將2ml溴與75ml的水混合并攪拌，10分鐘后潷去上清液)。添加后，5分鐘內該懸浮液成為溶液，然后再次出現(xiàn)沉淀。溶解于二甲基甲酰胺中的該懸浮液等分部分的TLC(硅膠，6∶3∶1，氯仿∶甲醇∶濃氨水)顯示出僅有部分反應。添加2ml另外的溴水，TLC顯示出有微量起始材料殘存。然后，再添加0.5ml的溴水。經(jīng)大約1小時的反應時間后，反應混合體被冷卻到0℃。將固體濾出，用冷水清洗，然后干燥，便產生292mg的初始標題產品。將120mg的部分產品從熱水中再結晶便產生112mg灰白色的固體標題產品，熔點大于240℃。
實施例5(1α，2β，3α)-2，8-二氨基-1，9-二氫-9-〔2-羥基-3-(羥甲基)環(huán)丁基〕-6H-嘌呤-6-酮將(1α，2β，3α)-2-氨基-8-溴-1，9-二氫-9-〔2-羥基-3-(羥甲基)環(huán)丁基〕-6H-嘌呤-6-酮(155mg，0.47mmol)于7ml水及0.36ml的水合肼中迴流168小時(7天)。每24小時后，向迴流的懸浮液中加入0.2ml的水合肼和0.5ml的水。在真空條件下除去溶劑，并用水研制白色固體剩留物以除去無機物。將該剩留物加到HP-20柱(2.5×45cm)上，用連續(xù)梯度的水到二甲基甲酰胺-水(1∶1)來洗提。含純產品的部分被濃縮成白色粉末。該粉末與水形成懸浮液并過濾以除去殘留的二甲基甲酰胺。于真空中經(jīng)CaSO4干燥18小時便得到50mg白色粉末狀標題產品，熔點225℃(分解)。
實施例6(1α，2β，3α)-1-〔2-羥基-3-(羥甲基)-環(huán)丁基〕-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮(A)(1α，2β，3α)-1-〔2-羥基-3-(苯甲氧基)-甲基)-環(huán)丁基〕-5-甲基-2，4-(1H，3H)-嘧啶二酮在氬氣氣氛下將干燥的胸腺嘧啶(380mg，3.0mmol)和(1α，2α，4α)-〔(苯甲氧基)甲基〕-5-氧雜二環(huán)〔2.1.0〕戊烷(380mg，2.0mmol)溶解于4ml二甲基甲酰胺中。向該混合物中添加碳酸鉀(35mg，0.25mmol)再加上18-冠醚-6-(120mg，0.45mmol)，然后，將該混合物加熱至110℃，保溫68小時。用TLC監(jiān)視反應過程。反應混合物被冷卻至室溫，添加幾滴乙酸并攪拌該混合物20分鐘。于40℃下在“Kugelrohr”裝置上將揮發(fā)物除去，產生棕色固體初產品。將該剩留物部分溶解于8ml二氯甲烷中，并用400mlWhatmanLPS-1硅膠柱提純，用800ml二氯甲烷，隨后用1200ml的2%甲醇-二氯甲烷洗提，收集多份12ml的提取物。將含純所需產物的提取物合并，于真空中除去揮發(fā)物便產生無色固體標題產品，70mg。
(B)(1α，2β，3α)-1-〔2-羥基-3-(羥甲基)-環(huán)丁基〕-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮將(1α，2β，3α)-1-〔2-羥基-3-(苯甲氧基)甲基)-環(huán)丁基〕-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮(70mg，0.22mmol)溶解于6ml的95%乙醇和2ml環(huán)己烯中，添加20%氫氧化鈀(70mg)，并于室溫下攪拌該混合物26小時。TLC顯示沒有起始材料殘留。用“Millipore”過濾器過濾除去催化劑，并用10mlEtOH清洗催化劑。于真空中除去揮發(fā)物便產生無色固體初產物。將該物料溶于含有幾滴乙腈的4ml水中，用20ml的HP-20柱，用200ml的50%乙腈-水/水梯度洗脫提純，收集多份6ml提取物。將多份含純所需產品的提取物合并，于真空中除去乙腈并將水凍干，便產生42mg的無色固體標題產物，熔點186℃(分解)。
實施例7(1α，2β，3α)-4-氨基-1-〔2-羥基-3-(羥甲基)環(huán)丁基〕-2(1H)-嘧啶二酮(A).(1α，2β，3α)-4-氨基-1-〔2-羥基-3-(苯甲氧基)甲基)環(huán)丁基〕-2(1H)-嘧啶二酮將(1α，2α，4α)-2-〔(苯甲氧基)甲基〕-5-氧雜二環(huán)〔2.1.0〕戊烷(380mg，2mmol)、胞嘧啶(456mg，4.1mmol)、18-冠醚-6(4oomg，1.5mmol)和K2CO3(140mg，1mmol)置于四氫噻吩砜(8ml)中，于120℃下攪拌24小時。用Kugelrohr蒸餾法于85℃在高真空下除去溶劑。將剩留物加到2.5×40cm硅膠柱上。用逐級梯度的二氯甲烷到16%甲醇-二氯甲烷洗提該柱。將含所需產物的部分濃縮以產生280mg帶有18-冠醚-6的標題化合物。用二乙醚進行研制，干燥，產生240mg＊的標題化合物(＊經(jīng)270MHzNMR測定，該物料的純度為89%，雜質，18-冠醚-6是11%，占29mg。校正過的產量為211mg)。
(B).(1α，2β，3α)-4-氨基-1-〔2-羥基-3-(羥甲基)環(huán)丁基〕2-(1H)-嘧啶二酮將(1α，2β，3α)-4-氨基-1-〔2-羥基-3-(苯甲氧基)甲基)環(huán)丁基〕-2(1H)-嘧啶二酮(175mg，0.58mmol)、在碳(175mg)上的20%Pd(OH)2和環(huán)己烯(4.3ml)的混合物置于20ml的95%乙醇中，于迴流的條件下加熱6小時。用硅藻土(Colito)過濾該混合物，并用95%乙醇仔細清洗濾餅。將濾液濃縮至干燥，并與水(2×20ml)共蒸發(fā)以除去殘余的乙醇。將剩留物加到HP-20柱(2.5×20cm)上，并用連續(xù)梯度的水到30%乙腈-水洗提。將純的提取物濃縮并凍干，便產生87mg的蓬松的白色固體標題產品，熔點205～210℃(分解)。
實施例8(1α，2β，3α)-1-〔2-羥基-3-(羥甲基)環(huán)丁基〕-2，4-(1H，3H)-嘧啶二酮(A)(1α，2β，3α)-1-〔2-羥基-3-(苯甲氧基)甲基)環(huán)丁基〕2，4(1H，3H)-嘧啶二酮將(1α，2α，4α)-2-〔(苯甲氧基)甲基〕-5-氧雜二環(huán)〔2.1.0〕戊烷(0.552g，2.9mmol)、尿嘧啶(1.3g，11.6mmol)、NaH(65mg的60%懸浮液，1.62mmol)和18-冠醚-6(0.61g，2.3mmol)在四氫噻吩砜(13ml)中的混合物加熱至115℃，保溫110小時。用乙酸(0.1ml)將反應混合物急冷，并通過Kugelrohr蒸餾法(80℃，0.25mmHg)將溶劑除去。將橙色油狀固態(tài)剩留物預先吸收于硅膠柱上(Baker試劑，60-230目)并用閃光色譜分離法(硅膠，230～400目，5cm×33cm)提純，用二氯甲烷，然后用逐級梯度的甲醇-二氯甲烷(1～5%)洗提。這樣得到無色粉末狀標題化合物(0.37g)。
(B)(1α，2β，3α)-1-〔2-羥基-3-(羥甲基)環(huán)丁基〕-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮將(1α，2β，3α)-1-〔2-羥基-3-(苯甲氧基)甲基)環(huán)丁基〕-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮(0.37g，1.22mmol)、環(huán)己烯(7.5ml)和Pd(OH)2(0.38g，20%，在碳上)在乙醇水溶液(95%，30ml)中形成的混合物迴流3小時。冷卻后，用硅藻土(Celite)將該混合物過濾并用乙醇仔細清洗。用HP20(3×26cm)對剩留物進行提純，首先用水，然后用梯度的水/乙腈-水(1∶1)洗提。將含純化合物的提取物濃縮并將剩留物凍干，便得到無色固體標題化合物(0.168g)。質子核磁共振譜(400MHz，DMSO-d6)ppm11.19(寬單峰，1H)，7.65(雙峰，J＝8Hz，1H)，5.61(雙峰，J＝8Hz，1H)5.44(雙峰，J＝6Hz，1H)，4.52(三峰，J＝5Hz1H)，4.39(多峰，1H)，3.97(多峰，1H)，3.50(多峰，2H)，2.05(雙線雙峰，J＝9，20Hz，1H)，1.91(多峰，1H)，1.35(雙線雙峰，J＝10，20Hz，1H)。
實施例9(1α，2β，3α)-1-〔2-羥基-3-(羥甲基)環(huán)丁基-5-碘-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮將(1α，2β，3α)-1-〔2-羥基-3-(羥甲基)環(huán)丁基〕2，4(1H，3H)-嘧啶二酮(58.1mg，0.275mmol)、碘(140mg，0.55mmol)和HNO3(水溶液，0.36ml，0.8N)在二惡烷(6ml，通過堿式氧化鋁)中的混合物迴流10小時。冷卻到室溫后，用最少量的固體硫代硫酸鈉將多余的碘還原。用HP-20(3cm×25cm柱)提純所得的混合物，用水，然后用梯度的水/乙腈-水(1∶1)洗提。將含純化合物的提取物濃縮，產生淺黃色固體(93mg)。將該固體從熱水中再結晶得到無色固體標題產品(66mg)，熔點99～101℃。
權利要求
1.制備通式(1)的化合物及其藥學上可接受的鹽的方法，
其中R1是
其中X1是氫、氨基、
和-N=CHN(X8)2，X2是甲基、氟、氯、溴、碘、羥基或氨基，X3是氫、氯或O-X8X4是氨基、
或-N=CHN(X8)2，X5是氫、甲基、氟、氯、溴、碘、羥基或氨基，X6是氟、氯、溴、碘、氫、甲基、三氟甲基、乙基、2-氟乙基、2-氯乙基或
X7是氫、烷基、取代烷基或芳基，X8是烷基，X9是氯、溴、碘、氫或甲基，R2和R3可任意地是氫、-PO3H2或
，該方法包括將通式
化合物(其中P是保護基)與通式化合物(被任意地保護)反應，并除去保護基，得到通式(1)的化合物。
2.根據(jù)權利要求1的方法，它包括將通式(7)化合物脫氯，產生R1是
的通式(1)化合物。
3.根據(jù)權利要求1的方法，它包括將通式(7)化合物與醇鹽反應，形成R1是
的通式(1)化合物。
4.根據(jù)權利要求1的方法，它包括將通式(7)化合物與熱的甲醇氨反應，產生R1是
的通式(1)化合物。
5.根據(jù)權利要求1的方法，它包括將通式(19)化合物與甲醇氨反應，產生R1是
的通式(1)化合物。
6.根據(jù)權利要求1的方法，它包括將R1是
的通式(1)化合物與腺苷脫氨酶反應，產生R1是
的通式(1)化合物。
7.根據(jù)權利要求1的方法，它包括將通式(31)化合物與肼反應，再與阮內鎳反應，產生R1是
的通式(1)化合物
8.根據(jù)權利要求1的方法，它包括在硫酸亞鐵存在的條件下將通式(34)化合物和叔丁基氫過氧化物在硫酸水溶液中反應，產生R1是
的通式(1)化合物。
9.根據(jù)權利要求1的方法，它包括將通式(34)化合物與無水氯化氫和m-氯化過苯甲酸在二甲基甲酰胺中反應，產生R1是
10.根據(jù)權利要求1的方法，它包括(a)將通式(34)化合物與一氯化碘反應，產生X2是碘的通式(1)化合物，(b)將通式(34)化合物與溴水反應，產生X2是溴的通式(1)化合物，(C)將通式(34)化合物與肼的水溶液反應，產生X2是氨基的通式(1)化合物。
11.根據(jù)權利要求10的方法，它包括將X2是溴的通式(33)化合物與乙酸鈉/乙酸反應產生X2是羥基的通式(33)化合物。
12.根據(jù)權利要求10的方法，它包括將X2是溴或碘的通式(33)化合物與氟化鈉或鉀反應，產生X2是氟的通式(33)化合物。
13.根據(jù)權利要求1的方法，它包括將X5是氫的通式(1)化合物與合適的反應劑反應，產生X5是甲基、氯、溴、碘、羥基或氨基的通式(1)化合物。
14.根據(jù)權利要求1的方法，它包括將X1和X4是氨基，而R2和R3是氫的通式(1)化合物酰化，產生X1和X4是
和/或R2和/或R3是
的通式(1)化合物。
全文摘要
通式(I)化合物及其藥學上可接受的鹽展示了抗病毒活性， 其中，R
文檔編號A61K31/675GK1036574SQ8910110
公開日1989年10月25日 申請日期1988年12月28日 優(yōu)先權日1987年12月28日
發(fā)明者羅伯特·扎哈勒, 格蘭·安東尼·雅各布斯 申請人:E.R.斯奎布父子公司