專利名稱：藥劑制粒的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥劑制粒以改善流動(dòng)性，從而改善藥片的崩解性能，并可獲得另外的劑型。
藥物的作用是根據(jù)有效成分(在治療上有效的物質(zhì))的存在。通常有效成分應(yīng)當(dāng)與另外的物質(zhì)混合，這些物質(zhì)本身可能就是有療效的或者是在適宜劑型的生產(chǎn)中所必須的輔助劑。對(duì)粉狀藥物的操作來說，重要的問題是粉末要有好的流動(dòng)性。然而，許多有效的藥物，由于其固有的不能會(huì)人滿意的流動(dòng)性能，不易加工成劑型，特別是片劑或膠囊。因此，按照充分確認(rèn)的制劑慣例，在壓片以前，首先將所需物質(zhì)轉(zhuǎn)換成顆粒，以使其具有所希望的流動(dòng)性能。本發(fā)明包括濕成粒法，在這種情況下，有效成分與通常為水的制粒液體相混合，同時(shí)可加特殊的顆粒輔助劑。根據(jù)已知的方法，把所得濕團(tuán)狀物通過篩網(wǎng)、干燥、壓碎、過篩。所產(chǎn)生的顆?？捎糜趬浩旌衔锏慕M成部分，劑型為膠囊時(shí)也可應(yīng)用。
為了提供均勻的固體顆粒，按照標(biāo)準(zhǔn)操作，應(yīng)當(dāng)將濕粘合物質(zhì)(濕粘合劑)加入制?；旌蟿┲?，特別是當(dāng)顆粒含有比較大量的有效成分時(shí)。有關(guān)這方面的進(jìn)一步資料可在H.A.Lieberman和L.Lachman的藥物劑型(1980)，第Ⅰ卷，113-116頁(“濕成粒法”)或者L.Lachman，H.A.Lieberman及J.L.Kanig的“工業(yè)制藥理論及實(shí)踐”，第三版，320-324頁(“濕成粒法”)中找到。濕粘合劑為阿拉伯樹膠、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉(淀粉糊和預(yù)膠凝淀粉)，藻酸鈉和藻酸鹽衍生物、山梨醇、葡萄糖和其它糖、黃蓍膠和可溶性纖維素，如甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和羥丙基纖維素。在顆?；旌衔镏校瑵裾澈蟿┑挠昧砍橛行С煞种亓康?-10%。雖然為得到好的顆粒必須考慮制粒時(shí)使用粘合劑，但也顯示出由這種顆粒制成的片劑浸在水中時(shí)，崩解度較差。這從生物吸收的觀點(diǎn)看可能是不利的。在極短時(shí)間內(nèi)，有效物質(zhì)由快速崩解的藥片中釋放，因而體內(nèi)的吸收和治療作用開始得早，起始藥物濃度也較高。
本發(fā)明的目的是提供優(yōu)良質(zhì)量的顆粒(雖然含大量有效成分)以進(jìn)一步加工成有滿意崩解性能的堅(jiān)實(shí)片劑。
通過應(yīng)用濕成粒法意外地發(fā)現(xiàn)，可由高濃度的治療上有效的物質(zhì)(在水中的溶解度限制在10wt%以下)與纖維素產(chǎn)物(微晶纖維素或微細(xì)纖維素或兩者的混合物)一起，而不用加大量的濕粘合劑，制得良好質(zhì)量的顆粒。本發(fā)明的制粒是通過不寬于12mm或者更小的連續(xù)流動(dòng)的杯孔進(jìn)行的。
為了得到新型顆粒，應(yīng)用本領(lǐng)域眾所周知的濕制粒法。多種治療上有效的物質(zhì)可用本發(fā)明，如β-內(nèi)酰胺抗菌素類、四環(huán)素類、甾類化合物等等，但這些化合物在水中的溶解度必須在10wt%以下，最好在5wt%以下。例如根據(jù)本發(fā)明以下治療上有效的物質(zhì)可成功地用于制粒乙胺碘呋酮、阿莫西林、甲腈咪胍、氯霉素，增效黃胺甲基異噁唑、強(qiáng)力霉素-水合物、紅霉素琥珀酸乙酯、氟甲喹、呋喃唑酮、鋁碳酸鎂、布洛芬、消炎痛、L-多巴、萘普生、醋氨酚、青霉素-V酸、吡啶酸吡咯昔康、黃體酮、普羅孕酮、土霉素二水合物、黃胺甲基異噁唑、舒林酸、安體舒痛(螺內(nèi)酯)、茶堿和甲氧芐啶。
最好首先將有效成分與微晶纖維素或微細(xì)纖維素或兩者的混合物制成顆?；旌衔?。微晶纖維素對(duì)純品是通用名，是部分解聚的纖維素產(chǎn)生的晶粉(由多孔顆粒組成)。已知商業(yè)名為AVICEL(微晶纖維素)，廣泛用于輔助劑。某些級(jí)別的微晶纖維素，特別是AVICELRC581，含有大約11wt%羧甲基纖維素鈉濕粘合劑，而根據(jù)本發(fā)明，應(yīng)用濕粘合劑(最好用微晶纖維素PH-102)也僅在10wt%以下。微細(xì)纖維素(ELCEMATM)也為粉末狀纖維素，是由植物纖維材料經(jīng)機(jī)械加工產(chǎn)生的α-纖維素。是一個(gè)普通的藥物粘合劑和崩解劑。
在本說明書和權(quán)利要求書中“纖維素產(chǎn)物”特指微晶纖維素和微細(xì)纖維素及二者的混合物。纖維素產(chǎn)物的用量可為有效成分重量的20-100%，最好用量是35-45%。
可使用的已知各種成粒液體為二氯甲烷和異丙醇，但最好用水。根據(jù)有效物質(zhì)的重量，成粒液體的用量可為40-135wt%，最好用量是60-90wt%。
在顆?；旌衔镏?，上述那些濕粘合劑的使用，根據(jù)有效物質(zhì)的重量，應(yīng)當(dāng)避免或至少限制在不大于0.5wt%，最好在0.1wt%以下。否則，由這種顆粒制備的片劑的崩解性能受到不利影響。
許多上述有效物沒有滿意的流動(dòng)性，導(dǎo)致壓片混合物難以加工，而新顆粒及新顆粒制成的混合物，流動(dòng)模式有大大改善。根據(jù)所說的標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)，粉末可以不停流過的最窄流杯孔不寬于12mm，并且往往更窄。
本發(fā)明的顆粒照這樣在水中迅速分散。任意選擇一種或多種輔助劑由制成的顆粒所壓的藥片，進(jìn)入大約20℃水中時(shí)，崩解性能非常好，一般在60秒內(nèi)形成沒有粗塊的極好的懸浮液。
按照本發(fā)明制成的顆粒和包含這些顆粒的壓片混合物的流動(dòng)性能，可通過類杯樣漏斗孔直徑作為參數(shù)來定量，通過這種漏斗孔粉末可不停地流動(dòng)。如果粉末可通過2.5mm的孔不停地流動(dòng)，那么其流動(dòng)性能就被定為“極好”。園筒形玻璃流動(dòng)杯，長(zhǎng)大約65mm，直徑大約39mm。低呈園錐形，中間有孔。襯有氧化硅烷的杯，裝上大約半杯的粉末。試驗(yàn)步驟開始，打開流動(dòng)杯孔使粉末流動(dòng)，只要流動(dòng)以后，就應(yīng)當(dāng)不停地流出杯子直至流完為止。所使用的額定值為
杯號(hào)孔徑性能12.5mm優(yōu)25.0mm良38.0mm中412.0mm合格518.0mm差6-極差通過以下實(shí)例對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步闡述，然而本發(fā)明的解釋并不限于此。
除非另有說明，本發(fā)明的百分?jǐn)?shù)都是以有效物的重量為依據(jù)的。
所示分散時(shí)間系指用按實(shí)例28的配方所得顆粒制成的片劑，在大約20℃的水中的崩解度。CPS代表“厘泊”(粘度單位)低取代的羥丙基纖維素，是用LH11或者是用1-HPC表示。
實(shí)例1-27按照下表所列的藥物與40wt%(表1)，或100wt%(表2)微晶纖維素(AVICELPH-102)和表1及表2中所述的水量混合。所得濕團(tuán)物過2mm目篩，然后在大約60℃的流化床干燥器內(nèi)干燥大約1小時(shí)。所得干顆粒過0.8mm目的篩并收集起來。
表1實(shí)例含有40wt%微晶纖維素成粒壓片顆粒片劑崩解AVICELPH-102液體混合物流孔時(shí)間＊(秒)的有療效化合物wt%流孔(mm)(mm)1乙胺碘呋酮6455452阿莫西林6455503甲腈咪胍705525
4氯霉素7755255增效磺胺甲基異噁唑64812256強(qiáng)力霉素一水合物6422207氟甲喹7522258痢特靈6455309鋁碳酸鎂118551010布洛芬845124011消炎痛81552512L-多巴84552013醋氨酚91552514青霉青-V酸64222015吡哌酸77552016吡咯昔康84582017黃體酮65554018普羅孕酮71222519土霉素二水合物64223520磺胺甲基異噁唑715122021舒林酸94552022安體舒痛70222023茶堿642220＊在20℃左右的水中。
表2實(shí)例含有100wt%成粒壓片顆粒片劑崩解AVICELPH-102液體混合物流孔時(shí)間(秒)的有療效化合物wt%流孔(mm)
(mm)24紅霉素琥珀酸乙酯1338125025萘普生133552526吡羅昔康110552027甲氧芐啶13381230＊在20℃左右的水中實(shí)例28根據(jù)前面實(shí)例所得顆粒，與下面配方制成混合物以通常方法壓片90.25g顆粒1.45g微晶纖維素5.34g低取代的羥丙基纖維素2.00g調(diào)味劑0.16g膠體硅膠0.80g硬脂酸鎂使每種壓片混合物通過流杯，以測(cè)定最小流孔，經(jīng)過該孔每種混合物能一直不停地流動(dòng)，這種結(jié)果列于上面的表1和表2。
得到的15mm片劑的硬度為100-150N，崩解時(shí)間列于表1和表2。該崩解時(shí)間是應(yīng)用通常的USP崩解試驗(yàn)儀(ERWEKA)進(jìn)行測(cè)定的。
實(shí)例29200g阿莫西林(羥氨芐青霉素(三水合物與80g微細(xì)纖維素(ELCEMAG400)及150ml水混合。產(chǎn)生的濕團(tuán)物捏合20分鐘，過2mm目的篩，在流化床干燥器內(nèi)，60℃左右大約干燥1小時(shí)，直至顆粒含水在10.5wt%以下。產(chǎn)生的干燥顆粒過0.8mm目篩并收集。
實(shí)例30
50g實(shí)例29制備的干顆粒3.09g微細(xì)纖維素(ELCEMAG400)3.09g1-HPC0.1g膠體硅膠0.56g糖精0.62g調(diào)味劑0.47g硬脂酸鎂本顆粒與其他賦形劑混合10分鐘以后所得混合物，在旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)上壓成片。制備的960mg片劑的硬度為106N，在20℃水中的崩解度為40秒以內(nèi)。
實(shí)例31100g按實(shí)例2制成的含阿莫西林的顆粒6.18g微晶纖維素(AVICELPH-102)6.18g交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(KOLLIDONCL)0.19g膠體硅膠0.93g硬脂酸鎂按實(shí)例30的方法制得的955mg片劑的硬度為107N，在20℃水中的崩解度為26秒。
實(shí)例32單水合強(qiáng)力霉素(105.8g)和微晶纖維素(AVICELPH-102)(45g)以行量式混合器混合15分鐘?；旌衔镆?0mL水制粒。捏合10分鐘后得到的濕團(tuán)物過2mm目篩，濕顆粒在40℃左右干燥直至所含水分在2%以下。所得顆粒過0.71mm目篩，與下列物質(zhì)混合20分鐘18g低取代羥丙基纖維素LH11，4g羥丙基甲基纖維素5CPS，10g糖精，0.6g膠體硅膠，再加乳糖至總量為248g。加2g硬脂酸鎂繼續(xù)混合2分鐘。所得混合物壓成約250mg的片劑，直徑約9mm、硬度68-97N，或者壓成約125mg的片子，硬度為58-87N，這兩種片劑在20℃水中30-45秒內(nèi)完全崩解。
實(shí)例33-36根據(jù)表3所到的藥物與40wt%微晶纖維素(AVICELPH-102)和0.1wt%聚乙烯吡咯烷酮(PVPK30，平均分子量49000)混合。所得混合物與表3所述的水量混合制粒。所得團(tuán)狀物過2mm目篩，然后在60℃干燥過夜，干燥物過0.8mm目篩并收集起來。
表3實(shí)例有療效化合物水制片顆粒片分散度＊混合物流孔(秒)wt%流孔(mm)(mm)33磺胺甲基異噁唑778124334甲基芐啶84584035增效磺胺甲基異噁唑77553036布洛芬985530＊在大約20℃水中實(shí)例37根據(jù)實(shí)例33-36所得的顆粒用于下列混合物壓片45.13g顆粒0.63g微晶纖維素
2.67g低取代羥丙基纖維素1.00g調(diào)味劑0.08g膠體硅膠0.40g硬脂酸鎂以流杯測(cè)定壓片混合物的流動(dòng)性。使每種混合物可不斷地流動(dòng)所穿過的最小孔可在表3中找到。所壓的1130mg片劑，直徑15mm，硬度100-150N。用USP崩解試驗(yàn)儀(ERWEKA)測(cè)定了在20℃水中的崩解時(shí)間。結(jié)果列于表3。
實(shí)例387.145g紅霉素琥珀酸乙酯與0.0071gPVPK30和2.86g微晶纖維素混合?；旌衔镉?mL異丙醇制成濕顆粒。產(chǎn)生的顆粒過2mm目篩，然后在60℃干燥過夜。干燥的顆粒過0.8mm目篩后，經(jīng)過8mm孔的流杯不間斷地流動(dòng)。9g的顆粒與下列配料混合145mg微晶纖維素530mg低取代羥丙基纖維素200mg調(diào)味劑16mg膠體硅膠80mg硬脂酸鎂所得壓片混合物能不停地流過5mm的孔。所壓的1130mg片劑(直徑15mm)硬度100-150N。壓制的片劑在20℃水中的崩解時(shí)間是40-50秒。
權(quán)利要求
1.含水中溶解度小于10wt%的有效成分和纖維素產(chǎn)物的藥物顆粒，纖維素產(chǎn)物是微晶纖維素或微細(xì)纖維素或二者的混合物，其特征在于，濕粘合劑的存在量為有效成分的0-0.5wt%，并且顆?？赏ㄟ^不寬于12mm的流孔不間斷地流動(dòng)。
2.權(quán)利要求1所述的顆粒，其特征在于，有效成分含量至少為50wt%。
3.權(quán)利要求1或2所述的顆粒，其特征在于，所含濕粘合物為有效成分的0-0.1wt%。
4.權(quán)利要求1-3中的任何一項(xiàng)所述顆粒，其特征在于，有效成分在水中的溶解度小于5wt%。
5.權(quán)利要求1-4中的任何一項(xiàng)所述顆粒，其特征在于，纖維素產(chǎn)物的含量為有效成分的20-100wt%，最好為35-45wt%。
6.權(quán)利要求1-5中的任何一項(xiàng)所述顆粒，其特征在于，有效物質(zhì)是兩性β-內(nèi)酰胺抗菌素。
7.權(quán)利要求1-5中的任何一項(xiàng)所述顆粒，其特征在于，有效成分是四環(huán)素類抗菌素。
8.權(quán)利要求1-5中的任何一項(xiàng)所述顆粒，其特征在于，有效成分是鋁碳酸鎂。
9.權(quán)利要求1-8中的任何一項(xiàng)所述顆粒的制備方法，包括1)所需組分與制粒液體混合成濕團(tuán)物。2)把濕團(tuán)物加工成顆粒，接著干燥，其特征在于制粒液體是水。
10.含有或用權(quán)利要求1-8中的任何一項(xiàng)所述顆?；蛘吒鶕?jù)權(quán)利要求9制備的顆粒制成的藥物劑型。
全文摘要
對(duì)在水中的溶解度為10WT％或以下的有效物質(zhì)和微晶或微細(xì)纖維素或二者的混合物，不使用大量粘合劑而制得了顆粒。
文檔編號(hào)A61K9/20GK1035433SQ8910115
公開日1989年9月13日 申請(qǐng)日期1989年2月25日 優(yōu)先權(quán)日1988年2月25日
發(fā)明者馬加里薩·歐瑟夫, 貝納都斯·雷納都斯·約翰斯·迪克拉夫, 皮特·約翰斯·?？瞬?申請(qǐng)人:吉斯特·布羅卡德斯股份有限公司