專利名稱：α-腎上腺素能受體拮抗藥制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的取代的2-乙烯基-3，4，5，6-四氫噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因化合物，該化合物是α-腎上腺素能受體拮抗藥。
自主神經(jīng)系統(tǒng)分成膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)和腎上腺素能神經(jīng)系統(tǒng)。腎上腺素能神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)介質(zhì)-去甲腎上腺素是通過在感受器官或在神經(jīng)末梢與受體(腎上腺素能受體)的相互作用來發(fā)揮它的作用的。該腎上腺素能受體主要有兩種類型α和β?；谠撌荏w對于一系列興奮劑和拮抗藥的選擇性，該腎上腺素能受體再可以分成α1和α2子型。
目前，大量的實驗證據(jù)支持下列觀點，即α2子型是一種不均一的腎上腺素能受體類(有關(guān)一般的評論可以參見Timmermans and Van Zwieten，J，Med.Chem.，25，1389(1982))。使用6-氯-9-(3-甲基-2-丁烯氧基)-3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并吖庚因(SK & F 104078)進行試驗，證明傳統(tǒng)的腎上腺素能受體是不均一的，并能分成SK & F 104078-不敏感的α2腎上腺素能受體和SK & F 104078-敏感的α2腎上腺素能受體。后者可以稱為接合后(postzunctional)α2腎上腺素能受體以示區(qū)別，或最好是α3腎上腺素能受體，參見美國專利號4，683，229，(1987年7月28日)。
長期以來人們致力于以作為周圍血管彈性主要調(diào)節(jié)劑之一的腎上腺素能受體為目標來開發(fā)能有效改變血管彈性的試劑用于治療例如高血壓病，借助改變血管阻力產(chǎn)生治療效果。近期在臨床上使用的抗高血壓化合物包括甲基多巴、可樂寧和哌唑嗪，它們是通過與α腎上腺素能受體相互作用而發(fā)揮作用的。有幾種化合物通過與α腎上腺素能受體相互作用具有調(diào)節(jié)交感神經(jīng)健康狀況的作用，在相互作用中具有一些對α1或α2腎上腺素能受體的選擇性。對α1受體具有優(yōu)先作用的選擇性興奮劑包括苯福林和甲氧胺;對α2受體具有優(yōu)先作用的選擇性興奮劑包括可樂寧、α-甲基去甲腎上腺素和萘胺唑啉。對α-腎上腺素能受體有選擇性的拮抗藥的實例包括哌唑嗪，該藥對于α1腎上腺素能受體有高度選擇性;還有α2-選擇性阻斷劑育亨賓和rauwolscine。
美國專利號4，469，634(1984年9月4日)揭示了烯丙氧基-和烯丙硫基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并吖庚因是用作制備α2腎上腺素能受體親合性樹脂的中間體，并用作抗高血壓劑。
美國專利號3，833，591，3，904，645和3，906，000揭示了下列基本結(jié)構(gòu)的取代的化合物
這些化合物可以用作低血糖劑。
PCT申請?zhí)朩O87/00522揭示了一系列4-氨基四氫苯并〔c，d〕吲哚和具有下列通式的四氫吖庚因并〔3，4，5-c，d〕吲哚
其中A-B是-CH2-CH(NRR)-CH2-或-CH2-CH2-NR-CH2-。
這些化合物是用作低血壓的多巴胺興奮劑。
本發(fā)明在于發(fā)現(xiàn)了各種取代的2-乙烯基-3，4，5，6-四氫噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因化合物是α-腎上腺素能受體拮抗藥。本發(fā)明有代表性的優(yōu)選化合物包括7-氯-2-乙烯基-3，4，5，6-四氫-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因;
(E)-3-(7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-基)-2-丙烯酸乙酯;
(E)-3-(7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基-噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-基)-2-甲基-2-丙烯酸乙酯;
(E)-3-(7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-基)-2-丙烯酰胺;
(E)-3-(7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-基)-N-甲基-2-丙烯酰胺;
(E)-3-(7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-基)-N，N-二甲基-2-丙烯酰胺;
(E)-3-(7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-基)-2-丙烯-1-醇;
7-氯-2-乙烯基-3，4，5，6-四氫噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因;
(E/Z)-(7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-基)-2-苯基-2-丙烯酸乙酯;
(E)-3-(7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-基)-2-苯基-2-丙烯腈;
7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基-2-(1-甲基乙烯基)噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因;或7-氯-2-丙烯基-3，4，5，6-四氫-噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因;
或上述化合物的可藥用的鹽。
本發(fā)明的另一方面提供了對哺乳動物并包括人類拮抗腎上腺素能受體的方法，該方法包括給予需要這種拮抗作用的受治療者內(nèi)服有效量的取代的2-乙烯基-3，4，5，6-四氫噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因化合物。
在本發(fā)明中包括藥物組合物，該組合物包括用于本發(fā)明方法的化合物和合適的藥物載體。最好這些組合物能用來產(chǎn)生α-腎上腺素能受體拮抗作用并且含有用于本發(fā)明方法的有效量化合物。
本發(fā)明的化合物或其可藥用的鹽是α-腎上腺素能受體拮抗藥，可以用下列式(Ⅰ)來表示
其中X是H、Cl、Br、F、I、CF3、C1-6烷基、COR10、CO2R10、CONR16R11、CN、NO2、NR12R13、OR12、SC1-4烷基、S(CH2)0-6芳基、SCF3或表示可由上述基團的組合同時取代，但最多不超過三個取代基;
R1是H、C1-6烷基、或C3-5鏈烯基;
R1是H或C1-6烷基;
R10是C1-6烷基或(CH2)0-6芳基;
R11和R16各自是H、C1-6烷基或(CH2)0-6芳基;
R12是H、C1-6烷基、COR14、或SO2R15;
R13是H或C1-6烷基;
R14和R15各自是C1-6烷基或(CH2)0-6芳基;
Y和Z各自是H、NO2、C1-6烷基、CH2CH2OH、CN、CH OR2、CH2SR2、COR2、CO2R2、CONR3R4、SO2NR3R4、SO3R2、SO2R5、SOR5、P(O)(OR3)(OR4)、P(O)R5(OR3)、P(O)R5R6、P(O)(OR2)NR3R4、P(O)(NR3R4)、P(O)R5(NR3R4)、鹵素、CF3或(CH2)0-6芳基;
R2、R3和R4各自是H、C1-6烷基、C3-5鏈烯基或(CH2)0-6芳基;和R5和R6各自是C1-6烷基、C3-5鏈烯基或(CH2)0-6芳基;
本文所使用的C1-6烷基意指有1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，C3-5鏈烯基意指具有3至5個碳原子的直鏈或支鏈鏈烯基，芳基意指未取代的苯基或被C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素、CF3或CN取代一次或兩次的苯基，和“它們可組合同時取代”意指在苯基部分具有任何不超過3個取代基的組合同時取代，并且它們是能通過化學(xué)合成得到的并且是穩(wěn)定的。
式(Ⅰa)或其可藥用的鹽包括本發(fā)明的優(yōu)選的式(Ⅰ)化合物
其中X是H、Cl、Br、F、I、CF3、C1-6烷基、COR10、CO2R10、CONR16R11、CN、NO2、NR12R13、OR12、SC1-4烷基、(S(CH2)0-6芳基或SCF3;
R是H、C1-6烷基、或C3-5鏈烯基;
R1是H或C1-6烷基;
R10是C1-6烷基或(CH2)0-6芳基;
R11和R16各自是H、C1-6烷基或(CH2)0-6芳基;
R12是H、C1-6烷基、COR14或SO2R15;
R13是H或C1-6烷基;
R14和R15各自是C1-6烷基或(CH2)0-6芳基;
Y和Z各自是H、NO2、C1-6烷基、CH2CH2OH、CN、CH2OR2、CH2SR2、COR2、CO2R2、CONR3R4、SO2NR3R4、SO3R2、SO2R5、SOR5、P(O)(OR3)(OR4)、P(O)R5(OR3)、P(O)R5R6、P(O)(OR2)NR3R4、P(O)(NR3R4)2、P(O)R5(NR3R4)、鹵素、CF3或(CH2)0-6芳基;
R2、R3和R4各自是H、C1-6烷基、C3-5鏈烯基或(CH2)0-6芳基;和R5和R6各自是C1-6烷基、C3-5鏈烯基或(CH2)0-6芳基;
式(Ⅰ)化合物能通過由反應(yīng)式Ⅰ到Ⅲ所表明的合成路線來制備。在反應(yīng)式Ⅰ到Ⅲ中R3、R4、X、Y和如同式(Ⅰ)中的定義。
反應(yīng)式Ⅰ(續(xù))
反應(yīng)式Ⅰ(續(xù))
反應(yīng)式Ⅰ(續(xù))
反應(yīng)式Ⅰ的方法A是表示與式(Ⅰ)有關(guān)的其中2位取代基是CO2CH2CH3、CHO和CH2OH的化合物的合成，這類化合物是用作合成式(Ⅰ)化合物的中間體。按照反應(yīng)式Ⅰ，在合適的溶劑如水中，將苯硫酚或取代的苯硫酚用堿如氫氧化鈉處理。于0℃至75℃并最好是25℃條件下，將生成的苯硫酚鈉鹵代丙酮并最好是氯代丙酮一起加熱得到(苯硫代)丙酮(1)。式(2)的取代的苯并〔b〕噻吩化合物可以通過在0℃至175℃并最好是25℃至130℃的條件下，將式(1)化合物用強酸并最好是多磷酸(PPA)處理來制備。
在惰性溶劑并最好是乙醚中，于適當?shù)臏囟炔⒆詈檬窃?℃條件下，式(2)化合物用強堿并最好是丁基鋰處理，然后在適當?shù)臏囟炔⒆詈檬?℃條件下用氯甲酸烷基酯并最好是氯甲酸乙酯處理，生成式(3)化合物。
在惰性溶劑并最好是四氯化碳(CCl4)中，并且最好于回流條件下，式(3)化合物用鹵化劑并最好是N-溴代丁二酰亞胺(NBS)和引發(fā)劑并最好是二苯甲?；^氧化物處理，生成式(4)化合物。式(5)化合物可以通過將式(4)化合物溶于有機溶劑例如丙酮中，加入合適的堿最好是碳酸鉀(K2CO3)和N-(C1-6烷基)-氨基乙醛縮二(C1-4烷基)醇，并最好是甲氨基乙醛縮二甲醇來制備。
式(5)化合物用酸并最好是三氟甲基磺酸處理，生成式(6)的烯胺。式(6)化合物在惰性有機溶劑例如四氫呋喃中，于適當?shù)臏囟葪l件如回流條件下，用還原劑最好是二硼烷處理，或者可以在合適的溶劑最好是乙醇中，用合適的催化劑最好是氧化鉑進行催化還原得到式(7)的苯并吖庚因化合物。
然后，在惰性溶劑最好是乙醚中，將式(7)化合物加到合適的還原劑最好是氫化鋁鋰(LAH)中，生成式(8)化合物。式(8)化合物在惰性溶劑最好是二氯甲烷中用合適的氧化劑最好是二氧化錳處理，得到式(9)的苯并吖庚因-2-甲醛。
反應(yīng)式(Ⅰ)方法B是表示與式(Ⅰ)有關(guān)的另一些其中2位取代基是CO2CH3的化合物的合成。在惰性有機溶劑并最好是四氯化碳(CCl4)中，最好于回流條件下，將式(2)化合物用鹵化劑最好是N-溴代丁二酰亞胺(NBS)和引發(fā)劑最好是二苯甲酰過氧化物處理，生成式(10)化合物。
式(11)化合物是通過將式(10)化合物溶于有機溶劑例如丙酮中，加入合適的堿最好是碳酸鉀(K2CO3)和N-(C1-6烷基)氨基乙醛縮二(C1-4烷基)醇并最好是甲氨基乙醛縮二甲醇來制備。
在惰性溶劑最好是乙醚中，于適當?shù)臏囟茸詈檬?30℃條件下，式(11)化合物用強堿最好是丁基鋰處理，再用二氯化碳處理，生成羧酸化合物，該化合物在惰性溶劑例如乙醚中用烷化劑如重氮甲烷處理，得到式(12)化合物。
按方法A的敘述，可以將式(12)化合物轉(zhuǎn)化為式(13)、式(14)、式(8)和式(9)化合物。
反應(yīng)式Ⅱ
反應(yīng)式Ⅱ表示形成的式(15)化合物就是除了那些在2位的取代基是-CH＝CH-CHO、-CH＝CH-COOH或-CH＝CHCONR3R4的式(Ⅰ)化合物。在反應(yīng)式Ⅱ中，X如同在式(Ⅰ)中的定義。在反應(yīng)式Ⅱ中的起始化合物是式(9)的苯并吖庚因-2-甲醛，它可以按反應(yīng)式Ⅰ的方法制備。按照反應(yīng)式Ⅱ，式(9)化合物與膦酸鹽或磷鎓鹽反應(yīng)是在合適的堿最好是氫化鈉存在下進行，除了當Y或Z是SO2NR3R4時之外，優(yōu)選的堿是甲醇鈉。選擇膦酸鹽或磷鎓鹽是為了使Y和Z與在式(Ⅰ)目標化合物中的涵義相同。與膦酸鹽締合的金屬陽離子(
)是從在該合成步驟中使用的堿中帶來的。合適的金屬離子包括鋰、鈉和鉀。
其中2位取代基是CH＝CH-CHO的式(Ⅰ)化合物是通過類似于反應(yīng)式Ⅱ方法來制備的，即是將式(9)化合物與二烷基膦?；胰┛s二烷基醇并最好是二乙基膦?；胰┛s二乙醇反應(yīng)，然后進行酸水解。
反應(yīng)式Ⅲ
反應(yīng)式Ⅲ概述了其中2位取代基是CH＝CH-COOH或CH＝CHCONR3R4的式(Ⅰ)化合物的合成。在反應(yīng)式Ⅲ的方法中，式(16)起始物是按反應(yīng)式Ⅱ的方法制備的，并包括在式(15)化合物的范圍內(nèi)。式(17)化合物是通過下列方法形成的向式(16)化合物中加入強酸并最好是鹽酸和乙酸的混合物，將混合物加熱至約30℃至70℃并最好是50℃。然后將式(17)化合物與合適的鹵化劑最好是亞硫酰二氯反應(yīng)來制備式(18)化合物。式(19)化合物是其中Y或Z是CONR3R4的式(Ⅰ)化合物，它們是通過式(18)化合物與氨或取代的胺反應(yīng)來合成的，其中R3和R4如式(Ⅰ)目標化合物中所述。另一個方法，式(19)化合物可以通過式(16)酯與氨或取代胺反應(yīng)來制備。
其中R1是C1-6烷基的式(Ⅰ)化合物可以通過在合適的溶劑例如四氫呋喃中，將式(7)或式(12)化合物與C1-6烷基鎂化囟例如甲基鎂化溴反應(yīng)，然后在合適的堿例如三乙胺存在下，與甲磺酰氯反應(yīng)來制備。
反應(yīng)式Ⅰ至Ⅲ概述了制備其中R是甲基的式(Ⅰ)化合物的制備。
其中R不是甲基的式(Ⅰ)化合物是通過選擇制備反應(yīng)式Ⅰ中式(5)和式(11)化合物所用的N-(C1-6烷基)氨基乙醛縮二(C1-4烷基)醇來形成，可以使氮能按所需進行取代。另一個方法，其中R不是甲基的式(Ⅰ)化合物可以通過下列方法制備將其中R是甲基的式(Ⅰ)化合物與鹵代甲酸烷基酯最好是氯甲酸三氯乙酯在約50℃至100℃反應(yīng)，生成氨基甲酸三鹵代烷基酯，然后將該酯溶于合適的有機溶劑如四氫呋喃，再向溶液中加入酸最好是乙酸，并加入還原劑如鋅粉，生成其中R是氫的產(chǎn)物，接著與其中R7是C2-6烷基或C3-5鏈烯基的鹵代R7化合物反應(yīng)，生成其中R分別是C2-6烷基或C3-5鏈烯基的式(Ⅰ)化合物。
用作反應(yīng)式Ⅰ起始物的取代的苯硫酚和鹵代丙酮是市售可得的，或能從可得的物質(zhì)按已知方法合成。另外，用于反應(yīng)式Ⅰ至Ⅲ的反應(yīng)物也是可以得到的，或能從可得的物質(zhì)通過已知方法合成。
具有前述式(Ⅰ)游離堿效用的可藥用的無毒的酸加成鹽是按本領(lǐng)域熟知的方法，與無機或有機酸形成的。合適酸的代表性實例是馬來酸、富馬酸、苯甲酸、抗壞血酸、pamoic酸、琥珀酸、雙亞甲基水楊酸、甲磺酸、乙二磺酸、乙酸、丙酸、酒石酸、水楊酸、檸檬酸、葡糖酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕櫚酸、衣康酸、乙醇酸、對氨基苯甲酸、谷氨酸、苯磺酸、鹽酸、氫溴酸、硫酸、環(huán)己基氨基磺酸、磷酸和硝酸。
由于式(Ⅰ)化合物是α-腎上腺素能受體拮抗藥，它們能用于治療要求能改變血管阻力的心血管疾病，包括高血壓、肺動脈高血壓、胸部絞痛、充血性心力衰竭、心肌局部缺血和表面血管疾病。式(Ⅰ)化合物還能用于治療良性的前列腺肥大、糖尿病、青光眼、眼的過度緊張、肥胖癥;胃腸道功能紊亂;包括結(jié)腸痙攣、應(yīng)激性腸綜合癥、便秘、陽痿和中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病如抑郁癥和老年性癡呆。此外，本發(fā)明化合物能用于治療由血小板不恰當?shù)木奂a(chǎn)生的疾病。
采用下列活體外方法來測定本發(fā)明一些化合物的α-腎上腺素能受體活性。
用家兔主動脈測定α1腎上腺素能受體拮抗藥活性。將雄性的新西蘭白兔(2-4kg)通過頸震蕩法致死，取出胸主動脈的4cm一段，放于盛有冷的(10℃)Krebs-Hensleit溶液的器皿中。將該組織除去脂肪和連接的其它組織，并切割成每段長度為約3mm的小段。這些小段借助于由0.25mm鎢絲制成的掛鉤懸掛于10ml組織液浴中。一個掛鉤固定于浴中的支柱上，另一個掛鉤通過蠶絲線連接到一個力-位移傳感器上。
在藥物試驗前2小時將組織小段平衡，在此期間的基本張力保持在2gm。該組織在平衡期內(nèi)每隔30分鐘洗滌一次。Krebs-Hensleit溶液含有阻斷神經(jīng)吸收的可卡因(6μM)和阻斷β腎上腺素能受體的心得安(1μM)。為便于測定，通常在平衡期間將組織用去甲腎上腺素(0.1μM)處理一次。
在每段主動脈上得到一條對于去甲腎上腺素的漸增累計濃度響應(yīng)曲線。洗凈去甲腎上腺素后，向該浴中加入用于試驗的α腎上腺素能受體拮抗藥。當組織與拮抗藥接觸30-60分鐘后，在拮抗藥存在的條件下重復(fù)繪制去甲腎上腺素的濃度響應(yīng)曲線。然后再次洗滌組織，加入10倍濃度的拮抗藥。平衡后(30-60分鐘)，在拮抗藥存在條件下，繪制第三條去甲緊上腺素的濃度響應(yīng)曲線。
用關(guān)系特性曲線來確定拮抗藥的受體離解常數(shù)(KB)KB＝ (拮抗藥濃度)/(劑量比率-1)(參見Furchgott，R.F.，Handbook of Experimental Pharmacology，eds.Eichler，et.al.pp.283-335(Springer 1972))。在每個拮抗藥濃度得到的KB值是各個實驗得到的KB值的平均數(shù)。
采用分離的、經(jīng)超融合的豚鼠左心房測定本發(fā)明化合物的α2腎上腺素能受體拮抗藥活性。從用戊巴比妥麻醉的雄性豚鼠取出心臟。切除不需要的組織，并放置于2ml超融合容器內(nèi)，將該組織調(diào)節(jié)在30脈沖/每分鐘，交感神經(jīng)通過電場刺激，在每6分鐘間隔刺激一次。按基本收縮和通過神經(jīng)刺激的最高收縮之間吸縮力的不同來測定對神經(jīng)刺激的響應(yīng)。通過使用漸增濃度的B-HT 920進行各次相繼的刺激，制出對B-HT920(已知的α2興奮劑)的濃度響應(yīng)曲線。然后，該組織用受試的α-腎上腺素能受體拮抗藥進行超融合，歷時30分鐘，在拮抗藥存在的條件下重復(fù)繪制該B-HT 920的濃度一效應(yīng)曲線。試驗數(shù)據(jù)以上述的KB表示。由Hieble，J.P.和R.G.Pendleton，Arch.Pharmacol.，309217-224(1979)詳細報道了該試驗方法。
采用狗的靜脈血管(DSV)作為試驗標本，測定α3腎上腺素能受體拮抗藥的受體活性。試驗驗標本顯示是描述突觸后α2(α3)腎上腺素能受體的合適標本，參見Sullivan，A.T.and G.M.Drew，Arch.Pharmacol.，314∶249-58(1980)。該試驗標本是通過從麻醉的狗取出側(cè)隱靜脈，然后切割成4mm長度的小段來制備的。該靜脈段按分離的家兔主動脈所述方法進行固定。
通過對由受試化合物引致的特定興奮劑的劑量響應(yīng)曲線的位移測量來測定受試化合物的α3腎上腺素能受體拮抗藥活性。α2、α3的興奮劑B-HT 920是用于測定列于表1中的化合物。
用上述活體外試驗標本來測試列于表1的代表性的式(Ⅰ)化合物。發(fā)現(xiàn)測試的每個化合物具有對一種或多種α腎上腺素能受體子型的活性。除另有說明外，列于表1的各個化合物是其中X是氯、R是甲基和R1是氫的式(Ⅰa)化合物。
表1YZCONH2HCON(CH3)2HHHCONHCH3HCOOC2H5HCOOC2H5CH3CH2OH HHH(R是H)CO2C2H5PhCNPhH H(R1是CH3)CH3H
采用原發(fā)性高血壓的模式大鼠測定本發(fā)明一些化合物的抗高血壓活性。Roesler，J.M.，et.al.在J.Pharmacol.Exp.Ther.，236∶1-7(1986)詳述了這個活體內(nèi)試驗方法。
將實施例4的化合物進行劑量范圍為3-20mg/kg的口服給藥，使原發(fā)性高血壓大鼠的動脈血壓產(chǎn)生與劑量有關(guān)的下降。
當本發(fā)明化合物與藥物載體結(jié)合成方便的劑量形式如膠囊、片劑或注射制劑時，可以得到新的藥物組合物。能夠使用固體或液體液物載體。固體載體包括淀粉、乳糖、硫酸鈣二水合物、石膏粉、蔗糖、滑石粉、明膠、瓊脂、果膠、阿拉伯樹膠、硬脂酸鎂和硬脂酸。液體載體包括糖漿、花生油、橄欖油、鹽水和水。與此類似，該載體或稀釋劑可以包括任何延緩釋放的物質(zhì)例如一硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯、它們單獨使用或與蠟一起使用。該固體載體的用量可以在廣范圍內(nèi)變化，但最好每劑量單位為25mg至約1g。當使用液體載體時，該制劑將是下列形式糖漿、酏劑、乳劑、明膠軟膠囊、注射用的滅菌溶液或含水的或非水的液體懸浮液或溶液。
按藥物化學(xué)領(lǐng)域的常規(guī)技術(shù)可以制得藥物制劑，該技術(shù)包括按需要進行混合、制顆粒和壓制，用于制備片劑形式;或是適當?shù)夭扇』旌?、裝填和溶解這些成分，得到所需要的口服或胃腸道外使用的產(chǎn)品。
在藥物劑量單位中，本發(fā)明化合物的劑量應(yīng)是有效并且無毒的量，選自0.01-100mg/kg范圍的活性化合物，最好是0.1-50mg/kg。該選擇的劑量是針對需要治療的人類患病者，以每天從1至6次，通過吸入或經(jīng)注射或通過連續(xù)輸液的方式進行口服、直腸、局部給藥時用的。然而，優(yōu)選的是口服給藥，因為這個給藥方式給患者帶來較大的方便。
下列實施例說明式(Ⅰ)化合物的制備。這些實施例并不是對上述定義的以及下文權(quán)利要求的本發(fā)明范圍的限定。
實施例1方法A7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基噻吩并〔4，3，2，-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-羧酸乙酯。
ⅰ)1-〔(4-氯苯硫基〕-2-丙酮將氯丙酮(32.3g，0.347mol)加入4-氯苯硫酚(50g，0.347mol)和氫氧化鈉(14g，0.347mol)在水中(400ml)的混合物中，混合物于25℃攪拌1小時，混合物用乙醚萃取，用水洗滌有機物相，硫酸鎂干燥并濃縮，得到68g1-〔(4-氯苯硫基〕-2-丙酮(收率98%)。
ⅱ)5-氯-3-甲基苯并〔b〕噻吩將1-(4-氯苯硫基)-2-丙酮(50g，0.25mol)加入多磷酸(300g)中，于放熱開始并于溫度逐漸升至120℃時攪拌混合物，混合物于130℃攪拌1小時后，用水稀釋，乙醚萃取，干燥有機物相并濃縮。殘留物于甲醇(200ml)中攪拌，過濾，濃縮濾液，得到17.5g5-氯-3-甲基苯并〔b〕噻吩，沸點120℃(0.6mm)。
ⅲ)5-氯-3-甲基苯并〔b〕噻吩-2-羧酸乙酯。
于0℃，氬氣氛中，將己烷中的丁基鋰(2.6M，2.3ml)加入攪拌著的5-氯-3-甲基苯并〔b〕噻吩(1.0g，6mmol)的乙醚(20ml)溶液中，混合物攪拌30分鐘，并于氬氣氛下慢慢地將其轉(zhuǎn)移到攪拌著的氯甲酸乙酯(0.63g，6mmol)的乙醚(20ml)溶液中，混合物于0℃攪拌30分鐘，并于25℃再攪拌1.5小時，用水處理混合物，干燥、濃縮有機物相并用己烷研制，得1.0g5-氯-3-甲基苯并〔b〕噻吩-2-羧酸乙酯(收率67%)，熔點92.5-94℃。
ⅳ)3-溴代甲基-5-氯苯并〔b〕噻吩-2-羧酸乙酯。
使5-氯-3-甲基苯并〔b〕噻吩-2-羧酸乙酯(9.0g，0.035mol)、N-溴丁二酰亞胺(6.53g，0.037mol)和過氧化苯甲酰(130mg)于四氯化碳(150ml)中的混合物進行回流，同時用日光燈照射2小時，冷卻、過濾所得到的懸浮液，濾餅用甲醇研制，得9.9g不溶于甲醇的3-溴代甲基-5-氯苯并〔b〕噻吩-2-羧酸乙酯(收率85%)，熔點148-150℃。
ⅴ)5-氯-3-〔N-(2，2-二甲氧乙基)-N-甲基(氨甲基)〕苯并〔b〕噻吩-2-羧酸乙酯。
將3-溴代甲基-5-氯苯并〔b〕噻吩-2-羧酸乙酯(11.0g，0.033mol)、甲基氨基乙醛縮二甲醇(4.76g，0.04mol)和碳酸鉀(11.4g，0.8mol)在無水丙酮(200ml)中的混合物攪拌48小時，過濾并濃縮濾液，得11.8g5-氯-3-〔N-(2，2-二甲氧基乙基)-N-甲基(氨甲基)〕苯并〔b〕噻吩-2-羧酸乙酯(收率96%)。
ⅵ)7-氯-3，4-二氫-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-羧酸乙酯。
于0℃，氬氣氛下，將5-氯-3-〔N-(2，2-二甲氧乙基)-N-甲基(氨甲基)〕苯并〔b〕噻吩-2-羧酸乙酯(3.0g，8.1mmol)分幾次加入攪拌著的三氟甲磺酸(10ml)中，混合物于25℃攪拌45分鐘并用水稀釋，混合物用氫氧化鈉水溶液堿化，并用乙醚萃取，得7-氯-3，4-二氫-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-羧酸乙酯。
ⅶ)7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-羧酸乙酯。
于0℃，將四氫呋喃中的乙硼烷(1M，40ml)加入攪拌著的7-氯-3，4-二氫-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-羧酸乙酯(2.8g)的四氫呋喃(30ml)溶液中，混合物回流3小時，于25℃攪拌16小時、冷卻，用甲醇(50ml)處理，回流18小時，濃縮，殘余物用乙醚-己烷(3∶1)研制，得1.6g7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-羧酸乙酯(收率64%)，熔點138-140℃。用氯化氫處理游離堿，得7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-羧酸乙酯鹽酸鹽，熔點240℃。
方法B7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-羧酸甲酯。
ⅰ)3-溴代甲基-5-氯苯并〔b〕噻吩。
采用實施例1的方法A(ⅳ)的一般步驟，用5-氯-3-甲基苯并〔b〕噻吩代替5-氯-3-甲基苯并〔b〕噻吩-2-羧酸乙酯，得2.78g3-溴代甲基-5-氯苯并〔b〕噻吩(收率57%)，熔點126-128℃。
ⅱ)5-氯-3-〔N-(2，2-二甲氧基乙基)-N-甲基(氨甲基)〕苯并〔b〕噻吩。
采用實施例1的方法A(ⅴ)的一般步驟，用3-溴代甲基-5-氯苯并〔b〕噻吩代替3-溴代甲基-5-氯苯并〔b〕噻吩-2-羧酸乙酯，得2.1g5-氯-3-〔N-(2，2-二甲氧乙基)-N-甲基-(氨甲基)〕苯并〔b〕噻吩(收率95%)。
ⅲ)5-氯-3-〔N-(2，2-二甲氧基乙基)-N-甲基(氨甲基)〕苯并〔b〕噻吩-2-羧酸。
于-30℃，氬氣氛下，將四氫呋喃中的丁基鋰(2.6M，0.04mol)慢慢加入攪拌著的5-氯-3-〔N-(2，2-二甲氧基乙基-)-N-甲基(氨甲基)苯并〔b〕噻吩(10g，0.033mol)的新鮮餾出的四氫呋喃(100ml)的溶液中，混合物攪拌30分鐘，用干燥的二氧化碳處理5分鐘，使其升溫至25℃。混合物用甲醇處理后，倒入冰水中，并用乙醚萃取，將水相調(diào)至pH7.5，用二氯甲烷萃取，水洗滌有機物相，硫酸鎂干燥、濃縮，得6.0g5-氯-3-〔N-(2，2-二甲氧基乙基)-N-甲基(氨甲基)〕苯并〔b〕噻吩-2-羧酸(收率54%)。
ⅳ)5-氯-3-〔N-(2，2-二甲氧基乙基)-N-甲基(氨甲基)苯并〔b〕噻吩-2-羧酸甲酯。
于0℃攪拌5-氯-3-〔N-(2，2-二甲氧基乙基)-N-甲基(氨甲基)苯并〔b〕噻吩-2-羧酸(5.0g，14.5mmol)于二氯甲烷-四氫呋喃中的懸浮液，并用過量的重氮甲烷的乙醚溶液處理，混合物于0℃攪拌2小時，用氬氣流處理，濃縮，得5.0g5-氯-3-〔N-(2，2-二甲氧基乙基)-N-甲基(氨甲基)〕苯并〔b〕噻吩-2-羧酸甲酯(收率96%)。
ⅴ)7-氯-3，4-二氫-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-羧酸甲酯。
采用實施例1的方法A，(ⅵ)的一般步驟，用5-氯-3-〔N-(2，2-二甲氧基乙基)-N-甲基(氨甲基)苯并〔b〕噻吩-2-羧酸甲酯代替5-氯-3-〔N-(2，2-二甲氧基乙基)-N-甲基(氨甲基)苯并〔b〕噻吩-2-羧酸乙酯，得7-氯-3，4-二氫-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-羧酸甲酯。
ⅵ)7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-羧酸甲酯。
將含有氧化鉑(0.3g)的7-氯-3，4-二氫-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-羧酸甲酯的乙醇(30ml)溶液，于氫氣(30psi)氛下振搖2小時，過濾、濃縮混合物，并用醚中氯化氫處理，得7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-羧酸甲酯鹽酸鹽，熔點215-216℃。
實施例27-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-甲醇。
用氫化鋁鋰(0.53g，14mmol)處理按實施例1制備的7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-羧酸甲酯(4.0g，13.5mmol)的乙醚(48ml)溶液，混合物攪拌1.5小時后，冷卻并小心地用水(2.0ml)，10%氫氧化鈉(1.0ml)和水(2.0ml)處理，過濾所得到的混合物，蒸發(fā)溶劑，得2.1g7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-甲醇(收率57%)，熔點184-185℃。
實施例37-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-甲醛。
將按實施例2所制備的7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-甲醇(1.6g，6mmol)在二氯甲烷(150ml)中的溶液，于氬氣氛下，與活性二氧化錳(8.3g)一起攪拌2小時，混合物濾經(jīng)酸洗的二氧化硅過濾劑〔硅藻土(商)，Celite
〕，硫酸鎂干燥濾液并濃縮，得到收率為63%7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-甲醛。
實施例47-氯-2-乙烯基-3，4，5，6-四氫-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因。
將氫化鈉(礦物油中的60%分散體)，3.8mmol)加入攪拌著的溴化甲基三苯基磷鎓(.(1.35g，3.8mmol)的無水四氫呋喃(30ml)的溶液中，繼續(xù)攪拌15分鐘。用實施例3所制備的7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-甲醛(0.5g，1.9mmol)的二甲基甲酰胺(4ml)的溶液處理混合物，于25℃攪拌16小時，用冰塊抑止反應(yīng)，用乙酸乙酯萃取，洗滌有機物相，干燥并濃縮，殘余物進行硅膠色譜分離，用二氯甲烷與甲醇-二氯甲烷(3.5∶96.5)進行梯度洗脫，產(chǎn)物用氯化氫處理，得0.2g7-氯-2-乙烯基-3，4，5，6-四氫-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕-苯并吖庚因鹽酸鹽(收率35%)，熔點234-236℃。
實施例57-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基-2-(2-甲基-1-丙烯基)噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因。
于-15℃，氬氣氛下，將己烷中的丁基鋰(2.6M，1.3ml，3.4mmol)加入攪拌著的碘化異丙基三苯基磷鎓(1.5g，3.4mmol)的新鮮餾出的四氫呋喃(20ml)懸浮液中，混合物于-10℃至-15℃攪拌20分鐘，用實施例3所制備的7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-甲醛(3.2mmol)的四氫呋喃(15ml)的溶液進行處理，該溶液是在10分鐘內(nèi)滴加入的。反應(yīng)物攪拌2小時，加入乙醇(3ml)使反應(yīng)抑止，蒸發(fā)溶劑，殘余物用乙醚研制，用氯化氫處理有機物萃取液，得7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基-2-(2-甲基-1-丙烯基)噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因鹽酸鹽。
實施例6(E)-3-(7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-基)-2-丙烯酸乙酯。
將氫化鈉(50%礦物油中的分散體，58mg，1.2mmol)加入攪拌著的膦?；宜崛阴?268mg，1.2mmol)的乙醚(30ml)溶液中，攪拌15分鐘。混合物與實施例3所制備的7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-甲醛(300mg，1.4mmol)的乙醚(30ml)溶液一起處理，于25℃攪拌16小時，用水使發(fā)反應(yīng)抑止，乙醚萃取，洗滌有機物相，干燥并濃縮，殘余物用乙醚氯化氫處理，得230mg(E)-3-(7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-基)-2-丙烯酸乙酯鹽酸鹽(收率40%)，熔點234-236℃。
實施例7(E)-3-(7-氯-3，4，5，6-四氫噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-基)-2-丙烯酸乙酯。
將按實施例6所制備的(E)-3-(7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-基)-2-丙烯酸乙酯(5.9mmol)的1，2-二氯乙烷(75ml)溶液與氯甲酸-2，2，2-三氯乙酯(3.75g，17.7mmol)一起處理，所得懸浮液回流7小時，蒸發(fā)溶劑。
將氨基甲酸三氯乙酯(4.16mmol)的四氫呋喃(70ml)溶液和冰乙酸(10ml)與活性鋅粉(5.0g)一起處理，所得懸浮液于室溫攪拌1小時，過濾、濃縮混合物，殘余物在5%碳酸氫鈉溶液和二氯甲烷之間分配，用硫酸鎂干燥有機物相并蒸發(fā)，殘余物溶于乙醚，用氯化氫處理，得(E)-3-(7-氯-3，4，5，6-四氫噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-基)-2-丙烯酸乙酯鹽酸鹽。
實施例8(E)-3-〔7-氯-3，4，5，6-四氫-4-(2-丙烯基)噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-基〕-2-丙烯酸乙酯。
將按實施例7所制備的(E)-3-(7-氯-3，4，5，6-四氫噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-基)-2-丙烯酸乙酯(0.56mmol)的無水丙酮(30ml)溶液進行攪拌，并同碳酸鉀(0.5g)和烯丙基碘(0.10g，0.58mmol)一起處理，反應(yīng)物攪拌16小時，過濾、蒸發(fā)，殘余物在乙醚和水之間分配，用硫酸鎂干燥有機物相，用氯化氫處理，得(E)-3-〔7-氯-3，4，5，6-四氫-4-(2-丙烯基)噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-基〕-2-丙烯酸乙酯。
實施例9(E)-3-(7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-基)-2-甲基-2-丙烯酸乙酯。
采用實施例6的一般步驟，用2-膦?；崛阴ゴ骒Ⅴ；宜崛阴?，得(E)-3-(7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-基)-2-甲基-2-丙烯酸乙酯鹽酸鹽，熔點200℃(分解)。
實施例10(E(7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-基)-2-丙基-2-丙烯酸乙酯。
采用實施例6的一般步驟，用2-膦?；焖崛阴ゴ骒Ⅴ；宜崛阴ィ?E)-3-(7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-基)-2-丙基-2-丙烯酸乙酯鹽酸鹽。
實施例11(Z)-3-(7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-基)-2-氟-2-丙烯酸乙酯。
將己烷中的氯化二乙基鋁(1M，4.4mmol，4.4ml)加入攪拌著的溴化亞酮(58mg，0.2mmol)和活性鋅粉(0.4g，6mmol)在新鮮餾出的四氫呋喃(35ml)的懸浮液中，混合物冷卻至-30℃，劇烈攪拌，用實施例3所制備的7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-甲醛(4.0mmol)的溶液處理，并在30分鐘內(nèi)滴加入溴氟乙酸乙酯(0.74g，4.0mmol)的四氫呋喃(15ml)溶液。在40分鐘內(nèi)，使反應(yīng)溫度慢慢升至0℃，然后使所得懸浮液升溫至室溫并攪拌1.5小時，加入乙醚使總體積達到250ml，混合物用水(10ml)和5%碳酸氫鈉溶液(15ml)處理，，過濾混合物，用水和鹽水洗滌有機物相，硫酸鎂干燥并蒸發(fā)，得3-(7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-基)-2-氟-3-羥基丙酸乙酯的各異構(gòu)體混合物。
將3-(7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-基)-2-氟-3-羥基丙酸乙酯和三乙胺(3ml)的無水二氯甲烷(35ml)的溶液于-20℃進行攪拌，在2-3分鐘內(nèi)滴加入甲磺酰氯(0.21g，1.9mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液，反應(yīng)物于-20℃攪拌20分鐘，再于室溫攪拌2小時，混合物用5%碳酸氫鈉(5ml)溶液處理，用硫酸鎂干燥有機物相并蒸發(fā)，得(Z)-3-(7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-基)-2-氟-2-丙烯酸乙酯。
實施例12(E)-2-氯-3-(7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-基)-2-丙烯酸乙酯，和(Z)-2-氯-3-(7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-基)-2-丙烯酸乙酯。
將50%的氫化鈉在礦物油分散體(92mg，1.9mmol)于氬氣氛下，用己烷洗滌，并將其懸浮在無水的1，2-二甲氧乙烷(1ml)中。該懸浮液于氬氣氛下攪拌，冷卻至10℃并用膦?；?2-氯乙酸三乙酯(450mg，1.7mmol)的無水1，2-二甲氧乙烷(2ml)溶液處理。將混合物加熱至20℃，用實施例3所制備的7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-甲醛(1.7mmol)的1，2-二甲氧乙烷(4ml)溶液處理，攪拌2.5小時。將反應(yīng)物倒入冰中，混合物用二氯甲烷萃取，用硫酸鎂干燥有機物相并蒸發(fā)，殘余物進行硅膠色譜分離，用甲醇/氯仿洗脫，將兩個組分。每個組分進一步通過C-18硅膠反相薄層色譜法純化，用水/甲醇洗脫，得純的E和Z異構(gòu)體。將兩種異構(gòu)體分別溶于甲醇并用醚氯化氫處理，得(E)-2-氯-3-(7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-基)-2-丙烯酸乙酯鹽酸鹽和(Z)-2-氯-3-(7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-基)-2-丙烯酸乙酯鹽酸鹽。
實施例13(Z)-2-溴代-3-(7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-基)-2-丙烯酸乙酯。
將50%的氫化鈉在礦物油中懸浮液(0.1g，2mmol)于氬氣氛下，用己烷洗滌，并將其懸浮在無水的2-乙氧乙基醚(2ml)中，懸浮液于氬氣氛下攪拌，滴入膦?；宜崛阴ト芤?450mg，2mmol)進行處理，并攪拌至停止逸出氫氣。在內(nèi)部反應(yīng)溫度保持在低于25℃的條件下，滴入溴(320mg，2mmol)進行處理，在短時間內(nèi)將混合物加熱至40℃，然后冷卻至10℃，用氫化鈉(0.1g，2mmol)處理，攪拌至停止逸出氫氣且反應(yīng)內(nèi)部溫度達到20℃，攪拌所得混合物，滴加實施例3所制備的7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-甲醛(2.0mmol)的2-乙氧乙基醚(4ml)溶液進行處理，滴加速率應(yīng)使反應(yīng)物內(nèi)部溫度保持在30℃以下。將反應(yīng)物攪拌2小時，用水(60ml)處理，乙醚萃取，硫酸鎂干燥有機物相，蒸發(fā)，氯化氫處理，得(Z)-2-溴代-3-(7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-基)-2-丙烯酸酯。
實施例14(E)-3-(7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-基)-2-丙烯酸。
將按實施例6制備的(E)-3-(7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-基)-2-丙烯酸乙酯(0.5g，1.5mmol)懸浮于6N鹽酸(6ml)和乙酸(10ml)中，混合物于50℃攪拌45分鐘，冷卻并濃縮，得到0.6g(E)-3-(7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-基)-2-丙烯酸鹽酸鹽。
實施例15(E)-3-(7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-基)-2-丙烯酸甲酯。
采用實施例6的一般步驟，用膦?；宜峒柞ザ阴ゴ骒Ⅴ；宜崛阴?，得(E)-3-(7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-基)-2-丙烯酸甲酯鹽酸鹽。
實施例16(E)-3-(7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-基)-2-丙烯酰胺。
將按實施例14所制備的(E)-3-(7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-基)-2-丙烯酸(0.1g，0.3mmol)和亞硫酰二氯(2ml)，于氬氣氛下混合、攪拌并回流45分鐘，蒸發(fā)亞硫酰二氯，得(E)-3-(7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-基)-2-丙烯酰氯鹽酸鹽。
將上述丙烯酰氯懸浮在四氫呋喃(50ml)中，攪拌、冷卻至-78℃，用氨氣流處理5分鐘，使混合物升溫至室溫并攪拌0.5小時，過濾混合物，濃縮濾液，氯化氫處理，得(E)-3-(7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-基)-2-丙烯酰胺鹽酸鹽，熔點276℃(分解)。
實施例17(E)-3-(7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-基)-N-甲基-2-丙烯酰胺。
采用實施例16的一般步驟，用甲胺代替氨氣，得(E)-3-(7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-基)-N-甲基-2-丙烯酰胺，熔點185℃(分解)。
實施例18(E)-3-(7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-基)-N，N-二甲基-2-丙烯酰胺。
采用實施例16的步驟，用二甲胺代替氨氣，得(E)-3-(7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-基)-N，N-二甲基-2-丙烯酰胺鹽酸鹽，熔點278℃。
實施例19(E)-3-(7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-基)-N，2-二甲基-2-丙烯酰胺。
ⅰ)(E)-3-(7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-基)-2-甲基-2-丙烯酸。
采用實施例14的一般步驟，用實施例9所制備的(E)-3-(7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-基)-2-甲基-2-丙烯酸乙酯代替(E)-3-(7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-基)-2-丙烯酸乙酯，得(E)-3-(7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-基)-2-甲基-2-丙烯酸鹽酸鹽。
ⅱ)(E)-3-(7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-基)-N，2-二甲基-2-丙烯酰胺。
采用實施例16的一般步驟，用(E)-3-(7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-基)-2-甲基-2-丙烯酸代替(E)-3-(7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-基)-2-丙烯酸，并用甲胺代替氨氣，得(E)-3-(7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-基)-N，2-二甲基-2-丙烯酰胺鹽酸鹽。
實施例20(E)-3-(7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-基)-2-丙烯腈。
采用實施例6的一般步驟，用氰甲基膦酸二乙酯代替膦?；宜崛阴?，得(E)-3-(7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-基)-2-丙烯腈鹽酸鹽。
實施例21(E)-4-(7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-基)-3-丁烯-2-酮。
將按實施例3所制備的7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-甲醛(1.3mmol)的無水乙醇(20ml)溶液，于氬氣氛下攪拌，并用1-三苯基亞正膦基-2-丙酮(300mg，1.2mmol)的無水乙醇(10ml)溶液處理，反應(yīng)攪拌17小時，蒸發(fā)。殘余物溶于甲醇并用醚氯化氫處理，得(E)-4-(7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-基)-3-丁烯-2-酮鹽酸鹽。
實施例22(E)-7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基-2-〔2-(甲磺?；?乙烯基〕噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因。
采用實施例6的一般步驟，用甲磺酰甲基膦酸二甲酯代替膦?；宜崛阴?，得(E)-7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基-2-〔2-(甲磺酰基)乙烯基〕噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因。
實施例23(E)-2-(7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-基)-N，N-二甲基-乙烯磺酰胺。
將按實施例3所制備的7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-甲醛(1.3mmol)的溶液和〔〔二甲基(氨基)磺?；臣谆踌⑺岫阴?382mg，1.5mmol)的無水甲醇(10ml)溶液，于氬氣氛下攪拌并應(yīng)用通過將鈉(30mg，1.3mmol)溶于甲醇(0.75ml)而制備的甲醇鈉進行處理，反應(yīng)物攪拌5小時，滴入水(10ml)，得(E)-2-(7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-基)-N，N-二甲基乙烯磺酰胺。
實施例24(E)-〔2-(7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-基)乙烯基〕膦酸二乙酯。
采用實施例6的一般步驟，用亞甲基雙膦酸四乙酯代替膦?；宜崛阴?，得(E)-〔2-(7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-基)乙烯基〕膦酸二乙酯鹽酸鹽。
實施例257，9-二氯-2-乙烯基-3，4，5，6-四氫-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因。
采用實施例1的一般步驟，用2，4-二氯苯硫酚代替4-氯苯硫酚，得7，9-二氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-羧酸乙酯。
采用實施例2的一般步驟，用7，9-二氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-羧酸乙酯代替7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-羧酸乙酯，得到7，9-二氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-甲醇。
采用實施例3的一般步驟，用7，9-二氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-甲醇代替7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-甲醇，得到7，9-二氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-甲醛。
采用實施例4的一般步驟，用7，9-二氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-甲醛代替7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-甲醛，得到7，9-二氯-2-乙烯基-3，4，5，6-四氫-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因。
實施例26(E)-3-(7-氰基-3，4，5，6-四氫-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-基)-2-丙烯酸乙酯。
采用實施例1的一般步驟，用4-溴代苯硫酚代替4-氯代苯硫酚，得到7-溴代-3，4，5，6-四氫-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-羧酸乙酯。將該溴代化合物與二甲基甲酰胺中的氰化亞銅一起加熱，得7-氰基-3，4，5，6-四氫-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-羧酸乙酯。
采用實施例2，3和6的一般步驟，用氫硼化鋰還原該氰基羧酸酯，用二氧化錳氧化及用膦?；宜崛阴タs合，得(E)-3-(7-氰基-3，4，5，6-四氫-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-基)-2-丙烯酸乙酯。
實施例27(E)-3-(7-氟-3，4，5，6-四氫-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-基)-2-丙烯酸乙酯。
采用實施例1的一般步驟，用4-氟代苯硫酚代替4-氯代苯硫酚，得到7-氟-3，4，5，6-四氫-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-羧酸乙酯。
采用實施例2，3和6的一般步驟，將7-氟-3，4，5，6-四氫-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-羧酸乙酯還原、氧化，并用膦?；宜崛阴タs合，得到(E)-3-(7-氟-3，4，5，6-四氫-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-基)-2-丙烯酸乙酯。
實施例28(Z)-3-(7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-基)-2-丙烯酸甲酯。
將膦?；宜峒柞ルp(2，2，2-三氟乙酯)(0.8g，2.5mmol)和18-冠醚-6(0.66g，2.5mmol)的無水四氫呋喃(35ml)溶液于-78℃進行攪拌，并用雙(三甲基甲硅烷基)氨化鉀(0.5M，5.0ml，2.5mmol)的甲苯溶液處理，在5分鐘內(nèi)，滴入按實施例3所制備的7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-甲醛(2.5mmol)的無水四氫呋喃(10ml)溶液。反應(yīng)物攪拌半小時，升溫至室溫歷時45分鐘，用飽和氯化銨(4ml)溶液抑止反應(yīng)。用乙醚(100ml)稀釋所得懸浮液，用水(2×10ml)萃取，硫酸鈉干燥有機物層并蒸發(fā)，得到(Z)-3-(7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-基)-2-丙烯酸甲酯。
實施例29(E)-3-(7-氯-4-乙基-3，4，5，6-四氫噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-基)-2-丙烯酸乙酯。
ⅰ)7-氯-3，4，5，6-四氫噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-羧酸乙酯。
將按實施例1所制備的7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-羧酸乙酯(4.5g，14.5mmol)、氯甲酸三氯乙酯(12.7g，58mmol)和碳酸鉀(1.0g)于甲苯(100ml)中的混合物加熱回流72小時，冷卻并過濾，真空濃縮濾液，使其靜置并過濾，得到2.1g7-氯-3，4，5，6-四氫-2-(三氯乙氧羰基)噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-羧酸乙酯。
將7-氯-3，4，5，6-四氫-2-(三氯乙氧羰基)噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-羧酸乙酯(2.1g)和鋅粉(4.5g)在乙酸中的混合物攪拌72小時，過濾。濾液用水稀釋，用50%氫氧化鈉水溶液堿化，乙醚萃取，硫酸鎂干燥有機物相，真空濃縮，得0.84g7-氯-3，4，5，6-四氫-噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-羧酸乙酯。
ⅱ)7-氯-4-乙基-3，4，5，6-四氫噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-甲醇。
將7-氯-3，4，5，6-四氫噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-羧酸乙酯(2.7mmol)和三乙胺(3ml)的四氫呋喃(25ml)溶液進行攪拌，用一次加入乙酰氯(1.0g，12.7mmol)進行處理。20分鐘后，過濾、蒸發(fā)和濃縮反應(yīng)混合物，得到4-乙?；?7-氯-3，4，5，6-四氫噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-羧酸乙酯。
將4-乙?；?7-氯-3，4，5，6-四氫噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-羧酸乙酯(1.67mmol)的四氫呋喃(25ml)溶液滴加入攪拌著的氫化鋁鋰(0.126g，3.3mmol)的乙醚(25ml)懸浮液中，經(jīng)標準方式處理得到7-氯-4-乙基-3，4，5，6-四氫噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-甲醇。
ⅲ)7-氯-4-乙基-3，4，5，6-四氫噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-甲醛。
采用實施例3的一般步驟，用7-氯-4-乙基-3，4，5，6-四氫噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-甲醇代替7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-甲醇，得到7-氯-4-乙基-3，4，5，6-四氫噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-甲醛。
ⅳ)3-(7-氯-4-乙基-3，4，5，6-四氫噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-基)-2-丙烯酸乙酯。
采用實施例6的一般步驟，用7-氯-4-乙基-3，4，5，6-四氫噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-甲醛代替7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-甲醛，得到(E)-3-(7-氯-4-乙基-3，4，5，6-四氫噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-基)-2-丙烯酸乙酯。
實施例30(E)-3-(7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-基)-N-甲基-2-(2-羥乙基)-2-丙烯酰胺。
采用實施例6的一般步驟，用4-羥基-2-膦?；∷崛阴ゴ骒Ⅴ；宜崛阴?，得到(E)-3-(7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-基)-2-(2-羥乙基)-2-丙烯酸乙酯。采用實施例17的一般步驟，用(E)-3-(7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-基)-2-(2-羥乙基)-2-丙烯酸乙酯代替(E)-3-(7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-基)-2-丙烯酸乙酯，得到(E)-3-(7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-基)-N-甲基-2-(2-羥乙基)-2-丙烯酰胺。
實施例31(E)-3-(9-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-基)-2-丙烯酸乙酯。
采用實施例1的一般步驟，用2-氯代苯硫酚代替4-氯代苯硫酚，得到9-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-羧酸乙酯。
采用實施例2，3和6的一般步驟，將9-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-羧酸乙酯還原、氧化，并用膦酰基乙酸三乙酯縮合，得到(E)-3-(9-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-基)-2-丙烯酸乙酯。
實施例32(E)-3-(7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-基)-2-丙烯-1-醇。
于0℃，氬氣氛下，將氫化二異丁基鋁的甲苯(1.5M，7.5mmol)混合液加入按實施例6所制備的(E)-3-(7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-基)-2-丙烯酸乙酯(2.9mmol)的攪拌著的甲苯(50ml)溶液中，混合物于25℃攪拌2小時，用水抑止反應(yīng)，用甲苯萃取，硫酸鎂干燥有機物相，濃縮，得到(E)-3-(7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-基)-2-丙烯-1-醇，熔點160-163℃。
實施例33(E/Z)-3-(7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-基)-2-苯基-2-丙烯酸乙酯。
采用實施例9的一般步驟，用2-膦?；?2-苯基乙酸三乙酯代替2-膦酰基丙酸三乙酯，得到(E/Z)-3-(7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-基)-2-苯基-丙烯酸乙酯鹽酸鹽。
實施例34乙基(E/Z)-3-(7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-基)-2-苯基-2-丙烯腈。
將鈉(0.3g)加入無水乙醇(2ml)中，所得溶液加入按實施例3所制備的7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-甲醛(0.3g，2mmol)和苯乙腈(0.35g，3mmol)的乙醇(70ml)溶液中，用水蒸汽浴加熱?；旌衔飻嚢?5分鐘，冷卻并過濾，得到乙基(E/Z)-3-(7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-基)-2-苯基-丙烯腈，熔點138-139℃。
實施例357-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基-2-(1-甲基乙烯基)噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因。
將溴化甲基鎂的四氫呋喃(3M，15ml，45mmol)混合液加入按實施例1所制備的7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-羧酸乙酯(3.09g，10mmol)的四氫呋喃(60ml)溶液中，于氬氣氛下進行攪拌?；旌衔飻嚢?小時，用水處理，真空濃縮，殘余物在水和乙醚間分配，硫酸鎂干燥有機物相，真空濃縮，得一種油狀物，將該油狀物進行硅膠色譜分離，用甲醇-二氯甲烷(1∶10)洗脫，得到1g7-氯-3，4，5，6-四氫-α，α，4-三甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-甲醇，熔點250℃。
將三乙胺(2ml)和甲磺酰氯(1.1g，10mmol)加入7-氯-3，4，5，6-四氫-α，α，4-三甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-甲醇(0.7g，2.3mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液中，于0℃攪拌。該混合物攪拌3小時，用水稀釋，10%氫氧化鈉水溶液堿化，乙醚萃取，硫酸鎂干燥有機物相，真空濃縮，得一種油狀物。將該油狀物溶于乙醚，用氯化氫處理，得7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基-2-(1-甲基乙烯基)噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因鹽酸鹽，熔點203-205℃(分解)。
實施例36(E/Z)-7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基-2-(1-丙烯基)噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因。
采用實施例4的一般步驟，用溴化乙基三苯基磷鎓代替溴化甲基三苯基磷醯，得到(E/Z)-7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基-2-(1-丙烯基)噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因鹽酸鹽，熔點245℃。
實施例377-氯-2-乙烯基-3，4，5，6-四氫噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因。
采用實施例2的一般步驟，用按實施例29所制備的7-氯-3，4，5，6-四氫噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-羧酸乙酯代替7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-羧酸乙酯，得到7-氯-3，4，5，6-四氫噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-甲醇，熔點184-186℃。
采用實施例3的一般步驟，用7-氯-3，4，5，6-四氫噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-甲醇代替7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-甲醇，得7-氯-3，4，5，6-四氫噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-甲醛，熔點120℃。
采用實施例4的一般步驟，用7-氯-3，4，5，6-四氫噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-甲醛代替7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-甲醛，得到7-氯-2-乙烯基-3，4，5，6-四氫噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因鹽酸鹽，熔點210℃。
實施例38制備應(yīng)用本發(fā)明化合物給藥物的口服劑型，是將各組分按下表Ⅱ所示的比例經(jīng)篩分、混合及填入硬膠囊而制成的。
表Ⅱ組分用量(E)-3-(7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-基)-2-丙烯酸乙酯50mg硬脂酸鎂5mg乳糖75mg實施例39將下表Ⅲ所示的蔗糖、硫酸鈣二水合物和式(Ⅰ)化合物混合，并與10%明膠溶液一起制成顆粒，將濕顆粒篩分、干燥，與淀粉、滑石粉和硬脂酸混合，篩分并將其壓制成片劑。
表Ⅲ組分用量7-氯-2-乙烯基-3，4，5，6-四氫-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因100mg硫酸鈣二水合物150mg蔗糖20mg淀粉10mg滑石粉5mg硬脂酸3mg實施例40將7-氯-2-乙烯基-3，4，5，6-四氫-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因鹽酸鹽(75mg)分散在25ml的生理鹽水中，以制備注射用制劑。
式(Ⅰ)化合物的預(yù)定等效物，也就是這樣的一些化合物，它們在向哺乳物(包括人類)給藥時，會以足夠的速率和足夠的量代謝成為式(Ⅰ)化合物，或代謝成為任何式(Ⅰ)化合物的活性代謝產(chǎn)物，從而產(chǎn)生式(Ⅰ)化合物的生理活性。這些化合物也將包括在本發(fā)明藥物組合物內(nèi)并用于本發(fā)明方法中。
雖然通過上述已描述了本發(fā)明的優(yōu)選實施方案，但是本發(fā)明并不限于本文所公開的具體內(nèi)容，并且保有對下面提出的權(quán)利要求范圍內(nèi)進行所有修改的權(quán)利。
權(quán)利要求
1.一種制備式(Ⅰ)化合物或其可藥用的鹽的方法
其中X是H、Cl、Br、F、I、CF3、C1-6烷基、COR10、CO2R10、CONR16R11、CN、NO2、NR12R13、OR12、SC1-4烷基、S(CH2)0-6芳基、SCF3或表示可由上述基團的組合同時取代，但最多不超過三個取代基；R是H、C1-6烷基、或C3-5鏈烯基；R1是H或C1-6烷基；R10是C1-6烷基或(CH2)0-6芳基；R11和R16各自是H、C1-6烷基或(CH2)0-6芳基；R12是H、C1-6烷基、COR14、或SO2R15；R13是H或C1-6烷基；R14和R15各自是C1-6烷基或(CH2)0-6芳基；Y和Z各自是H、NO2、C1-6烷基、CH2CH2OH、CN、CH2OR、CH2SR2、COR2、CO2R2、CONR3R4、SO3R2、SO2R5、SOR5、P(O)(OR2)(OR4)、P(OR5(OR3)、P(O)R5R6、P(O)(OR2)NR3R4、P(O)(NR3R4)、P(O)R5(NR3R4)、鹵素、CF3或(CH2)0-6芳基；R2、R3和R4各自是H、C1-6烷基、C3-5鏈烯基或(CH2)0-6芳基；和R5和R6各自是C1-6烷基、C3-5鏈烯基或(CH2)0-6芳基；該方法包括(a)制備其中R是C1-6烷基，而在2位上的取代基不是-CH=CH-CHO、-CH=CH-COOH或-CH=CHCONR3R4的化合物，可以將式(9)化合物與
:
其中X如上述定義，Ra是C1-6烷基；
是選自鈉、鉀或鋰的金屬陽離子并且除了-CYZ不能是-CH-CHO、-CH-COOH或-CHCONR3R4以外，Y和Z如上述定義；(b)制備其中R是C1-6烷基和在2位上的取代基是-CH-CH-CHO的化合物，可以將如上述定義的式(9)化合物與二烷基膦酰基乙醛縮二烷基醇反應(yīng)，然后進行酸水解；(c)制備其中R是C1-6烷基和在2位上的取代基是-CH=CH-COOH的化合物，可以將式16化合物進行水解
其中X和Ra如上述定義；或(d)制備其中R是C1-6烷基和在2位上的取代基是-CH=CHCONR3R4的化合物，可以將式(A)化合物與NHR3R4反應(yīng)
其中X和Ra如上述定義以及L是C1-4烷氧基或鹵素，R3和R4如上述定義，此后，在需要時，進行下列反應(yīng)(1)通過與鹵代甲酸烷基酯反應(yīng)隨后在酸性條件與還原劑反應(yīng)，將其中R是甲基的化合物轉(zhuǎn)化成其中R是H的相應(yīng)化合物；(2)通過與其R7′是C3-5鏈烯基的鹵代R7′反應(yīng)，將其中R是H的化合物轉(zhuǎn)化為其中R是C3-5鏈烯基的相應(yīng)化合物；和(3)形成可藥用的鹽。
2.一種制備權(quán)利要求1的式(Ⅰa)化合物或其可藥用的鹽的方法
其中X是H、Cl、Br、F、I、CF3、C1-6烷基、COR10、CO2R10、CONR16R11、CN、NO2、NR12R13、OR12、SC1-4烷基、S(CH2)0-6芳基或SCF3;R是H、C1-6烷基、或C3-5鏈烯基;R1是H或C1-6烷基;R10是C1-6烷基或(CH2)0-6芳基;R11和R16各自是H、C1-6烷基或(CH2)0-6芳基;R12是H、C1-6烷基、COR14或SO2R15;R13是H或C1-6烷基;R14和R15各自是C1-6烷基或(CH2)0-6芳基;Y和Z各自是H、NO2、C1-6烷基、CH2CH2OH、CN、CH2OR2、CH2SR2、COR2、CO2R2、CONR3R4、SO3R2、SO2R5、SOR5、P(O)(OR2)(OR4)、P(O)R5(OR3)、P(O)R5R6、P(O)(OR2)NR3R4、P(O)(NR3R4)2、P(O)R5(NR3R4)、鹵素、CF3或(CH2)0-6芳基;R2、R3和R4各自是H、C1-6烷基、C3-5鏈烯基或(CH2)0-6芳基;和R5和R6各自是C1-6烷基、C3-5鏈烯基或(CH2)0-6芳基;該方法包括(a)制備其中R是C1-6烷基而在2位上的取代基不是-CH＝CH-CHO、-CH＝CH-COOH或-CH＝CHCONR3R4的化合物，可以將式(9a)化合物
反應(yīng)
其中X如權(quán)利要求1的定義，Ra是C1-6烷基，
是選自鈉、鉀或鋰的金屬陽離子并且除了-CYZ不能是-CH-CHO、-CH-COOH或-CHCONR3R4外，Y和Z如上述定義，(b)制備其中R是C1-6烷基和在2位上的取代基是-CH-CH-CHO的化合物，可將上述定義的式(9a)化合物與二烷基膦酰基乙醛縮二烷基醇反應(yīng)，再進行酸水解;(c)制備其中R是C1-6烷基和在2位上的取代基是-CH＝CH-COOH的化合物，可以將式(16a)的化合物進行水解
其中X和Ra如上述定義;或(d)制備其中R是C1-6烷基和在2位上的取代基是-CH＝CHCONR3R4的化合物，可以將式(B)化合物與NHR3R4反應(yīng)
其中X、Ra、R3和R4如上述定義，L是C1-4烷氧基或鹵素，此后再按需要進行下列反應(yīng)(1)通過與鹵代甲酸烷基酯反應(yīng)，再在酸性條件下與還原劑反應(yīng)，將其中R是甲基的化合物轉(zhuǎn)化為R是H的相應(yīng)化合物;(2)通過與其中R7′是C3-5鏈烯基的鹵代R7′化合物反應(yīng)，將其中R是H的化合物轉(zhuǎn)化為R是C3-5鏈烯基的相應(yīng)化合物;和(3)形成可藥用的鹽。
3.按權(quán)利要求1或2的方法制備其中X是Cl、Br、F或I的化合物。
4.按權(quán)利要求1至3中任一項的方法制備其中R是CH3或H的化合物。
5.按權(quán)利要求4的方法制備的化合物是7-氯-2-乙烯基-3，4，5，6-四氫-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因或其可藥用的鹽。
6.按權(quán)利要求4制備的化合物是(E)-3-(7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-基)-2-丙烯酸乙酯;(E)-3-(7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基-噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-基)-2-甲基-2-丙烯酸乙酯;乙基-(E)-3-(7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-基)-2-丙烯酰胺;乙基-(E)-3-(7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-基)-N-甲基-2-丙烯酰胺;乙基-(E)-3-(7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-基)-N，N-二甲基-2-丙烯酰胺;乙基-(E)-3-(7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-基)-2-丙烯-1-醇;7-氯-2-乙烯基-3，4，5，6-四氫噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因;(E/Z)-(7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-基)-2-苯基-2-丙烯酸乙酯;(E)-3-(7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-基)-2-苯基-2-丙烯腈;7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基-2-(1-甲基乙烯基)噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因;或7-氯-2-丙烯基-3，4，5，6-四氫-噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因;或上述化合物的可藥用的鹽。
7.一種制備7-氯-2-乙烯基-3，4，5，6-四氫-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因的方法，包括將7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基噻吩并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-甲醛與三苯基鏻甲基化物(triphenylphosphoniummethylide)反應(yīng)。
8.一種制備藥物組合物的方法，包括將權(quán)利要求1定義的式(Ⅰ)化合物或其可藥用的鹽與可藥用的載體相結(jié)合。
9.按權(quán)利要求1定義的式(Ⅰ)化合物或其可藥用的鹽在制造以α-腎上腺素能受體拮抗作用為主要因素的治療藥劑中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明提供具有上列通式的α-腎上腺素能受體拮抗藥以及為哺乳動物使用這些拮抗藥產(chǎn)生α-腎上腺素能受體拮抗作用的方法，這些拮抗藥對于產(chǎn)生α-腎上腺素能受體拮抗作用以及制備包括這些拮抗藥的藥物組合物是有效的。
文檔編號A61P25/02GK1039810SQ8910383
公開日1990年2月21日 申請日期1989年5月31日 優(yōu)先權(quán)日1988年6月1日
發(fā)明者約翰·約瑟夫·拉弗蒂, 羅伯特·邁克爾·迪馬林尼斯, 迪努海·希馬特拉爾沙 申請人:史密絲克萊恩貝克曼公司