專利名稱：3-脫氧碳霉糖基太樂(lè)內(nèi)酯衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有優(yōu)良抗菌活性的大環(huán)內(nèi)酯化合物，因而該化合物作為預(yù)防和治療由各種細(xì)菌引起的疾病的藥物(尤其是抗菌素)是有用的。即，本發(fā)明的化合物是由下式代表的3-脫氧碳霉糖基太樂(lè)內(nèi)酯(3-deoxy mycaminosyl tylonolide)衍生物或它的鹽。
其中X表示氧原子或式子＝N-OR4(其中R4表示氫原子或低級(jí)烷基);R1表示氫原子、酰基、烷基甲硅烷基;R2表示氫原子或酰基;R3表示氫原子或羥基。
本發(fā)明的化合物是新穎的化合物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)特征在于在3，4′-二脫氧碳霉糖基太樂(lè)內(nèi)酯化合物或碳霉糖基太樂(lè)內(nèi)酯化合物的2′和/或23位上存在有酰基。這類(lèi)化合物至今尚未公知。
在式(Ⅰ)化合物的前述定義中，“低級(jí)烷基”一詞表示具有1至5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基。這樣，“低級(jí)烷基”的例子為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、新戊基等。
“烷基”表示有1至10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基。這樣，“烷基”的例子是除了前述的“低級(jí)烷基”例子外再加上己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、叔己基、庚基、1-甲基己基、2-甲基己基、2-乙基戊基、1，3-二甲基戊基、辛基、壬基、癸基等。因而，“烷基甲硅烷基”的例子為三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三(異丙基)甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二乙基甲硅烷基、叔己基二甲基甲硅烷基等。
“?；钡睦邮羌柞；?、乙酰基、丙?；⒍□；?、異丁?；?、戊?；?、異戊酰基、新戊?；?、己酰基等。(也就是鏈烷?；?;丙烯?；?、甲基丙烯?；投辊；?也就是低級(jí)鏈烯酰基);苯甲?；?、甲苯酰基、二甲苯?；?也就是芳?；?;苯乙?；⒈奖；⒈郊乎；?也就是苯基(低級(jí))鏈烷?；?。順便說(shuō)一下，基團(tuán)“N-OR4”具有幾何異構(gòu)體，因此，本發(fā)明的化合物(Ⅰ)可為這類(lèi)異構(gòu)體的混合物或每種異構(gòu)體(即順式或反式異構(gòu)體)。
式(Ⅰ)的化合物可成鹽，本發(fā)明也包括式(Ⅰ)化合物的鹽。這類(lèi)鹽包括藥學(xué)上可接受的鹽，例如，與諸如鹽酸、硫酸等無(wú)機(jī)酸的酸加成鹽，與諸如甲酸、甲苯磺酸的有機(jī)酸的酸加成鹽。式(Ⅰ)化合物可通過(guò)不同的方法進(jìn)行制備。
下面對(duì)代表性的方法進(jìn)行闡述。
方法變化1
(上式中，A表示可被保護(hù)的醛基，B表示可被保護(hù)的羰基)方法變化1將式(Ⅱ)化合物(即在2位有雙鍵的化合物，進(jìn)行還原反應(yīng)，如果需要，除去保護(hù)基團(tuán)，可制得本發(fā)明的式(Ⅰa)的化合物1即具有9-羰基的3-脫氧化合物)。
在式(Ⅱ)化合物中，作為保護(hù)的醛基或保護(hù)的羰基，可列出縮醛(或硫縮醛)、縮酮(或硫縮酮)類(lèi)型，它們的實(shí)例為二甲縮醛(二甲基縮酮)、二乙基縮醛(二乙基縮酮)二乙基硫縮醛(二乙基硫縮酮)、1，2亞乙基縮醛(1，2亞乙基硫縮酮)1，2-亞丙基縮醛(1，2亞丙基縮酮)或可被諸如甲基的一些基團(tuán)所取代。
羥基保護(hù)基團(tuán)的例子是三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三異丙基甲硅烷基、三叔丁基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二乙基甲硅烷基、叔己基二甲基甲硅烷基等(也就是甲硅烷基型保護(hù)基團(tuán));乙?；⒈；?、丁?；惗□；?、戊?；?、異戊?；?即鏈烷酰基型保護(hù)基團(tuán));2-四氫呋喃基;2-四氫吡喃基等。
可在惰性溶劑中，例如苯、甲苯、醚、四氫呋喃、二甲基甲酰胺、二甲亞砜等溶劑中進(jìn)行反應(yīng)。例如用諸如二異丁基氫化鋁的還原劑處理可進(jìn)行式(Ⅱ)化合物的還原反應(yīng)。
根據(jù)起始化合物和還原劑的種類(lèi)等條件可以適當(dāng)?shù)乜刂品磻?yīng)溫度，但較好地是控制在冷卻條件之下。
對(duì)于具有保護(hù)性基團(tuán)的化合物而言，如果需要，要除去保護(hù)基團(tuán)。保護(hù)基團(tuán)的除去是用常規(guī)方法進(jìn)行的，例如，用諸如鹽酸、硫酸等的無(wú)機(jī)酸或用諸如三氟乙酸等的有機(jī)酸處理;就保護(hù)基團(tuán)是甲硅烷基型的來(lái)說(shuō)，保護(hù)基團(tuán)的除去是通過(guò)用氟化四丁基銨、鹽酸、乙酸等進(jìn)行處理。
方法變化2
此方法是將氨基化合物(H2N-OR4)與式(Ⅲ)化合物(即其中醛基可得到保護(hù)的碳霉糖基太樂(lè)內(nèi)酯或它的4′-脫氧衍生物)進(jìn)行反應(yīng)，然后再除去保護(hù)基團(tuán)(對(duì)于醛基或羰基被保護(hù)的情況來(lái)說(shuō))。
化合物(Ⅲ)和化合物(Ⅳ)的反應(yīng)在惰性溶劑中進(jìn)行;式(Ⅳ)化合物可為游離堿或與酸成鹽的形式。如果式(Ⅳ)化合物呈游離堿，則在加入了諸如吡啶-對(duì)-甲苯碳酸酯、10-樟腦磺酸等酸以后再進(jìn)行此反應(yīng)，如果式(Ⅳ)化合物是呈酸加成鹽的形式，則在加入了諸如碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀等無(wú)機(jī)堿，或加入諸如吡啶、三乙胺、哌啶等的有機(jī)堿以后再進(jìn)行此反應(yīng)，至于加入了這類(lèi)酸或堿，反應(yīng)溶液的pH值較好地控制在4-5之間。反應(yīng)溶劑為，例如水、乙醇、四氫呋喃、乙腈、苯等;反應(yīng)較好地在室溫下或加熱(回流)下進(jìn)行1-2小時(shí)至2-3天。
用前面方法變化1所述的常規(guī)方法可除去所形成的化合物中的保護(hù)基團(tuán)。
方法變化3此方法是將4′-鹵素原子用氫原子取代，在式(Ⅴ)化合物中加入還原劑(特定為三取代氫化錫)可進(jìn)行此反應(yīng)。三取代氫化錫的例子為三乙基氫化錫、三正丁基氫化錫等(也就是三烷基氫化錫);三苯基氫化錫(也就是三芳烷基氫化錫)等。反應(yīng)溶劑較好的例子是甲苯、苯、二噁烷、四氫呋喃等(即無(wú)鹵素原子并難以還原的非質(zhì)子傳遞溶劑)。反應(yīng)可在室溫或加熱下進(jìn)行。如果需要，為了引發(fā)反應(yīng)，向反應(yīng)溶液中加入諸如α-偶氮二-異丁腈的游離基引發(fā)劑。
用前面方法變化1中所述的常規(guī)方法可除去保護(hù)基。
方法變化4的說(shuō)明將式(Ⅵ)化合物(即3，4′-雙脫氧碳霉糖基太樂(lè)內(nèi)酯衍生物)進(jìn)行酰化作用可制得本發(fā)明式(Ⅰd)的化合物。
用諸如酰鹵化物(例如，乙酰氯、乙酰溴、丙酰氯、新戊酰氯、苯甲酰氯)、酸酐(例如，乙酸酐、苯甲酸酐、活性酯(酸對(duì)-硝基苯酯、酸2，4-二硝基苯酯等)的各種?；噭┰谶m當(dāng)?shù)姆磻?yīng)條件下進(jìn)行酰化反應(yīng)。可采用呈游離酸或其鹽形式的酸，此時(shí)，諸如鹽酸或硫酸等的脫水劑可用于該反應(yīng)。
反應(yīng)溶劑的例子為水、丙酮、二噁烷、乙腈、氯仿、苯、二氯甲烷、四氫呋喃、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、吡啶(即是，任何不參加反應(yīng)的溶劑);溶劑也可用它們的混合物。對(duì)反應(yīng)溫度可作適當(dāng)?shù)目刂疲^好是在冷卻下或加熱下進(jìn)行。
用日本專利特開(kāi)昭63-146410中所描述的方法可制得起始化合物(Ⅵ)。
方法變化5的說(shuō)明將式(Ⅶ)化合物與烷基甲硅烷基鹵化物(烷基甲硅烷基-鹵素)反應(yīng)，然后如果需要再除去2′-?；芍频檬?Ⅰe)化合物。
烷基甲硅烷基鹵化物的例子為氧化三甲基甲硅烷、溴化三乙基甲硅烷、氧化叔丁基二甲基甲硅烷、氯化叔己基二甲基甲硅烷。在諸如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、吡啶、二甲基吡啶、甲基吡啶、咪唑的有機(jī)堿或無(wú)機(jī)堿的存在下可較好地進(jìn)行此反應(yīng)。反應(yīng)溶劑的例子為丙酮、乙腈、四氫呋喃、苯、氯仿、二甲基甲酰胺。
用諸如鹽酸、硫酸等的無(wú)機(jī)酸或諸如三氟乙酸等的有機(jī)酸，或者將所形成的化合物靜置于諸如甲醇、乙醇等的醇類(lèi)中都可除去所形成的化合物中的?；?。
所制成的式(Ⅰ)化合物可根據(jù)諸如萃取、重結(jié)晶、柱色譜層析等的常規(guī)方法從中分離及純化。
本發(fā)明式(Ⅰ)化合物時(shí)包括革蘭氏陽(yáng)性菌和革蘭氏陰性菌的各種病原體顯示出抗菌活性。因此，這些化合物對(duì)于預(yù)防或治療由這類(lèi)細(xì)菌引起的疾病是有用的藥物(尤其是有用的抗菌素)。
關(guān)于本發(fā)明化合物的抗菌活性，人們做了下列實(shí)驗(yàn)。
將Smith金黃色葡萄球菌(菌量106CFU/小鼠)從腹膜注射至6個(gè)健康小鼠(一組)體內(nèi)，2小時(shí)后，給小鼠口服每個(gè)樣品，觀察一星期后的存活數(shù)。本發(fā)明的化合物在體內(nèi)顯示出優(yōu)良快速的預(yù)防和治療效果(半數(shù)有效量(ED50)∶50-150mg/kg)。
包含本發(fā)明化合物或其鹽作為主要組分的藥物可根據(jù)常規(guī)方法采用在相關(guān)領(lǐng)域中的藥學(xué)上載體及賦形劑進(jìn)行制取。使用的劑型包括片劑、顆粒劑、粉末劑、膠囊劑等的口服劑，或者注射劑等的非腸胃道給藥。根據(jù)條件來(lái)適當(dāng)在決定劑量，但對(duì)于成人，每天的總劑量為50-2000毫克，該劑量通常為每日用一至四次。
實(shí)施例下列實(shí)施例對(duì)本發(fā)明化合物的制備方法作進(jìn)一步詳細(xì)描述。用作合成它們的一些起始化合物可能是新穎化合物，所以它們的制備方法也在參照實(shí)施例中顯示出來(lái)。下列實(shí)施例中，“Mass”表示質(zhì)譜，1H-nmr表示氫核磁共振光譜。
參照實(shí)施例123-O-叔己基二甲基甲硅烷基-碳霉糖基太樂(lè)內(nèi)酯9，20-雙(1，2亞乙基縮醛)
將1.00克碳霉糖基太樂(lè)內(nèi)酯9，20-雙(1，2-亞乙基縮醛)溶于8毫升無(wú)水二甲基甲酰胺中，向內(nèi)加入200毫升咪唑和0.39克氯化叔己基二甲基甲硅烷
以后，反應(yīng)混合物在室溫下保持6小時(shí)。濃縮反應(yīng)混合物，殘留液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液(100毫升)用氯仿提取混合物。用水洗滌分離出來(lái)的有機(jī)層，干燥后得到漿狀物質(zhì)，再用柱色譜層析(Wako凝膠C-200∶80克;氯仿∶甲醇∶濃氨水＝15∶1∶0.1)純化給出23-O-叔己基二甲基甲硅烷基碳霉糖基太樂(lè)內(nèi)酯9，20-雙(1，2亞乙基縮醛)的固體物質(zhì)(1.12克，得率93%)。
物理-化學(xué)特性[ⅰ][α]23D-9°(cl，CHCl3)[ⅱ]元素分析(C43H77NO12Si)C H N測(cè)定值(%)61.95 9.20 1.68計(jì)算值(%)62.36 9.37 1.69[ⅲ]Mass m/z＝828[M+]參照實(shí)施例22′，4′-二-O-乙酰基-23-O-叔己基二甲基甲硅烷基碳霉糖基太樂(lè)內(nèi)酯-9，20-雙(1，2亞乙基縮醛)
將2.20克23-O-叔己基二甲基甲硅烷基碳霉糖基太樂(lè)內(nèi)酯9，20-雙(1，2亞乙基縮醛)溶于22毫升無(wú)水乙腈中，向內(nèi)加入0.58毫升乙酸酐后，混合物在室溫下過(guò)夜。濃縮反應(yīng)混合物，向內(nèi)加入飽和碳酸氫鈉水溶液(100毫升)后，用甲苯萃取混合物并攪拌。用水洗滌有機(jī)層，干燥并濃縮給出了固體物質(zhì)，用色譜層析(硅膠)(Wako膠C-200∶200克;環(huán)己烷∶丙酮＝7∶2)純化該固體物質(zhì)給出2′，4′-二-O-乙?；?23-O-叔己基二甲基甲硅烷基碳霉糖基太樂(lè)內(nèi)酯9，20-雙(1，2亞乙基縮醛)[2.04克]的無(wú)色固體物質(zhì)(得率84%)。
物質(zhì)-化學(xué)性質(zhì)[ⅰ][α]25D-40°(cl，CHCl3)[ⅱ]元素分析(C47H81NO14Si)C H N測(cè)定值(%)61.79 8.96 1.48計(jì)算值(%)61.88 8.95 1.54[ⅲ]Mass m/z＝912[M+][ⅳ]1H-nmr(CDCl3TMS內(nèi)標(biāo)物)δ2.00，2.04(各3H，s，2′，4′-COCH3的CH3)參照實(shí)施例32′，4′-二-O-乙?；?3-O-甲磺?；?23-O-叔己基二甲基甲硅烷基碳霉糖基太樂(lè)內(nèi)酯-9，20-雙(亞乙基縮酰)
將700毫克(0.77毫摩爾)2′，4′-二-O-乙?；?23-O-叔己基二甲基甲硅烷基碳霉糖基太樂(lè)內(nèi)酯-9，20-雙-(亞乙基縮醛)溶于2毫升無(wú)水吡啶中，向內(nèi)加入0.18毫升2，3的甲磺酰氯，混合物在室溫下放置3小時(shí)，將反應(yīng)溶液傾倒至100毫升的飽和碳酸氫鈉水溶液中，用50毫升甲苯提取3次。用水洗滌所得的有機(jī)層，干燥并濃縮得到淡黃色漿狀物質(zhì)，再用硅膠柱層析(Wako膠C-200∶35克;環(huán)己烷∶丙酮＝3∶1)純化給出723毫克(得率95%)的2′，4′-二-O-乙?；?3-O-甲磺?；?23-O-叔己基二甲基甲硅烷基碳霉糖基太樂(lè)內(nèi)酯9，20-雙(1，2亞乙基縮醛)的無(wú)色固體物質(zhì)。
物理-化學(xué)性質(zhì)[ⅰ][α]25D-51°(cl，CHCl3)[ⅱ]元素分析(C48H83NO16SSi)C H N測(cè)定值(%)58.04 8.62 1.36計(jì)算值(%)58.22 8.45 1.41[ⅲ]Mass m/z＝990[M+][ⅳ]1H-nmr(CDCl3TMS)δ2.02，2.04(各3H，s，2′，4′-COCH3的CH3)3.15(3H，s，3 OSO2CH3的CH3)參照實(shí)施例42-脫氫-2-烯-3-脫氧23-O-叔己基二甲基甲硅烷基碳霉糖基太樂(lè)內(nèi)酸9，20-雙(1，2-亞乙基縮醛)。
將51毫克2′，4′-二-O-乙?；?23-O-叔己基二甲基甲硅烷基碳霉糖基太樂(lè)內(nèi)酯9，20雙(1，2亞乙基縮醛)溶于1.5毫升甲醇中，向內(nèi)加入0.5毫升濃氨水后，混合物在室溫下放置3小時(shí)。濃縮反應(yīng)溶液，用氯仿提取殘留物。濃縮氯仿層;將這樣得到的固體物質(zhì)溶于1毫升甲醇中，在50℃下保溫過(guò)夜。加入飽和碳酸氫鈉水溶液來(lái)中和反應(yīng)溶液，并用氯仿提取。有機(jī)層用飽和NaCl溶液洗滌，干燥并濃縮給出淺黃色漿狀物質(zhì)，再用硅膠柱色譜層析(Wako膠C-200∶5克;氯仿∶甲醇∶濃氨水＝15∶1∶0.1)純化該漿狀物質(zhì)得到39.9毫克(得率96%)的2-脫氫-2-烯-3-脫氧-23-O-叔己基二甲基甲硅烷基碳霉糖基太樂(lè)內(nèi)酯9，20-雙(1，2亞乙基縮醛)的無(wú)色固體物質(zhì)物理-化學(xué)性質(zhì)[ⅰ][α]25D-34°(cl，CHCl3)[ⅱ]元素分析(C43H75NO11Si)C H N測(cè)定值(%)63.47 9.36 1.68計(jì)算值(%)63.75 9.33 1.73[ⅲ]Mass m/z＝810[M+]參照實(shí)施例5(1)4′-O-芐碳?；?3-脫氧-23-O-叔己基二甲基甲硅烷基碳霉糖基太樂(lè)內(nèi)酯9，20-雙(1，2亞乙基縮醛)
將1.30克3-脫氧-23-O-叔己基二甲基甲硅烷基霉糖基太樂(lè)內(nèi)酯9，20-雙(1，2-亞乙基縮醛)溶于25毫升無(wú)水吡啶中并冷至-40℃。向內(nèi)加入459毫克芐磺酰氯后，使混合物反應(yīng)3小時(shí)。再向內(nèi)加入0.5毫升水后，再使混合物的反應(yīng)溫度回至室溫。攪拌1小時(shí)后將混合物濃縮。向內(nèi)加入100毫升飽和碳酸氫鈉水溶液后，混合物用氯仿提取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)層，用硫酸鎂干燥并濃縮給出不穩(wěn)定的淺黃色固體物質(zhì)(1.56克)。
(2)3，4′-雙脫氧-4′-碘代-23-O-叔己基二甲基甲硅烷基碳霉糖基太樂(lè)內(nèi)酯9，20-雙(1，2亞乙基縮醛)。
將4′-O-芐磺?；?3-脫氧-23-O-叔己基二甲基甲硅烷基霉糖基太樂(lè)內(nèi)酯9，20-雙(1，2-亞乙基縮醛)[上面(1)中得到的1.56克產(chǎn)物]溶于24毫升的無(wú)水2-丁酮國(guó)，向內(nèi)加入366mg碘化鈉后，混合物在80℃下氮?dú)夥罩屑訜釘嚢琛?0分鐘后，過(guò)濾反應(yīng)溶液，并洗滌。將過(guò)濾液與洗滌溶液合并并進(jìn)行濃縮。用乙酸乙酯提取殘留物。用飽和碳酸氫鈉水溶液、0.1M硫代硫酸鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液依次洗滌有機(jī)層，用硫酸鎂干燥并濃縮給出黃色漿狀物質(zhì)。用硅膠柱色譜層析(Wako膠C-200∶80克;環(huán)己烷∶丙酮＝7∶2)純化給出3，4′-雙脫氧-4′-碘代-23-O-叔己基二甲基甲硅烷基霉糖基太樂(lè)內(nèi)酯9，20-雙(1，2亞乙基縮醛)的無(wú)色固體物質(zhì)(1.04克)[從上面(1)至成品的得率71%]物理-化學(xué)性質(zhì)[ⅰ][α]20.5D-73°(cl，CHCl3)[ⅱ]元素分析(C43H76NOSiI)C H N I測(cè)定值(%)56.39 8.24 1.46 14.14計(jì)算值(%)56.01 8.31 1.52 13.76[ⅲ]Mass(FAB) m/z＝922[M+]參照實(shí)施例63，4′二脫氧碳霉糖基太樂(lè)內(nèi)酯二甲基縮醛將300毫克3，4′-二脫氧碳霉糖基太樂(lè)內(nèi)酯溶于5.0毫升無(wú)水甲醇中，向內(nèi)加入150毫克對(duì)-甲苯磺酸后，讓混合物在室溫下放置一小時(shí)。向內(nèi)加入0.12毫升三乙胺后，將反應(yīng)溶液濃縮。向殘留物中加入15毫升飽和碳酸氫鈉水溶液，混合物用氯仿提取。洗滌提取溶液，用硫酸鎂干燥并濃縮，得到泡沫狀的固體物質(zhì)。用硅膠柱色譜層析(Wako膠C-2006克;氯仿∶甲醇∶濃氨水＝10∶1∶0.1)純化該物質(zhì)給出了306毫克3，4′-二脫氧碳霉糖基太樂(lè)內(nèi)酯二甲縮醛。(得率94%)。
物理-化學(xué)性質(zhì)[ⅰ][α]24D18°(c2，CHCl3)[ⅱ]元素分析C H N測(cè)定值(%)63.95 9.26 2.20計(jì)算值(%)63.84 9.42 2.25[ⅲ]Mass m/z＝611[M+]
實(shí)施例1(1)3-脫氧-23-O-叔己基二甲基甲硅烷基碳霉糖基太樂(lè)內(nèi)酯9，20-雙(1，2亞乙基縮醛)
將2.00克(2.47毫摩爾)2-脫氧-2-烯-3-脫氧-23-O-叔己基二甲基甲硅烷基碳霉糖基太樂(lè)內(nèi)酯9，20-雙(1，2亞乙基縮醛)溶于無(wú)水甲苯中，將混合物冷至-60℃下，在氮?dú)夥蘸蛿嚢柘虏?.5M二異丁基氫化鋁-甲苯溶液倒入上述的混合物中。30分鐘后，在混合物中加入3克Na2SO4·10HO，停止反應(yīng)。向內(nèi)加入含有1.33毫升乙酸的20毫升水后，讓混合物溫度回至室溫。攪拌并加入飽和碳酸氫鈉水溶液后，用氯仿提取混合物。用水洗滌所得的有機(jī)層，干燥并濃縮得到無(wú)色泡沫狀固體物質(zhì)(1.95克)用柱膠柱層色永層析(Wako膠C-200∶200克;氯仿∶甲醇∶濃氨水＝18∶1∶0.1)純化該物質(zhì)得到1.09克3-脫氧-23-O-叔己基二甲基甲硅烷基碳霉糖基太樂(lè)內(nèi)酸9，20-雙(1，2亞乙基縮醛)的無(wú)色固體物質(zhì)(得率55%)物理-化學(xué)性質(zhì)[ⅰ][α]21D-52°(cl，CHCl3)[ⅱ]元素分析(C43H77NO11Si)C H N測(cè)定值(%)63.08 9.49 1.73
計(jì)算值(%)63.59 9.56 1.72(2)3-脫氧碳霉糖基太樂(lè)內(nèi)酯
將0.60克3-脫氧-23-O-叔己基二甲基甲硅烷基碳霉糖基太樂(lè)內(nèi)酯9，20-雙(1，2亞乙基縮醛)溶于9毫升四氫呋喃中，向內(nèi)加入1.13毫升1M氟化四丁基銨-四氫呋喃溶液后，混合物在室溫下靜置。在確認(rèn)了去甲硅烷基化作用已終止以后，濃縮反應(yīng)溶液(1/5)并向內(nèi)加入50毫升飽和碳酸氫鈉水溶液，用氯仿萃取混合物。用水洗滌所得的溶液，干燥并濃縮得到3-脫氧碳霉糖基太樂(lè)內(nèi)酯9，20-雙(1，2亞乙基縮醛)的粗產(chǎn)品。將該產(chǎn)品溶于6毫升乙腈中，向內(nèi)加入24毫升0.1M鹽酸后，攪拌所形成的白色溶液。6小時(shí)后，成為均勻，向內(nèi)加入60毫升飽和碳酸氫鈉水溶液后，用氯仿萃取混合物。濃縮所得的有機(jī)層得到淺黃色固體物質(zhì)。用硅膠柱色譜層析(Wako膠C-200∶40克;氯仿∶甲醇∶濃氨水＝15∶1∶0.1)純化該物質(zhì)就給出383毫克3-脫氧碳霉糖基太樂(lè)內(nèi)酯的無(wú)色固體(得率從實(shí)施例(1)中得到89%)物理-化學(xué)性質(zhì)[ⅰ][α]22D-23°(cl，CHCl3)[ⅱ]元素分析(C31H51NO9·H2O)C H N
測(cè)定值(%)62.29 8.80 2.29計(jì)算值(%)62.08 8.73 2.33[ⅲ]Mass m/z＝582[M+][ⅳ]1H-nmr(CDCl3TMS)δ 0.94(3H，t，17-CH3)，0.98(3H，d，18-CH3)，1.22(3H，d，21-CH3)，1.25(3H，d，6′-CH3)，1.85(3H，d，22-CH3)，2.35(1H，t，H-3′)，2.49(6H，s，3′-N(CH3)2)，3.02(1H，t，H-4′)，3.23(1H，dd，H-5′)，3.48(1H，dd，H-2′)，4.23(1H，d，H-1′)，4，88(1H，m，H-15)，5.82(1H，bd，H-13;J13，14＝10Hz)，6.34(1H，d，H-10;J10，11＝16Hz)，7.30(1H，d，H-11)，9.68(1H，s，H-20)實(shí)施例2(1)3，4′-二脫氧-23-O-叔己基二甲基甲硅烷基碳霉糖基太樂(lè)內(nèi)酯9，20-雙(1，2亞乙基縮醛)
將1.04克3，4′-二脫氧-4′-碘代-23-O-叔己基二甲基甲硅烷基霉糖基太樂(lè)內(nèi)酯9，20-雙(1，2亞乙基縮醛)溶于20毫升無(wú)水苯中，并向內(nèi)加入0.91毫升(3.4毫摩爾)三丁基氫化錫及37毫克偶氮二異丁腈，混合物在80℃下反應(yīng)2小時(shí)。2小時(shí)后，濃縮反應(yīng)溶液，用硅膠柱色譜層析(Wako膠C-200∶50克;環(huán)己烷∶丙酮＝3∶1→氯仿(600ml)→氯仿∶甲醇∶濃氨水＝10∶1∶0.1)純化殘留物得到0.74克3，4′-二脫氧-23-O-叔己基二甲基甲硅烷基碳霉糖基太樂(lè)內(nèi)酯9，20-雙(1，2亞乙基縮醛)[得率88%]。
物理-化學(xué)性質(zhì)[ⅰ][α]20D-38°(cl，CHCl3)[ⅱ]Mass m/z＝795[M+](2)3，4′-二脫氧碳霉糖基太樂(lè)內(nèi)酯
將0.73克3，4′-二脫氧-23-O-叔己基二甲基甲硅烷基碳霉糖基太樂(lè)內(nèi)酯9，20-雙(1，2亞乙基縮醛)溶于12毫升四氫呋喃中，向內(nèi)加入1.65毫升1M氟化四丁基銨-四氫呋喃溶液后，讓混合物反應(yīng)5小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮并用氯仿萃取殘留物，用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌。用硫酸鎂干燥有機(jī)層并濃縮得到3，4′-二脫氧碳霉糖基太樂(lè)內(nèi)酯9，20-雙(1，2亞乙基縮醛)粗產(chǎn)品的淺黃色固體物質(zhì)(0.72克)。將該產(chǎn)品溶于8毫升乙腈中，向內(nèi)加入24毫升0.1M鹽酸水溶液后，混合物在37℃下反應(yīng)過(guò)夜。將70毫升飽和碳酸氫鈉水溶液加至反應(yīng)溶液中，用氯仿萃取混合物。用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌萃取溶液，用硫酸鎂干燥，濃縮給出淺黃色漿狀物質(zhì)。用硅膠柱色譜層析(Wako膠C-200∶35克;氯仿∶MeOH∶濃氨水＝12∶1∶0.1)純化該物質(zhì)得到3，4′-二脫氧碳霉糖基太樂(lè)內(nèi)酯(511mg，無(wú)色物質(zhì))[得率99%]物理-化學(xué)性質(zhì)[ⅰ][α]19D-21°(cl，CHCl3)[ⅱ]元素分析(C31H51NO8·H2O)C H N測(cè)定值(%)63.81 8.80 2.50計(jì)算值(%)63.78 8.97 2.40[ⅲ]Mass m/z＝566[M+][ⅳ]1H-nmr(CDCl3，TMS)δ0.94，(3H，t，17-CH3)，1.04(3H，d，18-CH3)，1.85(3H，d，22-CH3)，2.26(6H，s，3′-N(CH3)2)，～2.90(1H，m，H-14)，3.19(1H，dd，H-2′)，4.19(1H，d，H-1′)，4.88(1H，m，H-15)，5.83(1H，d，H-13;J13，14＝10Hz)，6.35(1H，d，H-10;J10，11＝16Hz)，7.30(1H，d，H-11)，9.70(1H，s，H-20)實(shí)施例3(1)9-脫氧-3，4′-二脫氧-9-N-甲氧基亞氨基碳霉糖基太樂(lè)內(nèi)酯二甲基縮醛
將293毫克3，4′-二脫氧碳霉糖基太樂(lè)內(nèi)酯二甲基縮醛(0.48毫摩爾)溶于無(wú)水甲醇中，向內(nèi)加入85微升(0.98毫摩爾)無(wú)水吡啶及81毫克(0.97毫摩爾)鹽酸甲氧基胺后，使混合物反應(yīng)過(guò)夜。將反應(yīng)溶液濃縮，向殘留物中加入15毫升飽和碳酸氫鈉水溶液后，用氯仿萃取混合物，用飽和氯化鈉洗滌有機(jī)層，干燥并濃縮得到泡沫狀固體物質(zhì)(280毫克)。該產(chǎn)品為兩種9-N-甲氧基亞氨基化合物的混合物(5∶1)。用硅膠柱色譜層析(Wako膠C-200∶50克;氯仿∶甲醇∶濃氨水＝15∶1∶0.1)純化該混合物得到主產(chǎn)物9-脫氧-3，4′-二脫氧-9-N-甲氧基亞氨基碳霉糖基太樂(lè)內(nèi)酯二甲基縮醛的無(wú)色固體物質(zhì)(163毫克)。
物理-化學(xué)性質(zhì)[ⅰ][α]22D-30°(cl，CHCl3)[ⅱ]元素分析(C34H60N2O9·0.5H2O)C H N測(cè)定值(%)62.85 9.34 4.24計(jì)算值(%)62.83 9.46 4.31[ⅲ]Mass m/z＝609[M+-CH3O](2)9-脫氧3，4′-二脫氧-9-N-甲氧基亞氨基碳霉糖基太樂(lè)內(nèi)酯
將246毫克9-脫氧-3，4′-二脫氧-9-N-甲氧基亞氨基碳霉糖基太樂(lè)內(nèi)酯二甲縮醛[兩種9-N-甲氧基亞氨基化合物∶混合物(5∶1)]溶于2.5毫升乙腈中，向內(nèi)加入10毫升0.1M鹽酸后，混合物在室溫下攪拌4小時(shí)。將反應(yīng)溶液濃縮(1/3)，向內(nèi)加入25ml飽和碳酸氫鈉水溶液后，用氯仿萃取混合物。用飽和氯化鈉水溶液洗滌萃取液，干燥并濃縮，用硅膠柱色譜層析(Wako膠C-200∶30克;氯仿∶甲醇∶濃氨水＝15∶1∶0.1)純化所得的固體物質(zhì)給出了9-脫氧-3，4′-二脫氧-9-N-甲氧基亞氨基碳霉糖基太樂(lè)內(nèi)酯(得率90%)。該物質(zhì)為兩種9-N-甲氧基亞氨基化合物的混合物。
物理-化學(xué)性質(zhì)[ⅰ][α]22D-59°(Cl，CHCl3)與上述方法相似，使17毫克9-脫氧-3，4′-二脫氧-9-N-甲氧基亞氨基碳霉糖基太樂(lè)內(nèi)酯二甲基縮醛的主產(chǎn)物進(jìn)行反應(yīng)與處理可得到9-脫氧-3，4′-二脫氧-9-N-甲氧基亞氨基太樂(lè)內(nèi)酯的主產(chǎn)物。
物理-化學(xué)性質(zhì)[ⅰ][α]22D-70°(cl，CHCl3)[ⅱ]Mass m/z＝595[M+]實(shí)施例4
將3.00克3，4′-二脫氧碳霉糖基太樂(lè)內(nèi)酸溶于30毫升無(wú)水乙腈中，向內(nèi)加入0.65毫升乙酸酐后，讓混合物在室溫下反應(yīng)3小時(shí)，濃縮反應(yīng)溶液，加入100毫升飽和碳酸氫鈉水溶液后，用乙酸乙酯萃取混合物。用水洗滌萃取溶液，干燥并濃縮給出淺黃色固體物質(zhì)。用硅膠柱色譜層析(Wako膠C-200∶150克;氯仿∶甲醇＝10∶1)純化給出2.95克2′-O-乙酰基-3，4′-二脫氧碳霉糖基太樂(lè)內(nèi)酯的無(wú)色固體(得率92%)物理-化學(xué)性質(zhì)[ⅰ][α]26D-1°(cl，CHCl3)[ⅱ]元素分析(C33H53NO9·H2O)C H N測(cè)定值(%)63.40 8.47 2.12計(jì)算值(%)63.33 8.86 2.24[ⅲ]Mass m/z＝608[M++1][ⅳ]1H-nmr(CDCl3，TMS內(nèi)標(biāo)物)δ2.06(3H，s，2′-OCOCH3的CH3)，2.26(6H，s，3′-N(CH3)2)～3.7(2H，m，H-23a，b)，4.24(1H，d，H-1′)，4.75(1H，dd，H-2′)，5.80(1H，d，H-13)，6.35(1H，d，H-10)，7.28(1H，d，H-11)，9.68(1H，s，20-CHO)實(shí)施例5
將201毫克2′-O-乙?；?3，4′-二脫氧碳霉糖基太樂(lè)內(nèi)酯溶于4毫升無(wú)水吡啶中，向內(nèi)加入47微升乙酸酐后，混合物在室溫下靜置10小時(shí)。將反應(yīng)溶液濃縮，倒入至20毫升飽和碳酸氫鈉水溶液中。用甲苯提取混合物，并用水洗滌有機(jī)層，干燥并濃縮得到淺黃色漿狀物質(zhì)。用硅膠柱色譜層析(Wako膠C-20010克;苯∶乙酸乙酯＝1∶3)純化該物質(zhì)得到211毫克2′，23-二-O-乙?；?3，4′-二脫氧碳霉糖基太樂(lè)內(nèi)酯的無(wú)色固體物質(zhì)。
物理-化學(xué)性質(zhì)[ⅰ][α]21D-6°(cl，CHCl3)[ⅱ]元素分析(C35H55NO10)C H N測(cè)定值(%)64.64 8.55 1.96計(jì)算值(%)64.69 8.53 2.16[ⅲ]Mass m/z＝649[M+][ⅳ]1H-nmr(CDCl3TMS內(nèi)標(biāo)物)δ2.06，2.08(各，3H，s，2′-COCH3的CH3，23-O-COCH3的CH3)，2.26(6H，s，3′-N(CH3)2)～4.1(2H，m，H-23a，b)，4.24(1Hd，H-1′)，4.75(1H，dd，H-2′)5.78(1H，d，H-13)，6.35(1H，d，H-10)，7.27(1H，d，H-11)，9.68(1H，s，20-CHO)實(shí)施例6
將800毫克2′，23-二-O-乙?；?3，4′-二脫氧碳霉糠基太樂(lè)內(nèi)酯溶于16毫升甲醇中，讓混合物在50℃下靜置5小時(shí)。濃縮反應(yīng)溶液并用氯仿萃取殘留物，依次用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌，干燥并濃縮得到淺黃色固體物質(zhì)。用硅膠柱色譜層析(Wako膠C-200∶30克，氯仿∶甲醇＝10∶1)純化給出了660毫克的23-O-乙?；?3，4′-二脫氧碳霉糖基太樂(lè)內(nèi)酯的無(wú)色固體物質(zhì)(得率88%)物理-化學(xué)性質(zhì)[ⅰ][α]21D-18°(cl，CHCl3)[ⅱ]元素分析(C33H53NO9)C H N測(cè)定值(%)65.26 8.93 2.10計(jì)算值(%)65.21 8.79 2.30[ⅲ]Mass m/z＝649[M++1][ⅳ]1H-nmr(CDCl3TMS內(nèi)標(biāo)物)δ2.06，(3H，s，23-OCOCH3的CH3)，2.26(6H，s，3′-N(CH3)2)，～4.2(3H，m，H-1′，H-23a，b)，5，79(1H，d，H-13)，6.36(1H，d，H-10)，7.30(1H，d，H-11)，9.70(1H，s，20-CHO)實(shí)施例7
將72毫克2′-O-乙酰基-3，4′-二脫氧碳霉糖基太樂(lè)內(nèi)酯溶于1.4毫升乙腈中，向內(nèi)加入14.5毫克咪唑及28微升氯化叔己基二甲基硅烷后，讓混合物在室溫下靜置過(guò)夜。(將反應(yīng)溶液稍作濃縮)向內(nèi)加入10毫升飽和碳酸氫鈉水溶液后，混合物用乙酸乙酯萃取。用水洗滌有機(jī)層，干燥并濃縮給出93毫克的淺黃色淡狀物質(zhì)。將該物質(zhì)溶于2.0毫升甲醇中，讓混合物在50℃下反應(yīng)5小時(shí)。濃縮反應(yīng)溶液，并用氯仿萃取殘留物，依次用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌萃取液，干燥并濃縮到淺黃色固體物質(zhì)。用硅膠柱色譜層析(Wako 膠C-2008克;氯仿∶甲醇∶濃氨水＝17∶1∶0.1)純化該物質(zhì)給出69毫克3，4′二脫氧-23-O-叔己基二甲基甲硅烷基碳霉糖基太樂(lè)內(nèi)酯(無(wú)色固體物質(zhì))[得率85%)物理-化學(xué)性質(zhì)[ⅰ][α]21D-20°(cl，CHCl3)[ⅱ]元素分析(C39H69NO8Si·1/2H2O)C H N測(cè)定值(%)65.50 9.68 1.80計(jì)算值(%)65.32 9.70 1.96[ⅲ]Mass m/z＝708[M+][ⅳ]1H-nmr(CDCl3TMS)δ0.08×2(各3H，s，Si(CH3)2-H的CH3)，2.26(6H，s，3′-N(CH3)2)～3.7(2H，m，H-23a，b)，4.19(1H，d，H-1′)，4.19(1H，d，H-1′)，5.88(1H，d，H-13)，6.32(1H，d，H-10)，7.30(1H，d，H-11)，9.70(1H，s，20-CHO)
權(quán)利要求
1.一種3-脫氧碳霉糖基太樂(lè)內(nèi)酯化合物或它的鹽，其特征在于它具有下列通式
其中X表示氧原子或式=N-OR4(其中R4代表氫原子或低級(jí)烷基)；R1表示氫原子、?；蛲榛坠柰榛?；R2表示氫原子或?；?，R3表示氫原子或羥基。
2.一種式(Ⅰa)的3-脫氧化合物式它的鹽的制備方法，
其中R3表示氫原子或羥基(可被加上保護(hù)基團(tuán))A表示可被保護(hù)的醛基，B表示可被保護(hù)的羰基，其特征在于包括將式(Ⅱ)的化合物進(jìn)行還原，如果需要，再除去保護(hù)基團(tuán)。
3.一種式(Ⅰb)的3-脫氧化合物或它的鹽的制備方法，
其中R3表示氫原子或羥基(可被加上保護(hù)基團(tuán))，R4表示氫原子或低級(jí)烷基，A表示可被保護(hù)的醛基，其特征在于包括將氨基化合物(H2N-OR4)與式(Ⅲ)的化合物進(jìn)行反應(yīng)，如果需要，再除去保護(hù)基團(tuán)。
4.一種式(Ⅰc)的3-脫氧化合物或它的鹽的制備方法，
其中A表示可被保護(hù)的醛基，B表示可被保護(hù)的羰基，基特征在于包括將式(Ⅴ)的化合物進(jìn)行還原，如果需要，再除去保護(hù)基團(tuán)。
5.一種式(Ⅰd)的3-脫氧化合物或它的鹽的制備方法
其中R2表示氫原子或?；?，其特征在于包括將式(Ⅵ)的化合物進(jìn)行酰化反應(yīng)。
6.一種式(Ⅰe)的3-脫氧化合物或它的鹽的制備方法，
其中R2表示氫原子或?；?，其特征在于包括將式(Ⅶ)化合物與烷基甲硅烷基鹵化物反應(yīng)，如果需要，再除去保護(hù)基團(tuán)。
全文摘要
3-脫氧碳霉糖基太樂(lè)內(nèi)酯衍生物和它的鹽。其中X表示氧原子或＝N-OR
文檔編號(hào)A61K31/70GK1053066SQ8910384
公開(kāi)日1991年7月17日 申請(qǐng)日期1989年6月9日 優(yōu)先權(quán)日1988年6月13日
發(fā)明者梅沢純夫, 土屋修, 竹內(nèi)富雄, 陰山俊治, 坂本修一 申請(qǐng)人:財(cái)團(tuán)法人微生物化學(xué)研究會(huì)