專利名稱：抗菌協(xié)同藥物組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具體抗菌作用的協(xié)同藥物組合物及其制備方法。
根據(jù)本發(fā)明，上述藥物組合物中含有一種普利霉素(Primycin)抗菌復(fù)合物、一種或多種化學(xué)治療劑，一種或多種其它抗菌素。
眾所周知普利霉素(一種用Thermopolysporagaleriensisactinomycete生產(chǎn)的抗菌素)和多種其它抗菌素結(jié)合，能形成一種協(xié)同藥物(匈牙利專利158，241和177，299)。
普利霉素是一種含多種成份的抗菌復(fù)合物，即三種主要的抗菌素和其中每一種抗菌素也有抗菌作用的十到十二種次要的抗菌素(匈牙利專利195，514和196，425)。由于它們對(duì)各自的活性有相互增強(qiáng)的作用，這就產(chǎn)生了協(xié)同作用，于是，就具有了結(jié)合起來(lái)的可能性，其中各組份之間采用了從生物效果的觀點(diǎn)來(lái)看是最佳的比例(匈牙利專利196，309)。
本發(fā)明基于這樣一個(gè)令人驚奇的發(fā)現(xiàn)，即普利霉素抗菌復(fù)合物或其成分各自對(duì)許多化學(xué)藥劑都有協(xié)同增效作用，例如對(duì)萘啶酮酸和(或)它的衍生物(最好是1，2，3，4-萘四酮酸(Oxolinicacid)，norfloxacin，Pefloxacin);呋喃唑酮和(或)其衍生物;thiamuline和(或)其衍生物以及reseptyl和(或)其衍生物等等就是如此。
此外，這一應(yīng)用的發(fā)明者還已認(rèn)識(shí)到其它的抗菌素如慶大霉素硫酸鹽如需要也可加入得到的協(xié)同組合物中。
因此，本發(fā)明涉及一種協(xié)同抗菌藥物組合物，其中含有的活性成分是普利霉素抗菌復(fù)合物和(或)其單獨(dú)的組分，以及一種或多種能產(chǎn)生協(xié)同作用的化學(xué)治療劑和(如需要)一些其它的抗菌素。該組合物還含有化學(xué)藥物工業(yè)常用的填充、稀釋、調(diào)配材料。
本發(fā)明還涉及制備這些組合物的方法，該方法包括將活性成份和化學(xué)藥物工業(yè)中常用的填充、稀釋、調(diào)配材料混合。
根據(jù)本發(fā)明的雙成份組合物的活性組分為5～50%的普利霉素抗菌復(fù)合物和(或)其單獨(dú)組分的協(xié)同組合，50～95%的一種或幾種化學(xué)治療劑。根據(jù)本發(fā)明，三成份組合物的活性成份為2～35%的普利霉素和(或)其基礎(chǔ)成份的協(xié)同組合，30～60%的一種或多種化學(xué)治療劑和20～65%的其它抗菌素(一種或幾種)。
根據(jù)本發(fā)明，上述組合物中用作化學(xué)治療劑的是萘啶酮酸和(或)其衍生物(最好是Oxolinicacid、norfloxacinpefloxacin)、呋喃唑酮和(或)其衍生物、thiamuline和(或)其衍生物、reseptyl和(或)其衍生物，用作抗菌素的是慶大霉素硫酸鹽。
為了調(diào)配活性成份，可使用載體，如碳酸鎂、硬脂酸鎂、淀粉，滑石或環(huán)化糊精(新型載體)等，也可以使用其它一些輔助材料，即藥物調(diào)配中常用的填充劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、乳化劑。
根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物，可配制成固態(tài)(如片劑、膠囊、栓劑等等)、半固態(tài)(即軟膏)、或液態(tài)(如可注射溶液、懸浮液、乳化液)。最好是將本發(fā)明的組合物配制成凝膠、軟膏、外傷粉劑、可注射溶液、懸浮液、或者粉狀安瓿與溶劑安瓿的組合。
根據(jù)本發(fā)明的協(xié)同藥物組合物的優(yōu)點(diǎn)可概括如下1.病原體的各新陳代謝部分同時(shí)受到攻擊，因此能保證得到“cidal”效應(yīng)，即意味著病原體的死亡。相反“靜止”效應(yīng)只能抑制病原體的發(fā)展。
2.同時(shí)攻擊病原體的各新陳代謝部分，大大地減緩了抗藥性的發(fā)展。
3.因?yàn)楦骰钚猿煞蓍g協(xié)同作用的產(chǎn)生，打擊單個(gè)病原體所需要的藥量，即本組合物的最小抑制濃度(MIC值)變得相當(dāng)?shù)汀＿@樣，必須攝入的活性成份的量大大減少，從而降到甚至消除了各自的有害的副作用。
4.使用協(xié)同組合物，顯著地拓寬了有效譜。
5.由于活性成份的需要量較低，應(yīng)用它們是經(jīng)濟(jì)的，而且對(duì)環(huán)境也無(wú)害。
按本發(fā)明的協(xié)同藥物組合物的給藥形式可為口服、注射，直腸用藥或外用(即以軟膏、噴霧、粉末、乳化液、懸浮液等形式)。
這種含有活性成份協(xié)同組合物的藥物組成也可以用于獸藥，即以粉狀形式與飼料混合;或以溶液的形式與飲用液混合;或作為注射用藥(如溶液、含水乳化液及懸浮液)，或外部用藥(采用軟膏、水或油基懸浮液及乳化液、霧劑、粉劑等形式)。
采用國(guó)際上能接受的具有單一和(或)多種抗藥性的人和(或)動(dòng)物的病原體，在玻璃試管內(nèi)對(duì)本發(fā)明的藥物組合物的活性進(jìn)行了研究。(所用的菌株見(jiàn)表Ⅰ)。
進(jìn)行這些研究時(shí)，對(duì)細(xì)菌使用了Difco Bouillon培養(yǎng)基，對(duì)弧菌使用改進(jìn)的Difco Bouillon培養(yǎng)基，對(duì)真菌使用Sabourand's培養(yǎng)基，接種是按細(xì)菌數(shù)5×105細(xì)胞/ml進(jìn)行的，并在37℃下持續(xù)了24小時(shí)。
表Ⅰ所研究菌種的名稱及編號(hào)排列如下1.金黃色葡萄球菌CCM25142.金黃色葡萄球菌CCM23173.金黃色葡萄球菌CCM8854.脫乳鏈球菌CCM55485.無(wú)乳鏈球菌CCM51536.無(wú)乳鏈球菌CCM55347.類鏈球菌CCM18758.蠟樣芽胞桿菌CCM20109.地衣形桿菌CCM218210.地衣形桿菌CCM220511.香味細(xì)球菌ATCC1024012.綠膿假單胞菌CCM196013.熒光假單胞菌CCM211514.嗜酸假單胞菌CCM283
15.Pictorum假單胞菌CCM28416.Putido熒光假單胞菌M-Ⅲ-2117.腐敗假單胞菌Sz-Ⅲ-15618.普通變形桿菌CCM179919.大腸桿菌CCM586320.大腸桿菌CCM517221.大腸桿菌CCM18022.大腸桿菌DSM3003823.大腸桿菌OTKI1796324.大腸桿菌OTKI2214325.大腸桿菌OTKI2347326.肺炎桿菌CCM184827.宋內(nèi)志賀菌CCM137328.豬霍亂沙丁菌CCM543829.粘度賽氏沙雷菌CCM30330.出血敗血性巴斯德菌CCM541931.副溶血性弧菌CCM593832.Mariganilis弧菌ATCC1439833.費(fèi)希爾弧菌ATCC1538234.海水浮游生物弧菌ATCC1439335.楔形弧菌ATCC697236.Albensis弧菌ATCC1454737.海藻病弧菌ATCC14390
38.黃褐色海生弧菌ATCC1439539.溶解藻弧菌CCM257840.白色念珠菌CBS56241.熱帶念珠菌CBS43342.假熱帶念珠菌43.新型隱球菌78/K.16在生物活性的研究中，以μg/ml為單位來(lái)測(cè)定對(duì)致病微生物某個(gè)菌株產(chǎn)生抑制作用所需要的最低濃度值(即MIC值)。
首先，分別測(cè)定本發(fā)明藥物組合物中的各活性成份(a、b、c分別測(cè)定)的MIC值。然后，測(cè)定出每種活性組分的一種數(shù)量，該量應(yīng)使該組分以組合物形式(A+B或+C)使用時(shí)對(duì)給定微生物產(chǎn)生的抑制作用與其單獨(dú)使用時(shí)相同。
對(duì)每一種活性成份，都要計(jì)算在組合形式中所測(cè)得的MIC值對(duì)單獨(dú)使用時(shí)所測(cè)得的MIC值的百分比值。這一生物研究的結(jié)果列在表Ⅱ到Ⅶ中。
表Ⅵ
下面用非限定的實(shí)施例對(duì)本發(fā)明加以詳細(xì)說(shuō)明。
實(shí)施例1顆粒制備克普利霉素硫酸鹽166.5慶大霉素硫酸鹽166.5萘啶酮酸499.5白明膠300.0乳糖6213.5玉米粉2654.010000.0蒸餾水約需2000～3000制備按下面的方法進(jìn)行。
將明膠在蒸餾水中溶脹，并使其在水浴加熱下溶解，在溶解期間要不斷攪動(dòng)，并使水蒸發(fā)。需要40℃的明膠粘液來(lái)制顆粒(Ⅰ)。
活性成份稱重并攪拌均勻(Ⅱ)。
填充材料稱重并攪拌均勻，如需要可篩一下(Ⅲ)。
活性成份(Ⅱ)和填充材料(Ⅲ)被傾倒進(jìn)這樣一種設(shè)備，如裝有“Z”形臂攪拌器的容器中，并和40℃的明膠糊捏合。
實(shí)施例2顆粒的制備克Oxolinic酸100.0慶大霉素硫酸鹽166.0異種膠狀普利霉素(含普利霉素硫酸鹽)16.0白明膠300.0乳糖2380.0玉米淀粉7038.010000.0約需蒸餾水200.0制備過(guò)程如下將玉米淀粉、乳糖和慶大霉素硫酸鹽放入捏合器，異種膠狀普利霉素溶液(按匈牙利專利173，708，相應(yīng)于英國(guó)專利1，512，604所描述的方法制備)和Oxolinic酸也被加入并混合均勻。然后，將這一混合物與實(shí)施例1所描述的方法制備出來(lái)的明膠糊一起顆?；⒏稍?、再顆粒化。得到的產(chǎn)品分成3克一份，裝入小袋。這種顆?？梢該饺腼暳虾?或)懸浮在奶液中。
實(shí)施例3軟膏制備克普利霉素硫酸鹽(細(xì)粉末)2.0Oxolinic酸10.0慶大霉素硫酸鹽20.0白蠟50.0白凡士林338.0羊毛脂290.0液體石蠟290.01000.0將活性成份攪拌均勻、過(guò)篩。然后與大約50～100克液體石蠟(Ⅰ)一起研磨。
白蠟，白凡士林、羊毛脂和剩下的液體石蠟一起融合，若需要可過(guò)濾，然后攪拌直至冷卻(Ⅱ)。
將與液體石蠟一起研磨好的活性成份(Ⅰ)和載體(Ⅱ)混合在一起。
所得的混合物放在一個(gè)三輥研磨機(jī)中混合，然后裝入適當(dāng)?shù)墓茏硬⑵涿芊狻?br> 實(shí)施例4軟膏的制備克慶大霉素硫酸鹽20.0甲基-3-甲苯基硫代甲氨酸-2-萘酯20.0異種膠狀普利霉素(含1.0普利霉素硫酸鹽)100.0非離子型親水軟膏(據(jù)匈牙利藥典Ⅵ)可達(dá)1000.0制備如下將慶大霉素硫酸鹽和甲基-3-甲苯基硫代甲氨酸-2-萘酯均勻混合并過(guò)篩。所得粉末與少許軟膏及異種膠狀普利霉素溶液研磨。如必需，這種軟膏可在3輥研磨機(jī)中均勻混合，然后裝入適當(dāng)?shù)墓苤?，并將其密封?br> 實(shí)施例5噴霧劑的制備克普利霉素硫酸鹽1.0慶大霉素硫酸鹽1.0萘基啶酮酸1.0十四酸異丙基鹽5.0氟里昂11/125050可達(dá)100.0制備如下將活性成份干燥。然后這樣預(yù)處理，即使其顆粒的長(zhǎng)度不超過(guò)10μm。將活性成份與十四酸異丙基鹽一起研磨，然后裝入壁鍍錫的鋁瓶。將鋁瓶用合適的噴嘴密封，并灌入適當(dāng)?shù)妮d氣。(本例中用氟里昂11/125050)。
實(shí)施例6糊劑的制備克普利霉素硫酸鹽0.5慶大霉素硫酸鹽0.5萘啶酮酸1.5羧甲基纖維素鈉3.0庶糖5.0穩(wěn)定溶液1.0香味劑按需要加蒸餾水可達(dá)100.0制備如下將羧甲基纖維素鈉和20克熱蒸餾水混合，隨后冷卻，放在冰箱內(nèi)維持-5℃24小時(shí)。在凝膠融化以后，使其與懸浮的并用水漬泡的活性成份調(diào)合，并加入香味劑和穩(wěn)定溶液，調(diào)勻并用蒸餾水加至100克。
將如此得到的糊劑裝入塑料注射器，并且以每次1g進(jìn)行給藥(如給豬)。
權(quán)利要求
1.協(xié)同抗菌藥物組合物，其中活性組分含有普利霉素抗菌復(fù)合物和(或)其組分的協(xié)同組合，以及一種或多種化學(xué)治療劑和(如需要)一種或多種其它抗菌素，其中還含有制藥工業(yè)常用的填充、稀釋和調(diào)配材料。
2.據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，它具有雙組合的形式，其活性成分為5～50%的普利霉素抗菌復(fù)合物和(或)其成分的協(xié)同組合，以及95～50%的一種或多種化學(xué)治療劑。
3.據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，它具有三組分的形式，其活性成份為2～35%的普利霉素抗菌復(fù)合物和(或)其組分的協(xié)同組合，30～60%的一種或多種化學(xué)治療劑和20～65%的一種或多種其它抗菌素。
4.據(jù)權(quán)利要求1～3中任意一項(xiàng)的藥物組合物，其中化學(xué)治療活性成份為萘啶酮酸和(或)其衍生物(最好是Oxodinic酸，norfloxacin Pefloxacin)、呋喃唑酮和(或)其衍生物、thiamu line和(或)它的衍生物或reseptyl和(或)其衍生物。
5.據(jù)權(quán)利要求1～3中任一項(xiàng)的藥物組合物，它為三組合的形式，并含有慶大霉素硫酸鹽作為其它抗菌素。
6.根據(jù)權(quán)利要求1～5中任一項(xiàng)的藥物組合物，它被制成軟膏、糊精、粉劑或其它外部使用的藥劑;或者被制成顆?；蜃⑸鋭?或是被制成粉狀安瓿和溶劑安瓿的組合，或者被制成片劑，膠囊或栓劑。
7.制備協(xié)同抗菌藥物組合物的方法，其中包括將作為活性組分的普利霉素抗菌復(fù)合物和(或)其組分的協(xié)同組合、一種或多種化學(xué)治療劑以及一種或多種其它抗菌素與制藥工業(yè)常用的填充、稀釋、調(diào)配材料混合起來(lái)。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的方法，其中包括將1～10%的活性成份和90～99%的制藥工業(yè)常用的填充稀釋、調(diào)配等輔助材料配合在一起，上述活性成份由普利霉素抗菌復(fù)合物和(或)其組分的協(xié)同組合、一種或多種化學(xué)治療劑及一種或多種其它抗菌素組成。
全文摘要
本發(fā)明涉及到抗菌協(xié)同藥物組合物及其制備方法。本發(fā)明的組合物含有普利霉素抗菌復(fù)合物和(或)其組分的協(xié)同混合物，一種或多種化學(xué)治療劑和一種或多種其它抗菌素并含有制藥工業(yè)中常用的填充、稀釋和調(diào)配材料。
文檔編號(hào)A61K45/06GK1039358SQ8910489
公開(kāi)日1990年2月7日 申請(qǐng)日期1989年7月19日 優(yōu)先權(quán)日1988年7月19日
發(fā)明者加博·庫(kù)克薩, 彼得·薩克茲, 巴蘭雅·阿格尼絲, 茲索多森, 卡特林·卡洛伊, 蒂博·齊拉海, 科瓦克斯·伊奈科·施賴納 申請(qǐng)人:奇諾英藥物化學(xué)工廠有限公司