專利名稱：呋喃衍生物制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及對組胺受體有作用的呋喃衍生物鹽類，其制備方法，含有這些鹽的藥物組合物以及在治療中的用途。更具體講是涉及與羧酸的鉍配合物形成的ranitidine(雷尼替丁)鹽。
雷尼替丁是下列化合物的批準(zhǔn)用名N-[2-[[[5-[(二甲基氨基)甲基]-2-呋喃基]甲基]硫]乙基]-N′-甲基-2-硝基-1，1-乙二胺，它及它的生理合格鹽在英國專利1565966中有所描述，在該專利中還提到與無機(jī)和有機(jī)酸形成的生理合格鹽，這些鹽包括鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽以及與脂族單羧酸及二羧酸所成的鹽，如乙酸鹽，馬來酸鹽和富馬酸鹽。
雷尼替丁是強(qiáng)效的組胺H2拮抗劑，其鹽酸鹽形式廣泛應(yīng)用于治療降低胃酸后有利的那些癥狀。這類癥狀包括十二指腸及胃潰瘍，反流食管炎，Zollinger-Ellison癥狀。雷尼替丁還可在外科手術(shù)中起預(yù)防作用，以及用于治療已知組胺是介體的變應(yīng)及發(fā)炎癥狀。
一些鉍鹽和制劑，如檸檬酸鉍、檸檬酸鉍和檸檬酸銨，酒石酸鉍鈉，酸式酒石酸鉍鈉，鉍的酸式溶液，鉍的濃溶液以及檸檬酸鉍和銨的溶液，例如在英國藥典(1949)中所述，久已用作抗酸劑，用于治療胃酸過多及消化不良。此外，在發(fā)明組胺H2-拮抗劑之前，這些鉍制劑也用于治療胃腸道潰瘍，現(xiàn)在它們已基本上為前者所取代。
近年來已得到證據(jù)，Campylobacterpylori是與組織性胃炎、非潰瘍性消化不良及胃酸過少癥有關(guān)系的，并可能涉及到胃及十二指腸潰瘍疾病的發(fā)病機(jī)制。
Campylobacterpylori對于鉍化合物有易感性，例如次檸檬酸鉍(例如是二檸檬酸根合鉍酸三鉀的形式)和次水楊酸鉍。
上面提出的鉍化合物中有許多是酸式配合物，是由鉍與一種羧酸如檸檬酸或酒石酸或其鹽與氨或一種堿金屬所形成?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，堿性的H2-受體拮抗劑雷尼替丁將與這些配合物形成鹽，并且所形成的產(chǎn)物具有有用和有益的活性。
本發(fā)明是提供由雷尼替丁和鉍與一種羧酸的配合物所成的新型鹽，以及這些鹽的溶劑化物。適用的羧酸是與鉍形成配合物，并且這些配合物又能與雷尼替丁形成鹽的那些羧酸。
用于本發(fā)明能與鉍形成鉍-羧酸配合物的羧酸例如可以是除含有用于與雷尼替丁形成鹽的羧基之外，至少還含三個(gè)官能團(tuán)的羧酸。關(guān)于所述另外至少三個(gè)官能團(tuán)，例如可以是羧基和/或羥基，它們應(yīng)能與三價(jià)鉍配合而形成三價(jià)鉍配合物。
對于羧酸能形成旋光和或幾何異構(gòu)體的場合，本發(fā)明是意指包括外消旋物在內(nèi)的所有旋光異構(gòu)體和/或幾何異構(gòu)體。溶劑化物，包括水合物也包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。
適用于按本發(fā)明與鉍形成配合物的羧酸有檸檬酸、酒石酸和乙二胺四乙酸，其它適用的羧酸有丙基檸檬酸和松蕈三酸，以酒石酸，特別是檸檬酸為優(yōu)選。松蕈三酸是本發(fā)明的另一種優(yōu)選原料。
按本發(fā)明的具體鹽有N-[2-[[[5-[(二甲基氨基)甲基]-2-呋喃基]甲基]硫]乙基]-N′-甲基-2-硝基-1，1-乙二胺2-羥基-1，2，3-丙烷三羧酸鉍(3+)配合物亦稱為雷尼替丁檸檬酸鉍;N-[2-[[[5-[(二甲基氨基)甲基]-2-呋喃基]甲基]硫]乙基]-N′-硝基-1，1-乙二胺[(R-R＊R＊)]-2，3-二羥基丁二酸鉍(3+)配合物，亦稱為雷尼替丁酒石酸鉍;N-[2[[[5-[(二甲基氨基)甲基]-2-呋喃基]甲基]硫]乙基]-N′-甲基-2-硝基-1，1-乙二胺2-羥基-1，2，3-十九烷三羧酸鉍(3+)配合物，亦稱為雷尼替丁松蕈三酸鉍;還有N-[2-[[[5-[(二甲基氨基)甲基]-2-呋喃基]甲基]硫]乙基]-N′-甲基-2-硝基-1，1-乙二胺N，N′-亞乙基雙[N-(羧甲基)甘氨酸]鉍(3+)配合物，亦稱為雷尼替丁乙二胺四乙酸鉍。
按本發(fā)明的優(yōu)選鹽為N-[2-[[[5-[(二甲基氨基)甲基]-2-呋喃基]甲基]硫]乙基]-N′-甲基-2-硝基-1，1-乙二胺2-羥基-1，2，3-丙烷三羧酸鉍(3+)配合物，亦稱為雷尼替丁檸檬酸鉍;N-[2-[[[5-[(二甲基氨基)甲基]-2-呋喃基]甲基]硫]乙基]-N′-硝基-1，1-乙二胺(R-R＊R＊)]-2，3-二羥基丁二酸鉍(3+)配合物，亦稱為雷尼替丁酒石酸鉍。
按本發(fā)明另一優(yōu)選鹽為N-[2-[[[5-[(二甲基氨基)甲基]-2-呋喃基]甲基]硫]乙基]-N′-甲基-2-硝基-1，1-乙二胺2-羥基-1，2，3-十九烷三羧酸鉍(3+)配合物，亦稱為雷尼替丁松蕈三酸鉍。
本發(fā)明特別優(yōu)選的化合物是雷尼替丁檸檬酸鉍。
本發(fā)明的這些鹽具有治療以下病癥的有利綜合效果胃腸機(jī)能紊亂，特別是消化性潰瘍癥和其它胃十二指腸癥狀，例如胃炎及非潰瘍性消化不良。
因此，本發(fā)明的鹽具有與雷尼替丁有關(guān)的H2-拮抗劑抑制分泌性能，還具有抵御Campylobacter pylori的抗菌活性。此外，本發(fā)明的鹽還具有細(xì)胞保護(hù)性能。它們也顯示抑制人類胃蛋白酶的活性，特別是能抑制胃蛋白酶1，這是與消化性潰瘍有關(guān)的胃蛋白酶同功酶。關(guān)于本發(fā)明化合物的抑制分泌活性已在Heidenhain pouch狗的活體內(nèi)抗組胺誘致的胃酸分泌試驗(yàn)中顯示有效。關(guān)于在活體外進(jìn)行的此等鹽對于Campylobacterpylori的抗菌活性試驗(yàn)以及抑人類胃蛋白酶試驗(yàn)亦顯示有效。在大身活體內(nèi)由此等鹽抑制乙醇引致胃損傷試驗(yàn)也顯示有效。
本發(fā)明的鹽還有一項(xiàng)特征，就是具水溶性，并且水溶液穩(wěn)定。在一般情況下，許多鉍鹽和鉍配合物，包括與用于本發(fā)明形成鹽的那些羧酸所成的配合物都是不溶性的。例如，檸檬酸鉍的溶解度(中性水溶液中)僅為0.2%(w/v)，而雷尼替丁檸檬酸鉍在水中溶解度達(dá)到50%(w/v)以上。
因此，本發(fā)明鹽的所述性質(zhì)，例如雷尼替丁檸檬酸鉍的性質(zhì)就可以說明它們是特殊的化學(xué)實(shí)體物質(zhì)，而與雷尼替丁同羧酸和鉍所成配合物的簡單混合物(例如等摩爾加混物)是迥然不同的。
本發(fā)明的鹽與雷尼替丁同羧酸與鉍所成配合物的簡單混合物所得紅外光譜也是不同的。所以，從雷尼替丁與羧酸-鉍配合物的簡單混合物到本發(fā)明的鹽是發(fā)生了重大的光譜變化。例如雷尼替丁與檸檬酸鉍簡單混合物的紅外光譜在νmax1131、988和603cm-1位置有大的峰，而在雷尼替丁檸檬酸鉍就沒有這些峰。關(guān)于本發(fā)明的鹽的制備可以在適當(dāng)溶劑例如水中，將雷尼替丁與適當(dāng)?shù)你G-羧酸配合物(例如檸檬酸鉍或檸檬酸鉍銨反應(yīng)，然后從溶液中分離出所形成的鹽。
按本發(fā)明由雷尼替丁與鉍-羧酸配合物形成鹽的另一方案，包括將由雷尼替丁與鉍-羧酸配合物所得的鹽溶劑化。
按本發(fā)明提供雷尼替丁檸檬酸鉍的另一方案，包括將雷尼替丁與鉍-檸檬酸配合物的反應(yīng)產(chǎn)物進(jìn)行溶劑化。
按本發(fā)明由雷尼替丁與適當(dāng)鉍-羧酸配合物反應(yīng)而成鹽的方法是優(yōu)選在升溫條件下，例如40-100℃范圍進(jìn)行。反應(yīng)完畢后(例如由pH測定達(dá)到中性和/或產(chǎn)物能完全溶解)，將該溶液或懸浮液冷卻并過濾，蒸發(fā)濾液，剩余物用醇例如甲醇或乙醇或酮例如丙酮或醚例如乙醚進(jìn)行萃取并進(jìn)行研制。另外的方式是將反應(yīng)混合物直接蒸發(fā)，然后萃取并研制所得剩余物。還有一種方式是將濾液噴霧干燥，或?qū)V液(任選在例如用水稀釋后)加入到高溫的適當(dāng)反溶劑中(例如一種醇，例如乙醇，例如在回流溫度)，從而使所得產(chǎn)物沉淀。
中間體鉍-羧酸配合物一般可按英國藥典(1949)所述方法制備。例如，可將一種適當(dāng)鉍鹽(例如氧硝酸鉍)和適當(dāng)?shù)聂人?例如檸檬酸或酒石酸)在溶劑(例如水)中的懸浮液加熱至90-100℃，判斷反應(yīng)完成是將一滴反應(yīng)混合物加入稀氨水中能得透明溶液。然后將懸浮液任選用水稀釋，并過濾回收所要的鉍-羧酸配合物。若需要可在就地制備檸檬酸鉍銨，即將檸檬酸鉍與適量氨水反應(yīng)而得。
本發(fā)明的鹽可以任何方便方式配成藥物制劑，并且本發(fā)明范圍包括了包含本發(fā)明的鹽并用作人類或獸藥的藥物組合物。這些組合物主要供口服用藥，可以用一種或多種適于藥用的載體或賦形劑而配成。片劑是優(yōu)選的組合物劑型。
對于口服，該藥物組合物可以是片劑(包括可嚼碎或可吸服的片劑)或膠囊劑。這些組合物可與適于藥用的賦形劑以常規(guī)方式制成，賦形劑如粘結(jié)劑(如預(yù)凝膠化玉米淀粉，聚乙烯基吡咯烷酮，羥丙基甲基纖維素);填充劑(如乳糖、微晶纖維素或磷酸氫鈣);潤滑劑(例如硬脂酸鎂，滑石粉，二氧化硅);崩解劑(如馬鈴薯淀粉，乙醇酸淀粉鈉);潤滑劑(如月桂基硫酸鈉)。片劑可以用本領(lǐng)域熟知方法加糖衣?？诜盟幍囊后w制劑可以是溶液、糖漿或懸浮液，或是供應(yīng)干產(chǎn)品，臨到用藥時(shí)沖水或其他適宜載體。液體制劑可與適于藥用的添加劑用常規(guī)方法配成，添加劑如懸浮劑(如山梨醇糖漿，纖維素衍生物或氫化食用油脂);乳化劑(如卵磷脂或阿拉伯樹膠);非水質(zhì)載體(如杏仁油，油類的酯，乙醇或分餾植物油);防腐劑(如對羥基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸)。制劑中也可含有緩沖鹽，香味劑，增甜劑。
本發(fā)明鹽的建議劑量對于人類內(nèi)服為每單位劑量含有活性物100毫克-1克，較好是100-800毫克，最好是150-600毫克。每天可用1-4次單位劑量，最好1或2次。準(zhǔn)確劑量取決于所醫(yī)病癥的特點(diǎn)和嚴(yán)重程度，最好按患者年齡和體重來作例行劑量調(diào)整。
由以下實(shí)例闡明本發(fā)明，除另有指明者外，其中溫度為℃，薄層色譜(t.l.c.)是用硅膠，洗脫劑體系A(chǔ)是二氯甲烷∶乙醇∶比重0.88氨水＝70∶8∶1，體系B是乙酸乙酯∶異丙醇∶0.88比重氨水∶水＝25∶15∶4∶2，使用紫外線(u.v.)，碘鉑酸鹽和沖錳酸鉀進(jìn)行檢測。
制備12-羥基-1，2，3-丙烷三羧酸鉍(3+)配合物(1∶1)(“檸檬酸鉍”)將氧硝酸鉍(22.96克)和檸檬酸(33.60克)在水(80毫升)中的混合物在水蒸汽浴上加熱30分鐘并不時(shí)攪拌，到該時(shí)，將一滴該懸浮液加入稀氨水中應(yīng)成透明溶液。
用水稀釋該混合物，過濾，剩余物用水充分洗滌，直至無硝酸根和過量檸檬酸為止。真空干燥剩余物，得到本標(biāo)題化合物32.18克。
元素分析C6H5BiO7.0.11H2O實(shí)測值C，18.08;H，1.34;O，28.80;Bi，52.
計(jì)算值C，18.01;H，1.32;O，28.44;Bi，52.2%.
制備2[R-(R＊R＊)]-2，3-二羥基丁二酸鉍(3+)配合物(2∶1)(“酒石酸鉍”)將27克(+)-酒石酸及8.61克氧硝酸鉍在50毫升水中的混合物加熱至90-100°，經(jīng)30分鐘并不時(shí)攪拌，到該時(shí)，少量產(chǎn)物能完全溶于稀氨水?；旌衔锢鋮s至室溫，過濾，剩余物用水充分洗滌，直至無水溶性物質(zhì)為止，真空中70-80°干燥，得本標(biāo)題化合物14.7克。
元素分析C8H9Bi.O12.0.43H2O實(shí)測值C，18.44;H，1.81;0，39.04;Bi，40.
計(jì)算值C，18.70;H，1.93;O，38.70;Bi，40.7%.
水測定，得1.54%水，相當(dāng)于0.43摩爾。
制備32-羥基-1，2，3-十九烷三羧酸鉍(3+)配合物(1∶1)(“松蕈三酸鉍”)
將9.15克(-)-2-羥基-1，2，3-十九烷三羧酸(松蕈三酸)，5.74克氧硝酸鉍在50毫升水中混合物加熱至90-95°，歷時(shí)4小時(shí)。過濾此酸性混合物，剩余物用水充分洗滌，直至濾液為中性。剩余物用甲醇(3×50毫升)洗滌，然后干燥，得本標(biāo)題化合物12.286克。
元素分析C22H37BiO7.0.1C22H40O7.0.11H2O實(shí)測值C，43.52;H，6.34;O，18.49;
Bi，31.
計(jì)算值C，43.63;H，6.24;O，18.76%;Bi，31.4%.
水測定，得0.31%水，相當(dāng)期0.11摩爾。
制備4N，N′-1，2-亞乙基雙[N-(羧甲基)甘氨酸]鉍(3+)配合物(1∶1)(“乙二胺四乙酸鉍”)將20.09克氧硝酸鉍和17.57克N，N′-1，2-亞乙基雙[N-(羧甲基)甘氨基](乙二胺四乙酸)在100毫升水中的混合物加熱至90-95°，歷時(shí)2小時(shí)。過濾熱的懸浮液，剩余物加水(4×70毫升)再熱至90-95°，直至幾乎全部固體物溶解。在每次萃取時(shí)，過濾懸浮液并將強(qiáng)酸性濾液真空蒸發(fā)至約70毫升。各次萃取所得混合物冷卻至18°，過濾沉淀之固體物，用冷水洗滌至無游離硝酸，然后用乙醇及乙醚洗滌，干燥得18.52克本標(biāo)題化合物。
元素分析C19H13BiN2O8，0.5H2O實(shí)測值C，23.27;H，2.49;N，5.41;O，26.43;Bi，41.
計(jì)算值C，23.68;H，2.78;N，5.52;O，26.81;Bi，41.2%水測定，得1.819%水，相當(dāng)于0.5摩爾。
實(shí)例1N-[2-[[[5-[(二甲基氨基)甲基]-2-呋喃基]甲基]硫]乙基]-N′，-甲基-2-硝基-1，1-乙二胺2-羥基-1，2，3-丙烷三羧酸鉍(3+)配合物(1∶1∶1)(“雷尼替丁檸檬酸鉍”)將2.08克檸檬酸鉍，1.57克N-[2-[[[5-[(二甲基氨基)甲基]-2-呋喃基]甲基]硫]乙基]-N′-甲基-2-硝基-1，1-乙二胺(雷尼替丁)在15毫升水中混合物加熱至90-95°，直至pH試紙?jiān)嚨弥行詾橹?約15分鐘)?；旌衔锢鋮s至室溫，過濾除去未反應(yīng)的檸檬酸鉍(0.657克)。真空蒸發(fā)濾液至干，得硬膠狀物。向其中加入50毫升甲醇，混合物蒸發(fā)得剩余物，與70毫升甲醇一起加熱并冷卻。將渾濁的上層液體析，用50毫升甲醇研制剩余物得粉末物，將懸浮液過濾。用甲醇洗滌剩余物，干燥得本標(biāo)題化合物(1.98克)。t.l.c.(體系A(chǔ))，Rf＝0.35(雷尼替丁)，Rf＝0(檸檬酸鉍)。
元素分析C19H27BiN4O10S，0.1C6H5BiO7，0.16C2H5OH，0.48H2O測定值C，30.67;H，3.97;N，7.10;0，23.60;S，3.97;Bi，29.
計(jì)算值C，31.14;H，3.86;N，7.29;0.23.65;S，4.17;Bi，29.9%.
水測定，得1.06%水，相當(dāng)于0.48摩爾;
n.m.r.測定，有0.16摩爾乙醇。
實(shí)例2N-[2-[[[5-[(二甲基氨基)甲基]-2-呋喃基]甲基]硫]乙基]-N′-甲基-2-硝基-1，1-乙二胺2-羥基-1，2，3-丙烷三羧酸鉍(3+)配合物(1∶1∶1)(“雷尼替丁檸檬酸鉍”)向檸檬酸鉍(3.98克)和水(15毫升)的混合物中，加入足量比重0.88氨水，使固體物溶解。溶液通過Hyflo過濾，合并濾液及洗滌液，真空蒸發(fā)。溶液加水再蒸發(fā)，直至剩余物上方的蒸汽對于pH1-14試紙不再呈堿性為止(用水4×70毫升)。向該剩余物于水(15毫升)中溶液加入3.14克雷尼替丁，真空蒸發(fā)所成溶液至干。加水至可溶性剩余物，再蒸發(fā)，至檢測不到堿性蒸汽為止(用16×80毫升)。真空旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)剩余物(80-90°)，用乙醚除掉粉末狀剩余物。將剩余物研磨成細(xì)粉末，混懸于乙醚中，過濾，干燥，得本標(biāo)題化合物(6.814克)。
t.l.c.(體系A(chǔ))，Rf＝0.3(雷尼替丁)，Rf＝0(檸檬酸鉍)。
N.m.r.δ(DMSO-d6)2.57(2H，d，
2AB of CH2CO)，2.8-2.9(m，CH3NH，CH2CH2S和
2AB of CH2CO)，2.87(s，(CH3)2N+)，3.47(2H，t，CH2CH2NH)，3.86(2H，s，CH2S)，4.35(2H，s，CH2N+)，6.10和6.67(2H，d+d，呋喃＝CH′s).
I.r.νmax(石蠟糊)3454(-OH)，3267和3200(-NH-)，和1620，1570和1260(-NHC(＝CHNO2)NH-+-CO2-)cm-1.
元素分析C13H22N4O3S.C6H5BiO7.0.34H2O實(shí)測值C，31.54;H，4.04;N，8.02;O，23.31;S，4.32;Bi，28.
計(jì)算值C，31.75;H，3.88N，7.80O，23.02;S，4.46%;Bi，29.1%.
水測定，得0.85%水，相當(dāng)于0.34摩爾實(shí)例3N-[2-[[[5-[(二甲基氨基)甲基]-2-呋喃基]甲基]硫]乙基]-N′-甲基-2-硝基-1，1-乙二胺2-羥基-1，2，3-丙烷三羧酸鉍(3+)配合物(1∶1∶1)，(“雷尼替丁檸檬酸鉍”)將44.0克雷尼替丁及40.0克檸檬酸鉍在70毫升水中混合物加熱至90-95°歷時(shí)30分鐘。過濾渾濁液，用20毫升水稀釋，攪拌下用23分鐘加入工業(yè)甲基化變性酒精(IMS，2，4升)，加熱回流。將所得混懸浮液加熱15分鐘，冷卻至室溫。過濾收集本標(biāo)題化合物(63.0克)，用IMS洗滌(2×200毫升)，40℃真空干燥。
t.l.c.(體系B)，Rf＝0.49(雷尼替丁)，Rf＝0(檸檬酸鉍)，用紫外線，碘檢測。
實(shí)例4
N-[2-[[[5-[(二甲基氨基)甲基]-2-呋喃基]甲基]硫]乙基]-N′-甲基-2-硝基-1，1-乙二胺2-羥基-1，2，3-丙烷三羧酸鉍(3+)配合物(1∶1∶1)(“雷尼替丁檸檬酸鉍”)將44.0克雷尼替丁加入到55.7克檸檬酸鉍在56毫升1.0M氨水及92毫升水的混懸液中?；旌衔锛訜嶂?0°，經(jīng)5分鐘，過濾渾濁液，用10毫升水稀釋。將所得溶液噴霧干燥(總體積195毫升的40毫升)，得10.3克本標(biāo)題化合物。
t.l.c.(體系B)，Rf＝0.49(雷尼替丁)，Rf＝0(檸檬酸鉍)，用紫外線，碘檢測。
實(shí)例5N-[2-[[[5-[(二甲基氨基)甲基]-2-呋喃基]甲基]硫]乙基]-N′-甲基-2-硝基-1，1-乙二胺[(R-(R＊R＊)]-2，3-二羥基丁二酸鉍(3+)配合物(1∶1∶1)(“雷尼替丁酒石酸鉍”)將5.02克雷尼替丁加入到2.02克酒石酸鉍在10毫升水的混懸液中，混合物微加熱并攪拌，直至溶解為止。液體通過Hyflo過濾，合并濾液及洗滌液，真空蒸發(fā)得稠膠狀物，進(jìn)一步蒸發(fā)成泡沫狀固體物。加入甲醇(3×50毫升)再蒸發(fā)，用熱甲醇(3×50毫升)萃取膠狀剩余物，直至形成奶油色細(xì)?；鞈乙?，然后過濾。用甲醇(20毫升)研制該剩余物，使剩余物成為細(xì)?；鞈乙?，過濾，用甲醇及乙醚洗滌剩余物，得1.853克本標(biāo)題化合物。
t.l.c.(體系A(chǔ))，Rf＝0.35(雷尼替丁)，Rf＝0(酒石酸鉍)。
i.r.νmax(BKr)3600-2000(復(fù)雜系列譜帶，-NH-+-OH)，1750-1500(系列譜帶，-NHC(＝CHNO2)NH-+-CO-2+-CO2H)，1233(-NHC(＝CHNO2)NH-)cm-1。
元素分析C13H22N4O3S.C4H3O6Bi.0.33C8H9BiO12.0.15CH3OH測定值C，28.03;H，3.59;N，6.84;O，24.85;S，3.87.
計(jì)算值C，28.22;H，3.42;N，6.65;O，24.90;S，3.81%.
n.m.r.測定表明，0.15摩爾甲醇。
實(shí)例6N-[2-[[[5-[(二甲基氨基)甲基]-2-呋喃基]甲基]硫]乙基]-N′-甲基-2-硝基-1，1-乙二胺2-羥基-1，2，3-十九烷三羧酸鉍(3+)配合物(1∶1∶1)(“雷尼替丁松蕈三酸鉍”)將松蕈三酸鉍(4.26克，含松蕈三酸0.1摩爾，水0.11摩爾)和雷尼替丁(3.77克)在10毫升水中的混合物加熱至90-95°并歷時(shí)4小時(shí)。用水(15毫升)稀釋，再加熱1小時(shí)。趁熱通過Hyflo過濾此帶乳光液體，借助于乙醇將濾液蒸發(fā)至干。用乙醇(3×30毫升)將膠狀剩余物再蒸發(fā)，得膠狀物。將之溶于乙醇(50毫升)，通過Hyflo過濾。合并濾液及洗滌液，真空蒸發(fā)得膠狀物。將之與70毫升熱丙酮混合。加熱10分鐘，析出上部液體。重復(fù)上步驟，用50毫升丙酮研制該半固體狀剩余物，得細(xì)粒懸浮液，過濾，用丙酮充分洗滌剩余物。干燥，得淺黃色固體本標(biāo)題化合物(4.69克)。
元素分析C35H59N4O10SBi.0.05C22H40O7.0.5H2O實(shí)測值C，45.37;H，6.50;N，5.36;O，17.43;S，3.01計(jì)算值C，44.85;H，6.46;N，5.80;O，17.96;S，3.32%水測定，得1.04%水，相當(dāng)于0.5摩爾。
t.l.c.(體系A(chǔ))，Rf＝0.35(雷尼替丁)，Rf＝0(松蕈三酸鉍/松蕈三酸);
t.l.c.(氯仿∶甲醇∶乙醇∶水，15∶5∶1∶1)，Rf＝0.3(雷尼替丁)，檢測紫外線，碘鉑酸鹽，高錳酸鉀，溴甲酚綠染色;Rf＝0.6(松蕈三酸)，檢測溴甲酚綠染色。
實(shí)例7N-[2-[[[5-[(二甲基氨基]-2-呋喃基]甲基]硫]乙基]-N′-甲基-2-硝基-1，1-乙二胺-N，N′-亞乙基雙[N-(羧甲基]甘氨酸]鉍(3+)配合物(1∶1∶1)(“雷尼替丁乙二胺四乙酸鉍”)向乙二胺四乙酸鉍(2.99克)和雷尼替丁(2.2克)的混合物加入15毫升水，將之微熱使溶解完全。通過Hyflo過濾所生成之少量沉淀物。真空蒸發(fā)溶液至干，用甲醇(2×15毫升)將剩余物再蒸發(fā)。剩余物溶于溫?zé)峒状?20毫升)并通過Hyflo過濾。濾液蒸發(fā)至干，得半固體狀物，將之溶解于10毫升甲醇。冷卻，有油狀物沉淀，靜置60小時(shí)后，形成白色固體物。過濾，用甲醇洗滌剩余物。該固體物再懸浮于乙醇中，過濾，用甲醇洗滌剩余物，再用乙醚洗滌，干燥，得本標(biāo)題化合物(3.786克)。
t.l.c.(體系A(chǔ))，Rf＝0.35(雷尼替丁);Rf＝0(乙二酸四乙酸鉍)。
元素分析C13H22N4O3S.C10H13BiN2O8.H2O測定值C，33.57;H，4.45;N，10.09;S，3.70;Bi，24.
計(jì)算值C，33.26;H，4.49;N，10.12;S，3.86;Bi，25.2%。
水測定，得2.24%水，相當(dāng)于1.0摩爾。
以下實(shí)例A-D是按本發(fā)明的藥物組合物，活性物為雷尼替丁檸檬酸鉍。本發(fā)明的其他化合物也可照此配制。
實(shí)例A片劑可用一般方法制備片劑，如直接壓片或濕法造粒。
片劑可用適當(dāng)成膜材料以常用方法加糖衣，例如用羥丙基甲基纖維素。
ⅰ)直接壓片毫克/片活性成分380乳糖145微晶纖維素140交聯(lián)聚乙烯基吡咯烷酮28硬脂酸鎂7
壓成片重量700毫克活性成分、微晶纖維素、乳糖、交聯(lián)聚乙烯基吡咯烷酮經(jīng)過500微米篩過篩并用適當(dāng)混合器混合。硬脂酸鎂用250微米篩過篩，然后與活性混合物混合。用適當(dāng)壓機(jī)將混合物壓成片劑。
ⅱ)濕法造粒毫克/片活性成分380乳糖215預(yù)凝膠淀粉70交聯(lián)聚乙烯基吡咯烷酮28硬脂酸鎂7壓成重量700毫克將前三種料混合，并用水造成粒，將此濕粒干燥并磨碎，后二種料經(jīng)250微米篩過篩并與這些粒混合，再將混合物壓成片劑。
實(shí)例B可吸服/可嚼碎片劑ⅰ)毫克/片活性成分380聚乙烯基吡咯烷酮28增甜劑/香味劑適量硬脂酸鎂7甘露糖醇加至700壓成重量700毫克將前三種料混合并用聚乙烯基吡咯烷酮溶液造粒。將濕粒干燥，磨碎，加入硬脂酸鎂潤滑劑(事先用250微米篩過篩)，將所得粒壓制成片劑。
ⅱ)毫克/片活性成分380羥丙基甲基纖維素20硬脂酸鎂7香味劑適量木糖醇加至700壓成重量700毫克將活性成分、木糖醇和香味劑混合，用羥丙基甲基纖維素的含水乙醇溶液造成粒，干燥。將粒磨碎，加入硬脂酸鎂潤滑劑(事先用250微米篩過篩)，壓制成片劑。
實(shí)例C膠囊劑ⅰ)毫克/丸活性成分380預(yù)凝膠淀粉65硬脂酸鎂5填充重量450毫克將前二種料經(jīng)500微米篩過篩，混合，加入硬脂酸鎂潤滑劑(事先經(jīng)250微米篩過篩)，將混合料填入適當(dāng)大小的硬明膠膠囊。
(ⅱ)毫克/丸活性成分380乳糖75聚乙烯基吡咯烷酮20交聯(lián)聚乙烯基吡咯烷酮20硬脂酸鎂5填充重量500毫克將前二種料混合并用第三種料的溶液制成團(tuán)，干燥，磨碎并與第四種料及硬脂酸鎂(事先經(jīng)250微米篩過篩)混合，然后填入適宜大小的硬明膠膠囊。
實(shí)例D口服糖漿劑活性成分380毫克羥丙基甲基維纖素45毫克羥基苯甲酸丙酯1.5毫克羥基苯甲酸丁酯0.75毫克糖精鈉5毫克山梨醇溶液1.0毫克適宜緩沖劑適量適宜香味劑適量凈化水加至10毫升將羥丙基甲基纖維素與兩種羥基苯甲酸酯分散于一部分熱的凈化水中，使溶液冷至室溫。將糖精鈉、香味劑及山梨醇溶液加入到主溶液中。將活性成分溶解于另一部分水中并加入到主溶液中?？杉尤脒m當(dāng)緩沖劑將pH值控制在最高穩(wěn)定性范圍。將溶液加至應(yīng)有體積，過濾，灌入適當(dāng)容器。
權(quán)利要求
1.一種由雷尼替丁(ranitidine)與鉍同一種羧酸的配合物所成鹽或該鹽的溶劑化物的制備方法，包括在一種適當(dāng)溶劑中使雷尼替丁與一種羧酸鉍配合物反應(yīng)，然后從溶液中分離所生成的鹽。
2.權(quán)利要求1的方法，其中所述溶劑是水。
3.權(quán)利要求1或2的方法，其中所述反應(yīng)是在高溫進(jìn)行。
4.權(quán)利要求1或2的方法，其中所述反應(yīng)是在40-100℃進(jìn)行。
5.權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的方法，其中所述羧酸分子中除用于與雷尼替丁形成鹽的羧基之外，還含有至少三個(gè)官能團(tuán)。
6.權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的方法，其中所述羧酸是檸檬酸、灑石酸、乙二胺四乙酸、丙基檸檬酸、松蕈三酸。
7.權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的方法，其中該羧酸是檸檬酸或?yàn)⑹帷?br> 8.權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的方法，其中該羧酸是檸檬酸。
9.權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的方法，由該方法制備N-[2-[[[5-[(二甲基氨基)甲基]-2-呋喃基]甲基]硫]乙基-N′-甲基-2-硝基-1，1-乙二胺2-羥基-1，2，3-丙烷三羧酸鉍(3+)配合物及其溶劑化物。
10.權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的方法，由該方法制備N-[2-[[[5-[(二甲基氨基)甲基]-2-呋喃基]甲基]硫]乙基]-N′-甲基-2-硝基-1，1-乙二胺[(R-R＊R＊)]-2，3-二羥基丁二酸鉍(3+)配合物及其溶劑化物。
11.權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的方法，由該方法制備N-[2-[[[5-[(二甲基氨基)甲基]-2-呋喃基]甲基]硫]乙基]-N′-甲基-2-硝基-1，1-乙二胺2-羥基-1，2，3-十九烷三羧酸鉍(3+)配合物及其溶劑化物。
12.權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的方法，由該方法制備N-[2-[[[5-[(二甲基氨基)甲基]-2-呋喃基]甲基]硫]乙基]-N′-甲基-2-硝基-1，1-乙二胺N，N′-亞乙基雙[N-(羧甲基)甘氨酸]鉍(3+)配合物及其溶劑化物。
全文摘要
本發(fā)明涉及由雷尼替丁(ranitidine)與鉍同一種羧酸的配合物所成的鹽以及這些鹽的溶劑化物。適用的羧酸為檸檬酸、酒石酸及松蕈三酸。
文檔編號A61K31/29GK1039419SQ89104959
公開日1990年2月7日 申請日期1989年7月17日 優(yōu)先權(quán)日1988年7月18日
發(fā)明者約翰·沃森·克里瑟洛 申請人:格拉克索公司