專利名稱：用于多?？蒯尶诜浞降念w粒的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于多?？蒯尶诜浞降念w粒，該配方中含有生物活性物質(zhì)，并以腸道的預(yù)定部位，特別是腸道的下部作為靶部位;本發(fā)明涉及含有上述顆粒的口服配方。
當(dāng)口服配方(以單一的單位或多粒的形式存在)中的活性成份是以腸道為靶器官時(shí)，通常用單層或多層耐酸和/或緩釋的包衣劑對(duì)其進(jìn)行包衣。目前已知有相當(dāng)數(shù)量的物質(zhì)及其混合物可用于這種包衣?！稓W洲專利申請(qǐng)0040590》中描述了使用含有耐酸聚合物及水不溶性聚合物的包衣劑，對(duì)含有治療活性物質(zhì)的核進(jìn)行單層包衣?！睹绹?guó)專利3，431，338》中則描述了多層包衣，其中包有藥物的核依次用酸性耐堿物質(zhì)，水溶性物質(zhì)(作中間層)及堿溶性耐酸物質(zhì)(作外層)進(jìn)行包衣，實(shí)際上，包衣制品通常是不可靠的，此外它們制備也很麻煩。因此有必要改進(jìn)腸道藥物的定位性。
進(jìn)一步的改進(jìn)是采用將活性成份以固體分散的形式分散在緩釋物質(zhì)中的方法來代替用緩釋物質(zhì)對(duì)活性成份包衣的作法。與簡(jiǎn)單的機(jī)械混合有明顯的區(qū)別，固定分散被規(guī)定為一種或多種活性成份以固體的形式通過熔融，溶劑或熔融-溶劑結(jié)合的方法，在一個(gè)惰性賦形劑中的分散(見J.L.Ford，PharmActaHelv.67.1986，69中的描述)。固體分散的概念是由K.Sekiguck和N.Obi(Chem.Pharm.Bull.9，1961，866)提出的，它們應(yīng)用這一概念將難溶于水的藥物分散在一個(gè)水溶性的賦形劑中，從而提高了藥物的生物利用度今為至的許多出版物仍然涉及這種增加釋放的產(chǎn)品。但是人們也認(rèn)識(shí)到相似的概念也可以應(yīng)用到緩釋產(chǎn)品上?！度毡緦＠暾?qǐng)(Kokai)61，078，733》給出了一個(gè)例子，它揭示了一個(gè)欲使之在腸道中溶解的無定形固體制劑，其包含(a)非留體型的抗炎劑，如消炎痛及(b)一種或多種依賴PH的高分子化合物，如異丁烯酸和異丁烯酸甲酯的共聚物。該制劑的制作方法是將(a)和(b)溶于普通溶劑中，除去溶劑，精細(xì)粉碎形成的固體。僅僅使用那些符合所需大小的顆粒，當(dāng)然在此過程中有物質(zhì)上的損失。另外，當(dāng)這些顆粒被進(jìn)一步加工成片子時(shí)，首先需對(duì)其進(jìn)行?；@一過程存在著相反地影響固體分散的玻璃樣度的危險(xiǎn)性，從而有可能達(dá)不到其耐酸的目的。
增加釋放型的固體分散體在水溶性載體顆粒(如乳糖)上的沉積以及在可溶于胃液的磷酸氫鈣顆粒上的沉積，已分別由K.H.KiKim和C.J.Jarowski(J.Pharm.Sci.66，19771536)及J.L.Ford和M.H.Rubinstein(pgarm.Acta.Helv.5519801)提出。
耐酸型的固體分散體在水溶性惰性核物質(zhì)(蔗糖)上的沉積，已由A.Hasegawa等人(Chem.pharm.Bull.33，19851615)作了描述。這一方法涉及一個(gè)相對(duì)復(fù)雜的過程，將固體分散體往水溶性的蔗糖核上噴霧包衣，為此需要一種特殊的裝置。被包衣的蔗糖顆粒是球形的且很光滑，如果沒有?；@一步驟，不能將其壓成片子。此外，這個(gè)方法對(duì)限制釋放型固體分散體(不依賴PH)是不適用的，因?yàn)樵谖傅乃嵝原h(huán)境下，已允許這些固體分散體水?dāng)U散的發(fā)生，這將使核溶解，改變顆粒的形狀，并使得釋放特性變得不可預(yù)測(cè)和無法控制。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，水不溶性的載體顆粒沒有上述缺點(diǎn)，還發(fā)現(xiàn)，通過將這種固體分散體與水不溶性載體顆?；旌?，可以效率更高及更有效地制備用于多?？诜浞降念w粒(該配方中將耐酸或限制釋放的化合物與生物活性化合物混合，使之成為固體分散體)。
當(dāng)采用水不溶性載體顆粒時(shí)，在其固化前簡(jiǎn)單地將它們與分散體混合，而無需主動(dòng)地將固體沉積在載體核上。待混合物全部固化后，根據(jù)本領(lǐng)域中熟知的方法將其?；?，這些方法包括振蕩篩分或擠壓。
根據(jù)本發(fā)明，制作過程是多樣化的，因?yàn)槠浼纫m用于耐酸性制劑，又要適用于緩釋制劑。制作過程效率很高，因?yàn)樵谑顾蝗苄暂d體顆粒與分散體混合這一簡(jiǎn)單的步驟中，無需使用特殊的裝置，并且由于顆粒形狀不規(guī)則且呈多孔狀，它們可立即被壓成片子。
因此基于固體分散體的概念，本發(fā)明提供了一個(gè)用于多?？诜浞降念w粒的制備方法，包括使用熔融，溶劑或熔融-溶液結(jié)合的方法，將生物活性物質(zhì)分散在耐酸或限制釋放的物質(zhì)中，其特點(diǎn)是在分散體固化之前，將其與水不溶性載體顆粒進(jìn)行混合，隨后用本領(lǐng)域中熟知的?；椒▽?duì)該混合物作進(jìn)一步加工。
本發(fā)明還提供了用于多粒口服配方的顆粒，該配方含有用耐酸和/或限制釋放的化合物進(jìn)行了固體分散的生物活性物質(zhì)，其特點(diǎn)為固體分散體是與水不溶性載體顆粒相混合的。
人們將會(huì)看到，任何生物活性物質(zhì)均可混入本發(fā)明中用于多?？诜浞降念w粒，特別是那些對(duì)酸或消化酶敏感的化合物，如治療用的多肽類以及那些與胃不相容的化合物，但是，本發(fā)明的主要申請(qǐng)內(nèi)容在于那些局部作用于腸道的化合物。后者的實(shí)例有皮質(zhì)留類和非留體抗炎化合物，特別是二丙酸氯地米松也即(17，21-二丙酸氯地米松)和5-或4-氨基水楊酸或它們的衍生物。更多的例子是鉍類化合物，特別是膠體的次檸檬酸鉍。將會(huì)看到，根據(jù)本發(fā)明也可將兩種或多種生物活性化合物混入配方中。
根據(jù)本發(fā)明，配方中所使用的耐酸或抑制釋放的化合物可以是本領(lǐng)域中熟知的，用于此目的任何一種或幾種化合物的混合體。已知的耐酸化合物的例子有聚異丁烯酸酯，尤其是那些已知的以EVDRAGIT-L和-S為名的，鄰苯二甲酸羥丙基纖維素，醋酸鄰苯二甲酸纖維素，醋酸1，2，4-苯三酸纖維素，鄰苯二甲酸聚醋酸乙烯酯和紫膠。已發(fā)現(xiàn)EUDRAGIT-S是較好的耐酸化合物。
已知的限制釋放的化合物例子有以EUDRAGIT-RL，-RS和-NE為名的聚異丁烯酸酯，乙基纖維素和聚醋酸乙烯酯，脂肪酸，如硬脂酸，脂肪酸酯，如PRECIROL，長(zhǎng)鏈脂肪醇，如十六烷基，硬脂?；琧etostearyl基和十四烷基醇，氫化植物油，如氫化蓖麻油及氫化棉子油，蠟，如封蠟以及經(jīng)蒸餾的單甘油酯如單硬酯酸甘油酯。已發(fā)現(xiàn)EUDRAGIT-RS是較好的限制釋放的化合物。
生物活性化合物在固體分散體中的百分比(W/W)依賴所用的組份，可在0.01～99%之間變化。當(dāng)生物活性物質(zhì)為皮質(zhì)留類如二丙酸氯地米松時(shí)，它在固體分散體中的百分?jǐn)?shù)較好的是0.1～40%，更可取的是5～15%。當(dāng)生物活性物質(zhì)為非留體抗炎化合物，如5-或4-氨基-水楊酸時(shí)，它在固體分散體中的百分比(W/W)較好的是20～90%，更可取的是50～80%。
為使生物活性物質(zhì)能在耐酸或限制釋放的物質(zhì)中分散，需要使用有機(jī)或含水溶劑。
作為一種有機(jī)溶劑，二氯甲烷對(duì)留族化合物(如二內(nèi)酸氯地米松)在限制釋放物的物質(zhì)中的分散是很有用的?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，對(duì)于上述的族化合物在耐酸物質(zhì)中的分散及非留體抗炎化合物(如5-或4-氨基-水楊酸)在耐酸和限制釋放的化合物中的分散來說，等量的乙醇和二氯甲烷的混合物是較好的溶劑。
業(yè)已發(fā)現(xiàn)，當(dāng)使用含水溶劑使水溶性的生物活性化合物(如治療用多肽)在耐酸或限制釋放的化合物中進(jìn)行分散時(shí)，含水聚合分散劑作為含水溶劑是非常有效的。這類例子有聚甲基內(nèi)烯酸酯含水分散劑，如EUDRAGIT-L-30-D，EUDRAGIT-RL-30-D，EUDRAGIT-RS-30-D和EUDRAGIT-NE-30，-40或-50D，亞微細(xì)粒乙基纖維素球的含水分散劑(AQUACOAT)和亞微細(xì)粒醋酸鄰苯二甲酸纖維素球的含水分散劑(AQUATERIC)。
根據(jù)本發(fā)明，所使用的水不溶性載體(單一或結(jié)合的)的例子有粉未纖維素，微晶纖維素，淀粉，膠體狀二氧化硅，膨潤(rùn)土，硅鋁酸鎂，和高嶺土。業(yè)已發(fā)現(xiàn)，以AVICEL作為專利名稱的微晶纖維素是較好的載體。
較好載體顆粒的平均粒徑大小約是0.1mm，對(duì)于顆粒(包括載體及固體分散體)來講，較為可取的平均粒徑大小為0.1～2mm，更為可取的是0.5～1.2mm。
根據(jù)本發(fā)明，顆?？梢曰烊氡绢I(lǐng)域中已知的任何用于口服的制劑，這些制劑包括香囊，膠囊，特別是片劑，它們也可任意地含有藥理學(xué)上可接受的賦形劑。
根據(jù)本發(fā)明，含有顆粒的藥片具有普通片劑所固有的實(shí)用優(yōu)點(diǎn)，此外，它們還具有多粒組成的優(yōu)點(diǎn)。在這種情況下它們能在胃中解，釋放出顆粒，而這些顆粒小得足以使它們能夠迅速和可靠地離開胃部。另外，根據(jù)本發(fā)明，含有上述顆粒的藥片可在少量水中崩解，變成一個(gè)均勻的可飲用的分散體。
由S.S.Davis等人在《GUT198627886-892》中的描述可知，多?？诜浞皆谖钢械呐趴辗绞脚c液體劑型相似，而與較大的單一個(gè)體物的排空方式不同。當(dāng)腸轉(zhuǎn)移時(shí)間大致與三種劑型的藥物在禁食的或喂養(yǎng)的個(gè)體中的轉(zhuǎn)移時(shí)間相等時(shí)，不能在胃中崩解的單一個(gè)體物的胃排空就顯得慢而無規(guī)律性，這種現(xiàn)象在滿胃時(shí)表現(xiàn)尤甚。因此，多粒劑型具有一種天生的優(yōu)點(diǎn)，勝過單個(gè)個(gè)體物的片劑。
因此，本發(fā)明還提供了多?？蒯尩目诜浞?，特別是含有本發(fā)明中顆粒的片劑。
下例實(shí)例將說明本發(fā)明。
實(shí)例1將100g耐酸的EUDRAGIT-S溶于240.5g二氯甲烷及240.5g乙醇(96%)的混合液中，然后將15g17，21-二丙酸氯地米松溶于上述EUDRAGIT-S溶液中在行星式混合器中(以60轉(zhuǎn)/分運(yùn)轉(zhuǎn))，將此溶液在5分鐘內(nèi)慢慢地加到385g水不溶性載體AVICELPH102中。該完全混合物在50℃下，1小時(shí)內(nèi)進(jìn)行部分干燥，至溶劑含量為10～15%，隨后在孔徑為1mm的振動(dòng)篩上過篩。將所產(chǎn)生的顆粒在50-60℃下再干燥12小時(shí)，達(dá)到恒重。這批將用于進(jìn)一步加工的顆?？傊丶s為500克。該顆粒50g的體積為170ml。用氣液色譜法(GLC)測(cè)定乙醇和二氯甲烷的殘留量，分別為1.5%和0.015%。
該顆粒具有下列粒度分布顆粒大小所占百分?jǐn)?shù)＞1000μm0.91000-800μm4.6800-600μm19.4600-400μm33.7400-200μm29.4＜200μm12.0熱分析證實(shí)固體分散體中的物質(zhì)與用同濃度的17，21-二丙酸氯地米松和EUDRAGIT-S的簡(jiǎn)單機(jī)械混合物是不同的?；旌衔镌?10℃時(shí)劇烈吸熱，這是17，21-二丙酸氯地米松的特性，而固體分散體在230℃以內(nèi)無吸熱現(xiàn)象。
經(jīng)高液壓相色譜法(HPLC)測(cè)定，顆粒中17，21-二丙酸氯地米松的含量為3.0%W/W。
實(shí)例2將各重28g的崩解輔助劑Kollidon-cl及AicelPH102，加入到實(shí)例1中的500g顆粒中，并混合10分鐘。隨后加入5′。5g潤(rùn)滑劑硬脂酸鎂，并再混和2分鐘。而后將其裝到凹面壓片機(jī)中，制成直徑7mm的凹面片子，硬度為9-11Kp，在0.1NHCL，37℃下崩解時(shí)間(成為顆粒)為3-5分鐘。每片重量112.3mg，含有3mg17，21-二丙酸氯地米松及20mgEUDRAGIT-S。
按照《美國(guó)藥典》21版的要求，在37℃時(shí)，于75轉(zhuǎn)/分漿式攪拌器攪拌下，測(cè)定該片劑的溶解率。在400ml 0.1N HCl+2%聚乙二醇(cetomacrogol)1000(PH1.3)的溶媒中，放入一藥片。30分鐘后分別加入45和50ml 20% Na3PO4·12H2O，并加水至500ml，測(cè)定PH值，并滴加少量4N NaOH或6N HCL，精確調(diào)節(jié)，使PH值升到6.5或7。在不同時(shí)間內(nèi)取樣，用高壓液相色譜(HPLC)法測(cè)定17，21-二丙酸氯地米松的量，與標(biāo)準(zhǔn)液(6μg/ml 17，21-二丙酸氯地米松溶于PH7.0磷酸鹽緩沖液及2%聚乙二醇1000)對(duì)比。結(jié)果清楚地表明釋放是依賴于PH值的，見

圖1所示。
實(shí)例3將62.5g限制釋放的化合物EUDRAGIT-RL溶于300g二氯甲烷中，隨后將7.5g17，21-二丙酸氯地米松溶于上述EUDRAGIT-RL沉淀，將此溶液在5分鐘內(nèi)慢慢加到60轉(zhuǎn)/分的行星式混合器中(內(nèi)含180gAVICELPH102)。該完全混合物在50℃下，于1小時(shí)內(nèi)進(jìn)行部分干燥，至溶液含量為10-15%，隨后在孔徑為1mm的振動(dòng)篩上過篩。將產(chǎn)生的顆粒在50-60℃下再干燥12小時(shí)，至恒重約為250g。該顆粒50g的體積為198ml。用氣液色譜法(GLC)測(cè)定乙醇和二氯甲烷的殘留量，為0.012%。
顆粒粒度分布如下
顆粒大小所占百分?jǐn)?shù)＞1000μm2.61000-800μm21.3800-600μm30.2600-400μm26.0400-200μm14.9＜200μm5.0熱分析證實(shí)固體分散體中的物質(zhì)與用同濃度的17，21-二丙酸氯地米松和EUDRAGIT-RS的簡(jiǎn)單機(jī)械混合物是不同的?；旌衔镌?10℃時(shí)劇烈吸熱，這是17，21-二丙酸氯地米松的特性，而固體分散體在230℃以內(nèi)無收烈現(xiàn)象。
經(jīng)HPLC測(cè)定，顆粒中17，21-二丙酸氯地米松的含量為2.75%W/W。
實(shí)例4將各重12.5g的崩解輔助劑Kollidon-CL及AVICELPH102，加入到222.5g實(shí)例3的顆粒中并混合10分鐘，隨后加入2.5g的潤(rùn)滑劑硬脂酸鎂，并再混合2分鐘，隨后將其裝填到凹面壓片機(jī)中，制成直徑為7mm的凹面片子，硬度為6-7KP，在0.1NHCL中，37℃時(shí)崩解成為顆粒時(shí)間為3-5分鐘。每片重量為117mg，含有3mg17，-21-二丙酸氯地米松及26mgEUDRAGIT-RL。
在400ml燒杯中，加入300ml(PH7)磷酸鹽緩沖劑及1%聚乙二醇1000，在此燒杯中測(cè)定該片劑的溶解率。電磁攪拌速率為600轉(zhuǎn)/分。在不同時(shí)間內(nèi)取樣，用HPLC法測(cè)定17，21-二丙酸氯地米松的含量，與標(biāo)準(zhǔn)液(6μg/ml17，21-二丙酸氯地米松溶于PH7磷酸鹽緩沖液及1%聚乙二醇1000)對(duì)比，結(jié)果清楚地表明為緩釋，見圖2所示。
實(shí)例5將75g限制釋放的乙基纖維素及75g氫化蓖麻油溶于1175g二氯甲烷中，隨后將500g5-氨基水楊酸分散在上述溶液中，將該分散體在2分鐘內(nèi)加到60轉(zhuǎn)/分的行星式混合器中(內(nèi)含450g非水溶性載體粉狀纖維素)。隨后將此完全混合物過篩(孔徑1.0mm)。所得顆粒在50-60℃干燥12小時(shí)至恒重重。
按照《美國(guó)藥典》21版的要求，在37℃時(shí)，于100轉(zhuǎn)/分漿式攪拌器攪拌下，測(cè)定該片劑的溶解率。將555mg顆粒加到1000ml(PH7.5)磷酸鹽緩沖液中，該緩沖液中加有0.1%PLURONICF68。在12小時(shí)內(nèi)，用裝備有連續(xù)式流動(dòng)采樣系統(tǒng)的分光光度計(jì)，在326nm處測(cè)定吸光值，按照標(biāo)準(zhǔn)液(260μg/ml5-氨基水楊酸于PH7.5磷酸鹽緩沖液中，內(nèi)含0.1%PLURONICF68)的吸光值，計(jì)算5-氨基水楊酸的含量。
結(jié)果清楚地表明顆粒系緩釋，見圖3所示。
權(quán)利要求
1.基于固體分散的概念，制備用于多?？蒯尶诜浞降念w粒的方法，其中包含使用熔融，溶劑或熔融-溶劑相結(jié)的方法，使生物活性物質(zhì)在耐酸或限制釋放的物質(zhì)中進(jìn)行分散，其特點(diǎn)是在分散體固化之前，使之與水不溶性載體顆粒相混合，隨后按照本領(lǐng)域中熟知的?；椒▽?duì)混合物作進(jìn)一步加工。
2.用于多?？蒯尶诜浞降念w粒，該配方包含用耐酸和/或限制釋放的化合物進(jìn)行了固體分散的生物活性物質(zhì)，其特點(diǎn)為固體分散體是與水不溶性載體顆粒相混合的。
3.權(quán)利要求2中的顆粒，其特點(diǎn)為顆粒中的生物活性物質(zhì)是皮質(zhì)甾類。
4.權(quán)利要求3中的顆粒，其特點(diǎn)為皮質(zhì)甾類是二丙酸氯地米松。
5.權(quán)利要求2中的顆粒，其特點(diǎn)為生物活性物質(zhì)是非甾體抗炎藥。
6.權(quán)利要求5中的顆粒，其特點(diǎn)為抗炎藥是5-或4-氨基-水楊酸或其衍生物。
7.權(quán)利要求2中的顆粒，其特點(diǎn)為生物活性物質(zhì)是鉍類化合物。
8.權(quán)利要求7中的顆粒，其特點(diǎn)為鉍類化合物是膠體狀次檸檬酸鉍。
9.權(quán)利要求2-8中任何一種顆粒，其特點(diǎn)為耐酸化合物是EUDRAGIT-S。
10.權(quán)利要求2-8中任何一種顆粒，其特點(diǎn)為限制釋放的化合物是EUDRAGIT-RS。
11.權(quán)利要求2-10中任何一種顆粒，其特點(diǎn)為水不溶性載體是微晶纖維素。
12.權(quán)利要求2-11中任何一種顆粒，其特點(diǎn)為顆粒的平勻粒徑為0.1-2mm。
13.含有權(quán)利要求2-12中任何一種顆粒的多粒控釋口服配方。
14.權(quán)利要求13中的多粒控釋口服配方，其特點(diǎn)為它是片劑。
全文摘要
本發(fā)明提供了用于多?？蒯尶诜浞降念w粒，該配方包含用耐酸和/或限制釋放的化合物進(jìn)行了固體分散的生物活性物質(zhì)，固體分散體與水不溶性載體顆粒相混合，本發(fā)明還提供了含有上述顆粒的制劑。較好的生物活性物質(zhì)有皮質(zhì)甾類，非甾體抗炎藥和鉍類化合物。較可取的顆粒粒徑大小為小于1mm。
文檔編號(hào)A61K9/16GK1044398SQ8910939
公開日1990年8月8日 申請(qǐng)日期1989年12月19日 優(yōu)先權(quán)日1988年12月20日
發(fā)明者簡(jiǎn)·威兼姆·哥羅根狄爾, 安多杜斯·沃克, 亨得垂克斯·阿得讓斯戈杜斯·得郎 申請(qǐng)人:吉斯特·布羅卡得斯股份有限公司