專利名稱：新的治療活性化合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明的目的在于提供一種新的化合物及其治療上可接受的鹽。這種化合物及其鹽可抑制外原或內(nèi)原刺激的胃酸分泌作用，因此可用于預(yù)防和治療消化性潰瘍。
本發(fā)明還涉及采用上述化合物、特別是其治療上可接受的鹽抑制哺乳動物和人的胃酸分泌。更廣義地說，本發(fā)明化合物可用來預(yù)防和治療哺乳動物和人的胃腸炎性疾病和與胃酸有關(guān)的疾病，例如胃炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍和回流食管炎。此外，該化合物可用于需利用抑制胃分泌作用進行治療的其它胃腸疾病，例如，用于治療胃壞疽(gastrinomas)和急性上部胃腸出血。它還可用于需特殊照顧的病人，以及用于術(shù)前和術(shù)后的防止酸吸收和應(yīng)激性潰瘍形成。本發(fā)明化合物也可用來治療或預(yù)防包括人在內(nèi)的哺乳動物的炎癥，特別是與溶菌酶有關(guān)的病?？删唧w列舉的病癥是類風濕性關(guān)節(jié)炎和痛風。本發(fā)明還涉及以本發(fā)明化合物或其藥物上可接受的鹽為活性成分的藥用組合物。另一方面，本發(fā)明涉及這類新化合物的制備方法，用于制備本發(fā)明化合物的新中間體，以及利用活性化合物制備供上述醫(yī)學目的之用的藥用組合物。
本發(fā)明的一個主要具體目的是提供具高水平生物利用度的化合物。本發(fā)明化合物在中性pH下顯示出高度的穩(wěn)定性，并具有很高的抑制胃酸分泌的效力。
用于抑制胃酸分泌的苯并咪唑衍生物已在眾多專利文獻中得到公開，其中可列舉的有GB1，500，043，GB1，525，958、US4，182，766、EP5129、BE890，024、EPO134，400、EP0175，464、EP0174726、EP208，452和德溫特文摘294449/42。EP-A-O，045，200中公開了可用于治療或預(yù)防特殊胃腸炎性病癥的苯并咪唑衍生物。
上述先有技術(shù)中公開的化合物是有效的酸分泌抑制劑，因而可用作抗?jié)兓衔?。為進一步擴大這類藥的用途，應(yīng)提高其生物利用度，同時仍應(yīng)使其具有高度的抑制胃酸分泌效力，以及在中性pH下的高度化學穩(wěn)定性。
已經(jīng)認識到，試驗化合物2-〔(2-吡啶基甲基)亞硫?；?1H-苯并咪唑在生物利用度以及藥效和穩(wěn)定性方面顯示出很大的差異性，并且很難找到具有全部三個優(yōu)點的化合物。先有技術(shù)中沒有指出如何獲得兼有這三種性質(zhì)的化合物的方法。
已發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明化合物具極高的生物利用度，同時仍是有效的胃酸分泌制劑，在中性pH溶液中顯示高度的化學穩(wěn)定性。因此，本發(fā)明化合物可用于上述哺乳動物和人的病癥。
本發(fā)明化合物是5-氟-2-〔〔(4-環(huán)丙基甲氧基-2-吡啶基)-甲基〕亞硫?；?1H-苯并咪唑(式Ⅰ)及其生理上可接受的鹽。本發(fā)明化合物在硫原子上具有一個不對稱中心，即存在兩個旋光異構(gòu)體(對映體)。無論是純對映體、還是外消旋混合物(每個對映體自占50%)和它們的不平衡的混合物均包含在本發(fā)明的范圍內(nèi)。本發(fā)明還包括五種中間體及其制備方法。
制備可按下述方法制備本發(fā)明化合物
將5-氟-2〔〔(4-環(huán)丙基甲氧基-2-吡啶基)甲基〕-硫代-1H-苯并咪唑(式Ⅱ)氧化，得到本發(fā)明化合物。這一氧化反應(yīng)可采用以下氧化劑進行，它們包括硝酸、過氧化氫、(任意地在釩化合物的存在下)、過酸、過酯、臭氧、四氧化二氮、亞碘酰苯、N-鹵代酰亞胺、1-氯苯并三唑、次氯酸叔丁酯、二氮雜二環(huán)〔2，2，2〕-辛烷溴復(fù)合物、偏高碘酸鈉、二氧化硒、二氧化錳、鉻酸、硝酸高鈰銨、溴、氯和硫酰氯。該氧化反應(yīng)通常在諸如鹵代烴、醇、醚、酮之類的溶劑中進行。
采用氧化酶，通過酶催法，或采用適宜的微生物，通過微生物法，也可實施氧化。
根據(jù)操作條件和起始原料，所得的本發(fā)明化合物可呈中性或鹽形。中性化合物和化合物的鹽均包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。因此，可獲得堿式、中性或混合鹽以及半、單、倍半或多水合物。
本發(fā)明化合物的堿性鹽的例子是該化合物的Li+、Na+、K+、Mg2+、Ca2+和N+(R)4等鹽，其中R為C1-4烷基。優(yōu)選的是Na+、Ca2+和Mg2+鹽。尤其優(yōu)選的是Na+和Mg2+鹽。使化合物與能夠釋放所需陽離子的堿反應(yīng)，可制得這類鹽。
下面給出能夠釋放這類陽離子的堿的實例以及有關(guān)反應(yīng)條件的實例。
a)在含水或非水介質(zhì)中，用LiOH、NaOH或KOH處理本發(fā)明化合物，或在非水介質(zhì)中，用LiOR、LiNH2、LiNR2、NaOR、NaNH2、NaNR2、KOR、KNH2或KNR2(式中R為含1-4個碳原子的烷基)處理化合物，均可制得其中陽離子為Li+、Na+或K+的鹽。
b)在非水溶劑(例如僅用于制備醇鹽的醇，如ROH)中，或者，在諸如四氫呋喃的醚中，用Mg(OR)2、Ca(OR)2或CaH2(其中R為C1-4烷基)處理本發(fā)明化合物，可制得其中陽離子為Mg2+或Ca2+的鹽。
可將所得外消旋物拆分為純對映體。可按已知方法，例如，采用層析或梯度結(jié)晶，由外消旋非對映鹽完成所述的拆分。
可按已知的方法獲得中間體實施例中所述的起始原料。
就臨床應(yīng)用而言，可將本發(fā)明化合物配制成藥物組合物，供口服、直腸或其它方式給藥之用。該藥物組合物包含本發(fā)明化合物以及通常與之結(jié)合的藥物上可接受的載體。所述載體可呈固體、半固體或液體稀釋劑的形式，或者是膠囊。本發(fā)明的進一步的目的在于提供藥物制劑。通常，活性化合物的量占制劑的0.1-95%(重量)，腸道外使用時，占制劑的0.2-20%(重量)，口服使用時，占制劑的1-50%。
在制備供口服給藥的呈劑量單位形式的含本發(fā)明化合物的藥用組合物時，將所選的化合物與固體、粉狀載體或其它適宜載體、穩(wěn)定物質(zhì)以及潤滑劑混合。所述粉狀載體包括乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、支鏈淀粉、纖維素衍生物、明膠;穩(wěn)定物質(zhì)包括堿性化合物，例如鈉、鉀、鈣、鎂等的碳酸鹽、氫氧化物和氧化物;潤滑劑包括硬脂酸鎂、硬酯酸鈣、十八烷基富馬酸鈉和聚乙二醇蠟。然后，將混合物加工成顆粒或壓成片劑?？蓪︻w?；蚱瑒┌夏c溶包衣，這樣，只要藥劑殘留在胃中，就能保護活性化合物免受酸催化降解。腸溶包衣選自藥物上可接受的腸溶包衣物質(zhì)，例如白蜂蠟、蟲膠或陰離子成膜聚合物，例如乙酸鄰苯二甲酸纖維素、羥丙基-甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、部分甲基酯化的甲基丙烯酸聚合物等。較理想的是，這類包衣物質(zhì)與適宜的增塑劑配合應(yīng)用。可將各種染料加到包衣成分中，以便區(qū)別含有不同活性化合物或不等量本發(fā)明活性化合物的片劑或顆粒劑。
利用含本發(fā)明活性化合物，植物油、脂肪或其它適用于軟膠囊的載體，可制得軟膠囊劑。軟膠囊劑也可呈上述腸溶包衣的形式。硬膠囊劑可包含活性化合物的顆粒劑或腸溶包衣顆粒劑。硬膠囊劑還可包含與活性化合物結(jié)合的固體粉狀載體，例如乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、土豆淀粉、支鏈淀粉、纖維素衍生物或明膠。硬膠囊劑可呈上述腸溶包衣形式。
可制成供直腸給藥的栓劑劑量單位，所述栓劑含有與中性脂肪堿混合的活性物質(zhì);或可制成供直腸給藥的膠囊，它包含活性物質(zhì)以及與之混合的植物油、石蠟油或其它適宜于直腸給藥膠囊的載體;或可制成易于制備的微型灌腸劑，或可制成無水灌腸劑組合物，給藥前用適宜的溶劑重新配制。
可按糖漿或混懸液的形式制備供口服給藥的液態(tài)制劑，例如溶液或混懸液，它們含有0.2%至20%(重量)活性成分，其余部分由糖或糖醇和乙醇、水、甘油、聚丙二醇和/或聚乙二醇組成。必要時，這類液體制劑可包含著色劑、調(diào)味劑、糖精、羧甲基纖維素或其它增稠劑。還可將用于口服給藥的液態(tài)制劑制成無水粉末，使用前，用適宜溶劑重新配制。
最好以0.1%至10%(重量)的濃度，使本發(fā)明化合物溶于藥物上可接受的溶劑中，由此制成供胃腸道外給藥的溶液。這類溶液還可含穩(wěn)定劑和/或緩沖劑，并可以不同單位劑量安瓿或藥瓶制劑制備之。也可制成干性制劑，使用前用適宜溶劑臨時重新配制成供胃腸道外給藥的溶液。
活性物質(zhì)的一般日劑量取決于多種因素，例如每個病人的個體需要、給藥途徑和癥狀。一般而言，口服和注射劑量為每天用5至500mg活性物質(zhì)。
通過以下實施例說明本發(fā)明。
實施例15-氟-2-〔〔(4-環(huán)丙基甲氧基-2-吡啶基)甲基〕亞硫酰基〕-1H-苯并咪唑?qū)?-氟-2-〔〔(4-環(huán)丙基甲氧基-2-吡咯基)甲基〕硫代〕-1H-苯并咪唑(1.25g，0.0036mol)溶解于CH2Cl2(40ml)中。將NaHCO3(0.6g，0.0072mol)水(20ml)溶液加到上述混合物中，冷卻至+2℃。攪拌下，加84%的間氯過苯甲酸(0.73g，0.0036mol)的CH2Cl2(5ml)溶液，于室溫下繼續(xù)攪拌15分鐘。使兩相分離，將NaOH(0.29g，0.0072mol)水(25ml)溶液加到有機相中，攪拌，分離兩相，用蘇長巖處理H2O相，過濾。攪拌下滴加甲酸甲酯(0.45ml，0.0073mol)的水(5ml)溶液。用CH2Cl2提取后，用Na2SO4干燥，蒸發(fā)溶劑。由此得到標題化合物(0.93g，69%)。最終產(chǎn)物的NMR數(shù)據(jù)如下表所示。
實施例25-氟-2-〔〔(4-環(huán)丙基甲氧基-2-吡啶基)甲基〕亞硫酰基〕-1H-苯并咪唑，鈉鹽的制備將5-氟-2-〔〔(4-環(huán)丙基甲氧基-2-吡啶基)甲基〕亞硫?；?1H-苯并咪唑(5g;14.5mmol)的二氯甲烷(100ml)液和氫氧化鈉(0.56g;14mmol)的水(100ml)溶液移至一分液漏斗中。將混合物搖振至平衡，此后，分離溶劑相。用二氯甲烷(2×25ml)洗滌水溶液，然后凍干。用二氯甲烷/乙醚對殘余物重結(jié)晶，得到3.7g(71%)標題化合物。下面給出NMR數(shù)據(jù)。
表1實施例溶劑NMR數(shù)據(jù)δppm(500MHz)1. CDCl30.22(m，2H);0.60(m，2H);1.10(m，1H);3.45(m，1H);3.60(m，1H);4.52(d，1H);4.70(d，1H);6.65(d，1H);6.70(dd，1H);7.08(m，1H);7.30-7.90(b，2H);8.28(d，1H)2.D2Oδ(D2O，4.82) 0.09(m，2H);0.49(m，2H);0.88(m，1H);2.92(m，1H);3.34(m，1H);4.62(d，1H);4.71(d，1H);6.05(d，1H);6.75(m，1H);7.05(m，1H);7.33(m，1H);7.58(m，1H);8.23(d，1H)
中間體的制備實施例Ⅰ1)4-環(huán)丙基甲氧基-2-甲基吡啶-N-氧化物的制備將環(huán)丙基-甲醇(50ml)加到氫化鈉(55%純)(4.4g，0.1mol)(經(jīng)石油醚洗滌)中。接著，在大約1小時內(nèi)，加2-甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物(6.5g，0.042mol)的環(huán)丙基甲醇(30ml)溶液。將暗褐色的混合物加熱至90℃，并在此溫度下攪拌1小時。此后，減壓蒸餾出環(huán)丙基甲醇，將二氯甲烷(100ml)加到殘余物中，攪拌約30分鐘，然后過濾，濃縮，得到9.5g粗制物。
經(jīng)硅膠閃層析，對該粗制物進行純化，以二氯甲烷-甲醇(90-10)為洗脫劑，得到4.0g(53%)純標題化合物。NMR數(shù)據(jù)如表2所示。
2)2-乙酸基甲基-4-環(huán)丙基甲氧基吡啶的制備將4-環(huán)丙基甲氧基-2-甲基吡啶-N-氧化物(3.8g，0.021mol)溶于乙酸酐(10ml)中，并將該混合物滴入乙酸酐中(20ml)(溫熱至90℃)。此后，使溫度升至110℃，在此溫度下攪拌1小時，然后蒸餾掉溶劑，所得粗制產(chǎn)物無需純化便可使用。NMR數(shù)據(jù)如下表2所示。
3)4-環(huán)丙基甲氧基-2-羥甲基吡啶將NaOH(100ml，2M)加到粗制的2-乙酸基甲基-4-環(huán)丙基甲氧基吡啶中，并將混合物回流2小時。用二氯甲烷提取混合物，分離兩相。用Na2SO4干燥有機層，過濾，蒸去溶劑，產(chǎn)生2.7g粗制的標題化合物。NMR數(shù)據(jù)如以下表2所示。該粗制產(chǎn)物無需進一步純化便可使用。
4)4-環(huán)丙基甲氧基-2-氯甲基吡啶鹽酸鹽的制備將4-環(huán)丙基甲氧基-2-羥甲基吡啶(93%純)(0.9g，0.0046mol)溶解于二氯甲烷(10ml)中，并冷卻至0℃，在此溫度下，滴加SOCl2(0.5ml，0.0069mol)的二氯甲烷(5ml)溶液，于室溫下攪拌15分鐘。加異丙醇(0.5ml)，蒸發(fā)混合物，產(chǎn)生所需產(chǎn)物(0.68g，78%)。
5)用作起始原料的5-氟-2-〔〔(4-環(huán)丙基甲氧基-2-吡啶基)甲基〕硫代〕-1H-苯并咪唑的制備依次將NaOH(0.2g，0.0051mol)的H2O(1ml)水溶液和4-環(huán)丙基甲氧基-2-氯甲基-吡啶鹽酸鹽(0.91g，0.0046mol)的甲醇液(10ml)加到5-氟-2-巰基-1H-苯并咪唑(0.88g，0.0051mol)的甲醇(25ml)液中。將混合物加熱至沸騰，加NaOH(0.2g，0.005mol)的水(1ml)溶液，將混合物回流1小時。蒸發(fā)甲醇，加CH2Cl2(75ml)和H2O(50ml)，將pH調(diào)至10。劇烈攪拌混合物，分離兩相，用Na2SO4干燥有機相，蒸發(fā)，得到所需產(chǎn)物(1.25g 72%)。該產(chǎn)物的NMR數(shù)據(jù)如表2所示。
表2.
例溶劑NMR數(shù)據(jù)δppmⅠ 1.CDCl30.36(m，2H);0.68(m，2H);
(500MHz)1.26(m，1H);2.52(s，3H);
3.83(d，2H);6.70(dd，1H);
6.77(d，1H);8.16(d，1H)Ⅰ 2.CDCl30.37(m，2H);0.69(m，2H);
(500MHz)2.16(s，3H);3.87(d，2H);
6.75(dd，1H);6.87(d，1H);
8.42(d，1H)Ⅰ 3.CDCl30.36(m，2H);0.67(m，2H);
(500MHz)1.27(m，1H);3.86(d，2H);
4.69(s，2H);6.72(dd，1H)，6.78(d，1H);8.33(d，1H)Ⅰ 4.DMSO-d60.40(m，2H);0.60(m，2H)，(300MHz)1.30(m，1H);4.20(d，2H);
5.00(s，2H);7.45(dd，1H);
7.65(d，1H);8.70(d，1H)Ⅰ 5.CDCl30.36-0.39(m，2H);0.67-0.71(m，2H);
(500MHz)1.27(m，1H);3.89(d，2H)，4.29(s，2H);6.81(dd，1H);6.89(d，1H);
6.94(m，1H);7.24(dd，1H);7.46(dd，1H)，8.43(d，1H)
實施本發(fā)明的最佳方式是采用式Ⅰ化合物的鈉鹽，例如實施例2所述的化合物。
以下組合物說明以本發(fā)明化合物為活性成分的藥劑。
糖漿劑利用以下成分制備含1%(重量/體積)活性物質(zhì)的糖漿劑實施例1的化合物1.0g糖，粉狀30.0g甘油5.0g糖精0.6g調(diào)味劑0.05g乙醇96%5.0g蒸餾水加至最終體積為100ml將糖和糖精溶于60克溫水中。冷卻后，將活性化合物加到糖溶液中，加甘油和調(diào)味劑乙醇液。用水將混合物稀釋成100ml的最終體積。
腸溶包衣片劑由以下成分制備含50mg活性化合物的腸溶包衣片劑Ⅰ實施例Ⅰ化合物的鎂鹽500g乳糖700g甲基纖維素6g交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮50g硬脂酸鎂15g碳酸鈉6g蒸餾水適量
Ⅱ乙酸鄰苯二甲酸纖維素200g鯨蠟醇15g異丙醇2000g二氯甲烷2000gⅠ將實施例Ⅰ的粉狀化合物同乳糖混合，與甲基纖維素和碳酸鈉的水溶液一起粒化。使該濕性物質(zhì)通過篩子，于烘箱內(nèi)將顆粒烘干。之后，將顆粒同聚乙烯吡咯酮和硬脂酸鎂混合。采用具7mm直徑?jīng)_的壓片機，將干燥的混合物壓成片芯(10000片)，每片含50mg活性物質(zhì)。
Ⅱ 利用Accela Cota
Manesty包衣設(shè)備，將乙酸鄰苯二甲酸纖維素和鯨蠟醇的異丙醇/二氯甲烷溶液包覆在片劑Ⅰ上。得到重為110mg的最終片劑。
靜脈注射液由以下成分制備每毫升含4毫克活性化合物的靜脈注射用組合物實施例2的化合物4g無菌水加至最終體積為1000ml將活性化合物溶解于水中，至最終體積為1000ml。使溶液濾過0.22μm的濾片，立即配入10ml無菌安瓿。將安瓿密封。
膠囊劑由以下成分制備含30mg活性化合物的膠囊劑
實施例1的化合物300g乳糖700g微晶纖維素40g低取代的羥丙基纖維素62g磷酸氫二鈉2g凈化水q.s.
將活性化合物同干的成分混合，與磷酸氫二鈉溶液一起?；Ｊ乖摑裥晕镔|(zhì)通過擠壓機，團成球狀，于流化床內(nèi)干燥。
采用流態(tài)化床包衣機，用羥丙基甲基纖維素(30g)的水(750g)溶液對500g上述小丸進行包衣。干燥后，用以下成分對小丸進行第二次包衣。
包衣溶液羥丙基甲基纖維素70g鯨蠟醇4g丙酮200g乙醇600g將小丸填入膠囊中。
栓劑采用熔接步驟，由以下成分制備栓劑。每個栓劑含40mg活性化合物。
實施例1的化合物4gWitepsolH-15180g
在41℃下，將活性化合物與WitepsolH-15均勻混合。將熔融物質(zhì)注入預(yù)制栓劑盒至凈重為1.84g。冷卻后，將盒加熱密封。每個栓劑含40mg活性化合物。
使用前，將活性化合物溶解于10ml無菌水中，將溶液移至100ml供輸注的標準生理鹽水液中，得到約110ml的總體積。該溶液于大約30分鐘內(nèi)以靜脈輸注的形式給出。
生物作用生物利用度試驗動物的選擇就生物利用度而言，從兩種不同動物大鼠和狗上所得的試驗結(jié)果表明同一種化合物的生物利用度水平隨動物種屬而異。根據(jù)我們的認識，肝代謝是影響生物利用度的最主要的因素，就這一類型的化合物而言，這類化合物在人體內(nèi)的代謝方式與雄性大鼠十分相象(在代謝方式上，比雌鼠和狗更類似于人類)，因此，從生物利用度考慮，我們選擇雄性大鼠作為最相關(guān)的試驗動物。此外，與狗的試驗結(jié)果相比，在雄性大鼠上獲得的生物利用度的試驗結(jié)果往往具有更寬的“差距”，因此，雄鼠模型在不同化合物之間帶來更明顯的生物利用度差異。換言之，可以認為，在雄鼠上測試的生物利用度可用來更好地評價不同試驗化合物在人體上的相對差異，尤其用于比較采用狗作試驗時所得的試驗結(jié)果。
生物利用度測定為測定生物利用度(即本發(fā)明化合物的最卓越的特性)，計算十二指腸內(nèi)(id)給藥和靜脈內(nèi)(iv)給藥后的大鼠或狗的血漿濃度(AUC)曲線下形成的面積商數(shù)。采用低治療相關(guān)劑量。將這一方法用于測定生物利用度是科學的(例如參見M.RowlandandT.N.Tozer，ClinicalPharmacokinetics，Znded，Lea&Febiger，London1989，P42)。表3中提供了從大鼠和狗身上獲得的數(shù)據(jù)。
粗篩模型由于上述生物利用度模型費時、費工，且需要進行大量血漿分析，因此，采用以抑制酸分泌的相對效力為基準的粗篩模型〔例如參見A.Goth，Medical Pharmacology，7th ed.，C.V.Mosby Company，Saint Louis 1974，P19)。由此計算靜脈內(nèi)給藥下的ED50和十二指腸內(nèi)給藥下的ED50之比。表3中同樣提供了這些數(shù)據(jù)。
效力在雄性大鼠和狗身上同時靜脈內(nèi)和十二指腸內(nèi)給藥，測定抑制酸分泌的效力。當本發(fā)明化合物的動物試驗數(shù)據(jù)與在人體內(nèi)的某一給定化合物產(chǎn)生的藥效相關(guān)時，可以認為，人體內(nèi)的藥效水平約在雄鼠測定水平和狗測定水平之間的某處。表3中給出了從兩種動物上獲得的數(shù)據(jù)。
生物試驗在清醒雄性大鼠體內(nèi)抑制胃酸分泌采用Sprague-Dawley種雄性大鼠。在這些動物的胃腔和十二指腸上部裝上瘺管，分別用來收集胃分泌物和提供試驗物質(zhì)。在試驗開始前，使動物在手術(shù)后恢復(fù)十四天。
在進行分泌試驗前，對動物禁食20天，但在這期間自由供水。通過胃套管反復(fù)洗胃，S.C.注射6ml林格葡萄糖液。用五肽促胃酸激素和卡巴可(分別為20和110nmol/kg h)的灌注液，刺激酸分泌3.5小時(1.2ml/h，s.c.)，期間，以每30分鐘為一批，收集胃分泌物。在開始刺激后，于90分鐘時，以1ml/kg的體積，經(jīng)靜脈或十二指腸施用試驗物質(zhì)或載體。用NaOH(0.1mol/L)將胃液試樣滴定至pH7.0，并根據(jù)滴定劑產(chǎn)物體積和濃度計算酸排出量。以4-5只大鼠的集體平均應(yīng)答為基礎(chǔ)作進一步計算。用分數(shù)應(yīng)答(fractional responses)表示給予試驗物質(zhì)或載體后的一段時間內(nèi)的酸排出量，將給藥前30分鐘內(nèi)的酸排出量計為1.0。通過由試驗化合物和載體得出的分數(shù)應(yīng)答計算抑制百分比。根據(jù)10g劑量-應(yīng)答曲線，通過圖解內(nèi)推法得到ED50值，或者，假定所有劑量應(yīng)答曲線的斜率均相同，由單劑量實驗估計ED50值。通過計算ED50(iV)/ED50(id)比，測得生物利用度。所報道的結(jié)果基于使用藥物載體后第二個小時內(nèi)的胃酸分泌。
在雄鼠上產(chǎn)生的生物利用度采用Sprague-Dawley種成年雄鼠。
實驗前一天，將所有大鼠麻醉，在左頸動脈上插套管。在用于靜脈實驗的大鼠的頸靜脈上插套管。(參見VPopovicandPpopoVic，JApplPhysiol1960;15，727-728)。在用于十二指腸內(nèi)實驗的大鼠的十二指腸上部抽套管。使套管于動物頸背處伸出體外。手術(shù)后，單獨關(guān)養(yǎng)動物，對其禁食，但提供水，然后給予試驗物質(zhì)。在大約一分鐘內(nèi)，經(jīng)靜脈內(nèi)和十二指腸內(nèi)提供相同劑量(4μmol/kg)的呈大丸劑(bolus)的試驗物質(zhì)(2ml/kg)。
給予所述劑量后，以4小時為間隔，反復(fù)從頸動脈抽取血樣。盡快冷凍試樣，直到分析試驗化合物為止。
通過線性梯形規(guī)則確定血液濃度一時間曲線下的面積ACU，并用終相消除速率常數(shù)除以最后測定的血濃度將其外推至無窮大?？砂聪率接嬎闶改c內(nèi)給藥后的體內(nèi)生物利用度(F%)F(%)＝ (AUCid)/(AUCiv) ×100在清醒狗體內(nèi)抑制胃酸分泌和生物利用度采用任何性別的Harrier狗。給動物裝上用以施用試驗化合物或載體的十二指腸瘺管和用來收集胃分泌物的胃腔瘺管。
在進行分泌試驗前，對動物禁食約18小時，但隨意提供水。在產(chǎn)生大約80%個體最高分泌應(yīng)答的劑量下，用4小時時間灌輸二鹽酸組胺(12ml/h)，以刺激胃酸分泌，并以30分鐘為一批連續(xù)收集胃液。在開始灌輸組胺一小時后，按0.5ml/kg體重的體積id或iv施用試驗物質(zhì)或載體。滴定至pH7.0，確定胃液試樣的酸度，并計算出排酸量。將用藥前分離的排酸量定為1.0，用分數(shù)應(yīng)答表示施用試驗物質(zhì)或載體后收集期間的排酸量。通過由試驗化合物載體得出的分數(shù)應(yīng)答來計算抑制百分比。根據(jù)10g劑量-應(yīng)答曲線，由圖解內(nèi)推法獲得ED50值，或者假定所有試驗化合物的劑量應(yīng)答曲線的斜率相同，從單劑量實驗測定ED50值。所報道的所有結(jié)果均基于用藥后2小時的排酸量。以用藥后3小時為間隔抽取血樣，用以分析血漿中試驗化合物的濃度。分離血漿，并在收集后的30分鐘內(nèi)冷凍之。利用線性梯形規(guī)則計算AUC(血漿-時間曲線下的面積)，并外推至無限大。按100×(AUCid/AUCiv)計算經(jīng)十二指腸內(nèi)用藥后的體內(nèi)生物利用度(F%)，必要時，先將各AUC歸一為相同劑量。
化學穩(wěn)定性在不同pH值的緩沖水溶液中，在37℃低濃度下，根據(jù)動力學觀察本發(fā)明各個化合物的化學穩(wěn)定性。表3中的結(jié)果表示在pH7時的半衰期t1/2，即在這段時間后，原始化合物的一半仍未改變。
生物及穩(wěn)定性試驗的結(jié)果表3歸納了本發(fā)明化合物以及先有技術(shù)中結(jié)構(gòu)上與之十分相關(guān)的化合物的試驗數(shù)據(jù)。表3中的這些相關(guān)化合物稱為對照化合物，即EP175，464中所述的5-氟-2-〔〔(4-異丙氧基-2-吡啶基)-甲基〕亞硫?；?1H-苯并咪唑。從表3可以看出，本發(fā)明的化合物具有很高的生物利用度(在大鼠上的F＝82%)、藥效(在大鼠上產(chǎn)生的ED50iv＝1.2μmol/kg，ED50id＝2.2μmol/kg)和化學穩(wěn)定性(t1/2＝23小時)。此外，就本發(fā)明化合物最卓越的性質(zhì)-生物利用度而言，本發(fā)明化合物的值比對照化合物的值更高(82%對31%)，其它性質(zhì)也較優(yōu)(對照化合物的ED50iv＝1.8μmol/kg，ED50id＝4.0μmol/kg和t1/2＝14小時)。
權(quán)利要求
1.5-氟-2[[(4-環(huán)丙基甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞硫酰基]-1H-苯并咪唑及其生理上可接受的鹽以及它的旋光對映體。
2.權(quán)利要求1化合物的鈉鹽。
3.權(quán)利要求1化合物的鎂鹽。
4.一種以權(quán)利要求1化合物為活性成分的藥用組合物。
5.權(quán)利要求1的化合物供治療用。
6.權(quán)利要求1的化合物用于抑制哺乳動物和人的胃酸分泌。
7.權(quán)利要求1的化合物用于治療哺乳動物和人的胃腸炎性疾病。
8.一種抑制胃酸分泌的方法，其特征在于給哺乳動物和人施以權(quán)利要求1的化合物。
9.一種治療哺乳動物和人的胃腸炎性疾病的方法，其特征在于給哺乳動物和人施以權(quán)利要求1的化合物。
10.權(quán)利要求1的化合物用于制備供抑制哺乳動物和人的胃酸分泌用的藥物。
11.權(quán)利要求1的化合物用于制備供治療哺乳動物和人的胃腸炎性疾病用的藥物。
12.一種制備權(quán)利要求1化合物的方法，其特征在于將5-氟-2-〔〔(4-環(huán)丙基甲氧基-2-吡啶基)甲基〕-硫代〕-1H-苯并咪唑氧化成權(quán)利要求1所述化合物，必要時，將所得化合物轉(zhuǎn)化為鹽或拆分為旋光異構(gòu)體。
13.4-環(huán)丙基甲氧基-2-甲基吡啶-1-氧化物。
14.2-乙酸基甲基-4-環(huán)丙基甲氧基吡啶。
15.4-環(huán)丙基甲氧基-2-羥甲基-吡啶。
16.4-環(huán)丙基甲氧基-2-氯甲基-吡啶鹽酸鹽。
17.5-氟-2-〔〔(4-環(huán)丙基甲氧基-2-吡啶基)甲基〕硫代〕-1H-苯并咪唑。
全文摘要
本發(fā)明公開了新的化合物5-氟-2[[(-4-環(huán)丙基甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞硫?；鵠-1H-苯并咪唑及其生理上可接受的鹽以及中間體、以所述化合物為活性成分的藥用組合物以及它在醫(yī)學上的應(yīng)用。
文檔編號A61K31/4184GK1043713SQ8910958
公開日1990年7月11日 申請日期1989年12月21日 優(yōu)先權(quán)日1988年12月22日
發(fā)明者阿尼·埃洛夫·布蘭斯特龍, 佩·蘭納特·林德堡, 岡奈爾·伊麗莎白·森登 申請人:哈斯萊股份公司