專利名稱:新型頭孢菌素衍生物和含有該衍生物的抗菌素的制作方法
本發(fā)明涉及在第3位上有1-烷基吡啶鎓-4-基硫甲基且在7位上有酰基或有支鏈的1-烷基-1-羧基甲氧基亞氨基氨基噻唑乙酸的新穎頭孢菌素化合物以及含有該化合物的抗菌素。
頭孢菌素已廣泛用作為包括人在內(nèi)的哺乳動(dòng)物的抗菌素。在這一技術(shù)領(lǐng)域：
，為了提高頭孢菌素抗菌素的效果和安全性，已從各方面進(jìn)行過(guò)深入的研究，文獻(xiàn)中已概述于例如“青霉素和頭孢菌素”〔Edwin H.Flynn著，Academic Press Co.出版(1972)〕或“半合成抗菌素的結(jié)構(gòu)一活性關(guān)系”〔D.Perlman著，Academic Press Co.出版(1977)〕。據(jù)這些公開的文獻(xiàn)，在頭孢菌素類化合物的7-?；蛘?-取代基上引入各種取代基就可制得各種具有高抗菌活性的頭孢菌素類化合物。
例如，近年來(lái)已注意到于頭孢菌素化合物的第7位上引入由α-烷氧基亞氨基氨基噻唑乙酸衍生出來(lái)的?；?，且第4098888和4166115號(hào)美國(guó)專利和第2022090號(hào)英國(guó)專利對(duì)具有由α-甲氧基亞氨基氨基噻唑乙酸衍生而來(lái)的殘基的化合物進(jìn)行了說(shuō)明，此外，第2921316號(hào)德國(guó)專利則說(shuō)明了具有由α-二甲基羰基甲氧基亞氨基氨基噻唑乙酸衍生而來(lái)的殘基的化合物。這就說(shuō)明該技術(shù)領(lǐng)域：
中已進(jìn)行了廣泛深入的研究以改變頭孢菌素化合物中氨基噻唑乙酸殘基的α-烷氧基亞氨基部分里的烷氧基取代基。
另一方面，迄今為止已嘗試了在頭孢菌素化合物的第3位上的取代基中引入各種雜環(huán)化合物殘基。但是，只有在很少的一些化合物中才用1-烷基吡啶鎓-4-基硫甲基形式并通過(guò)硫原子引入了吡啶鎓季鹽殘基，第90590/83和89289/80號(hào)日本專利申請(qǐng)(OPI)公開了其中的部分化合物。(“OPI”此處意為未審查專利申請(qǐng)公開說(shuō)明書)。但這些化合物抗菌活性不高且在實(shí)際應(yīng)用中還存在一些問(wèn)題。為了解這些化合物在實(shí)際應(yīng)用中的問(wèn)題，本發(fā)明發(fā)明人已制得第3位上有1-氟乙基吡啶鎓-4-基硫甲基的新型頭孢菌素化合物并已先在日本提交了專利申請(qǐng)(申請(qǐng)?zhí)?54517/84)。之后，本發(fā)明發(fā)明人又進(jìn)一步對(duì)頭孢菌素化合物的頭孢烯環(huán)上位于第7位的側(cè)鏈上的烷氧基亞氨基部分的立體化學(xué)構(gòu)型進(jìn)行了深入研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)了對(duì)抗抗菌素的細(xì)菌的抗菌活性高且適用性廣的新型化合物，從而解決了迄今為止未能解決的問(wèn)題。
因此，本發(fā)明的目的之一是提供通式(Ⅰ)的新型頭孢菌素衍生物以及其無(wú)毒鹽和無(wú)毒酯
(式中R為有1-6個(gè)碳原子且必要時(shí)可被鹵原子取代的無(wú)環(huán)或環(huán)狀低級(jí)烷基;標(biāo)(※)處的立體構(gòu)型包括旋光(R)-體或(S)-體或無(wú)旋光(RS)-體;n為0或1，n1為0～3，n2為0～3;且當(dāng)n1為0時(shí)，n2為3;當(dāng)n1為1時(shí)，n2為2;當(dāng)n1為2時(shí)，n2為1;當(dāng)n1為3時(shí)，n2為0)。
本發(fā)明的另一目的是提供含有選自通式(Ⅰ)的新的頭孢菌素衍生物以及其無(wú)毒鹽或無(wú)毒酯的組分作為活性成分的殺菌劑。
下面給出了上述通式(Ⅰ)所示本發(fā)明化合物的實(shí)施例(Example)
本發(fā)明通式(Ⅰ)化合物可按例如如下步驟制得1、制備引入式(Ⅰ)中位于第7位的側(cè)鏈上的化合物這類化合物可按下述方法(A)，(B)和(C)中的任何一種制得。
(A)如式(Ⅰ)化合物中標(biāo)(※)部分為(RS)-體，則可根據(jù)第823651號(hào)比利時(shí)專利所述方法按照下列反應(yīng)制得這類化合物
(反應(yīng)式中，TR為三苯基甲基，A為羧酸保護(hù)基，X為鹵原子，R定義如上。)按照上述反應(yīng)式，式Ⅱ的α-羥基亞氨基氨基噻唑乙酸衍生物在強(qiáng)堿存在下與帶有所要求的烷基R的式(Ⅲ)的α-鹵代羧酸衍生物反應(yīng)以制得在其中的烷基肟部分上有R-基的式(Ⅳ)化合物?；衔?Ⅳ)必要時(shí)可進(jìn)行光學(xué)離析以獲得其旋光(R)-體和(S)-體。根據(jù)情況，最好是必要時(shí)對(duì)起始化合物(Ⅱ)的羧酸進(jìn)行保護(hù)。
(B)如式(Ⅰ)化合物中標(biāo)(※)部分為旋光(R)-體或(S)-體并且要直接制得旋光化合物(Ⅰ)，那就用帶有所需烷基R的式(Ⅴ)的旋光α-羥基羧酸，而且此酸(Ⅴ)可按Mitsunobu反應(yīng)與醇進(jìn)行反應(yīng)，Mitsunobu反應(yīng)為醇與酸之間的常見脫水反應(yīng)。
(反應(yīng)式中，φ為苯基，R，TR和A定義如上)。
按照上述反應(yīng)式，式(Ⅴ)化合物在三苯基膦和偶氮二羧酸二乙酯的存在下與N-羥基鄰苯二甲酰亞胺進(jìn)行脫水反應(yīng)以制得式(Ⅵ)的N-烷基鄰苯二甲酰亞胺衍生物。用肼處理此衍生物(Ⅵ)以從中脫去鄰苯二甲?；?，從而制得式(Ⅶ)的O-烷基羥胺衍生物。然后，讓該化合物(Ⅶ)與式(Ⅷ)的α-氧氨基噻唑乙酸衍生物反應(yīng)以制得式(Ⅸ)的旋光氨基噻唑乙酸衍生物，其中烷基R的下面部分是旋光的。
上述反應(yīng)所用式(Ⅷ)化合物可按第10899/77號(hào)日本專利申請(qǐng)(OPI)所述方法制得。
(C)式(Ⅸ)的旋光化合物可用式(Ⅱ)化合物和式(Ⅴ)化合物
(反應(yīng)式中，Ts為甲苯磺酸基，Ms為甲磺酸基，R和A定義如上。)按照上述反應(yīng)式，式(Ⅴ)的醇在堿存在下用甲苯磺酰氯(Ts-Cl)或甲磺酰氯(Ms-Cl)處理以制得式(Ⅹ)的甲苯磺酸酯或甲磺酸酯。然后，讓所得酯(Ⅹ)在堿存在下與式(Ⅱ)化合物反應(yīng)以制得所需的式(Ⅸ)產(chǎn)物。
上述方法(B)和(C)是專指式(Ⅸ)化合物中標(biāo)(※)部分為(S)-構(gòu)型時(shí)的情況。同樣，如用的式(Ⅴ)是另一種(R)-構(gòu)型的起始化合物，就可以在同樣的反應(yīng)條件下制得為(R)-構(gòu)型的另一式(Ⅸ)化合物。
2、制備式(Ⅰ)產(chǎn)物式(Ⅰ)化合物可按如下方法(D)或(E)制得
(反應(yīng)式中，R，TR，A，X，n，n1和n2定義如上。)按照上述反應(yīng)式，式(Ⅳ)化合物與式(Ⅺ)的7-氨基-3-鹵代甲基頭孢菌素衍生物縮合以制得式(Ⅻ)化合物。然后，讓該化合物(Ⅻ)與符合要求的式(ⅩⅢ)的吡啶硫酮進(jìn)行取代反應(yīng)以制得式(ⅪⅤ)化合物。最后，脫去所得化合物(ⅪⅤ)中的保護(hù)基以制得本發(fā)明的式(Ⅰ)化合物。
上述步驟中，制備式(Ⅻ)和(ⅪⅤ)化合物的方法本身已知，在例如第090590/83號(hào)日本專利申請(qǐng)(OPI)中有說(shuō)明。有關(guān)式(ⅩⅢ)和(ⅪⅤ)化合物的制備方法，本發(fā)明發(fā)明人已同時(shí)在日本提交了申請(qǐng)?zhí)枮?24184/85的另一專利申請(qǐng)請(qǐng)求保護(hù)其制備方法。
如用式(Ⅸ)化合物作為本發(fā)明的起始化合物，同樣可制得相應(yīng)的式(Ⅰ)化合物。
(E)上述方法(D)中，首先將氨基噻唑衍生物引入頭孢菌素化合物的7-氨基中，然后讓該中間產(chǎn)物位于第3位的基團(tuán)與吡啶硫酮衍生物反應(yīng)。在其它一些情況下，該反應(yīng)順序通常最好是反過(guò)來(lái)如下
(反應(yīng)式中，A，n1和n2定義如上。)用方法(D)一樣的方法脫去式(ⅪⅤ)化合物的保護(hù)基，從而制得本發(fā)明的目的產(chǎn)物式(Ⅰ)化合物。
上述方法制得的式(ⅩⅤ)化合物在本發(fā)明發(fā)明人的第024184/85號(hào)日本專利申請(qǐng)中進(jìn)行了說(shuō)明。
本發(fā)明這樣制得的化合物是很重要的抗菌素，可經(jīng)口服或不經(jīng)口服用于包括人在內(nèi)的哺乳動(dòng)物。
用本發(fā)明化合物作殺菌劑時(shí)，例如用作人類傳染疾病的殺菌劑時(shí)，可經(jīng)口服，也可不經(jīng)口服，成人每次劑量為50-1500mg，優(yōu)選為100-1000mg，每天2～6次。
本發(fā)明殺菌劑一般由本發(fā)明式(Ⅰ)化合物和固體或液體賦形劑組成。至于制劑劑型，本發(fā)明組合物可制成固體制劑如片劑，膠囊或粉劑或制成液體制劑如注射液，懸浮液或糖漿。可以用任何已知固體或液體賦形劑制得制藥行業(yè)這些常用的制劑。
下面說(shuō)明了本發(fā)明的效果。
本發(fā)明式(Ⅰ)化合物具有寬譜高效殺菌活性，本發(fā)明的一些典型化合物抗體內(nèi)各種病原細(xì)菌的殺菌譜示于下列表-1，其中以最低生長(zhǎng)抑制濃度(MIC)表示。
如上所述，由于從立體化學(xué)角度對(duì)頭孢菌素化合物的頭孢環(huán)上位于第7位的取代基上的烷氧基亞氨基部分進(jìn)行了深入研究，從而制得了本發(fā)明化合物。至此已經(jīng)說(shuō)明，頭孢菌素化合物的殺菌活性會(huì)由于該化合物中如下所示的烷氧基亞氨基部分的取代基B的體積增大而提高
盡管這是常識(shí)，但本發(fā)明發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)頭孢菌素化合物的殺菌活性的提高很顯然是由于取代基B的立體化學(xué)結(jié)構(gòu)因素所引起的。更準(zhǔn)確地說(shuō)，這些化合物殺菌活性提高的順序是(S)-體＞(RS)-體＞(R)-體。這一事實(shí)已在上述表-1中得到證實(shí)，而在下列表-2中對(duì)此表示得更為清楚明了。表-2示出了這些化合物中B為下列結(jié)構(gòu)時(shí)殺菌活性的比較結(jié)果
根據(jù)對(duì)取代基B的體積來(lái)解釋，從理論上講B為
時(shí)化合物的的殺菌活性會(huì)居于B為-CH2-COOH的化合物和B為
的化合物的殺菌活性之間，而事實(shí)上，從本發(fā)明發(fā)明人所作實(shí)驗(yàn)得知，具有(RS)構(gòu)型的無(wú)旋光化合物實(shí)際上遵循這一理論。但是，業(yè)已發(fā)現(xiàn)，與B為
或更大體積的化合物相比較，具有(S)構(gòu)型的化合物顯示出更高的殺菌活性。
至于本發(fā)明化合物的毒性問(wèn)題，經(jīng)給小鼠靜脈注射該化合物的急性毒性試驗(yàn)結(jié)果證明其LD50為3g/kg或更高。
下面將用實(shí)施例來(lái)更詳細(xì)地解釋本發(fā)明，但這些實(shí)施例不能理解為是對(duì)本發(fā)明保護(hù)范圍的限制。
參考例1(a)(2R)-2-(苯氧基乙酰氧基)丙酸二苯基甲基酯將4.00g(15.6mmol)(2S)-2-羥基丙酸二苯基甲基酯，2.49g(15.6mmol)苯氧乙酸和4.90g(18.7mmol)三苯基膦溶于100ml THF中，用冰冷卻后，再向其中加入2.96ml(18.7mmol)偶氮二羧酸二乙酯，然后在同一溫度下攪拌1小時(shí)。
蒸出溶劑后，剩余物用硅膠色譜法提純(溶劑甲苯)，從而制得5.70g上述標(biāo)題化合物。
1H-NMR(90MHz，CDCl3，δppm)1.47(3H，d，J＝6.8Hz)，4.62(2H，s)，5.30(1H，q，J＝6.8Hz)，6.84(1H，s)，6.70-7.40(15H，m)[α]D+29(C＝5.0 CHCl3)(b)(2R)-2-羥基丙酸二苯基甲基酯將5.70g(14.6mmol)(2R)-2-(苯氧乙酰氧基)丙酸二苯基甲基酯溶于40ml甲醇中，向其中加入0.7ml的25%氨水，再于室溫下攪拌1小時(shí)，之后加入1N-HCl將其pH值調(diào)到7.0，最后蒸出溶劑。
將剩余物溶于乙酸乙酯中，用水洗，干燥，濃縮，然后用硅膠色譜法提純(甲苯/乙酸乙酯＝10/1)，從而制得2.71g上述標(biāo)題化合物。
1H-NMR(90MHz，CDCl3，δppm)1.42(3H，d，J＝6.8Hz)，2.76(1H，s)，4.33(1H，q，J＝6.8Hz)，6.89(1H，s)，7.10-7.40(10H，m)〔α〕D+9.1(C＝5.00，CHCl3)(c)(2S)-2-鄰苯二甲酰氧基丙酸二苯基甲基酯將2.27g(8.86mmol)(2R)-羥基丙酸二苯基甲基酯，1.44g(8.86mmol)N-羥基鄰苯二甲酰亞胺和2.78g(10.6mmol)三苯基膦溶于70ml THF中，用冰冷卻后，再向其中加入1.68ml(10.6mmol)偶氮二羧酸二乙酯并于同一溫度下攪拌3小時(shí)，然后濃縮。剩余物用硅膠色譜法提純(甲苯/乙酸乙酯＝5/1)，從而制得3.20g上述標(biāo)題化合物。
1H-NMR(90MHz，CDCl3，δppm)1.64(3H，d，J＝6.8Hz)，5.02(1H，q，J＝6.8Hz)，6.89(1H，s)，7.10-7.80(14H，m)〔α〕D-59(C＝5.0，CHCl3)(d)2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-(1S)-(1-二苯基甲氧基羰基)乙氧基亞氨基乙酸-順式異構(gòu)體將1.0g(2.49mmol)(2S)-鄰苯二甲酰氧基丙酸二苯基甲基酯溶于80ml THF中，向其中加入122ul(2.49mmol)肼(單水合物)并于室溫下攪拌1小時(shí)，用冰冷卻后，再向其中加入0.4ml的6N-HCl水溶液并于同一溫度下再攪拌30分鐘，然后過(guò)濾。
向所得濾液中加入20ml甲醇和1.03g(2.49mmol)2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)乙醛酸并攪拌3小時(shí)，同時(shí)將其pH值調(diào)到4.5-5.5。
反應(yīng)液濃縮后將剩余物溶于乙酸乙酯中，該溶液用酸性水(pH＝2.0)洗滌之后濃縮至15ml，結(jié)晶而得1.2g上述標(biāo)題化合物。
1H-NMR(90MHz，CDCI3，δppm)1.50(3H，d，J＝7.0Hz)，5.07(1H，q，J＝7.0Hz)，6.64(1H，s)，6.88(1H，s)，7.10-7.50(25H，m)〔α〕D-10.2(C＝5.0，CHCl3)參考例2(a)(2R)-2-鄰苯二甲酰氧基丙酸二苯基甲基酯采用參考例1中步驟(c)的方法，用(2S)-2-羥基丙酸二苯基甲基酯制得上述標(biāo)題化合物。
〔α〕D+63(C＝5.0，CHCl3)(b)(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-｛(1R)-(1-二苯基甲氧基羰基)乙氧基亞氨基｝乙酸-順式異物體采用參考例1中步驟(d)的方法，用(2R)-2-鄰苯二甲酰氧基丙酸二苯基甲基酯制得上述標(biāo)題化合物。
〔α〕D+10.0(C＝5.0，CHCl3)參考例3(a)(2S)-2-(對(duì)甲苯磺酰氧基)丙酸二苯基甲基酯將1g(4.0mmol)(2S)-2-羥基丙酸二苯基甲基酯溶于10ml二氯甲烷中，再向其中加入1.29ml(16mmol)吡啶和2.3g(12mmol)甲苯磺酰氯，同時(shí)用冰冷卻，然后讓其于室溫下反應(yīng)過(guò)夜。去除溶劑后將剩余物溶于乙酯中，用水，1N-HCl和碳酸氫鈉水溶液洗滌，并干燥和濃縮，然后用硅膠色譜法提純(甲苯)，從而制得1.31g上述標(biāo)題化合物。
1H-NMR(90MHz，CDCl3，δppm)1.50(3H，d，J＝7Hz)，2.35(3H，s)，5.05(1H，q，J＝7Hz)，6.85(1H，s)，7.05-7.75(14H，m)(b)2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-(1R)-(1-二苯基甲氧基羰基)乙氧基亞氨基乙酸烯丙基酯-順式異構(gòu)體在4.7ml的DMF中溶入1.30g(3.17mmol)(2S)-2-(對(duì)甲苯磺酰氧基)丙酸二苯基甲基酯和0.74g(1.59mmol)2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-羥基亞氨基乙酸烯丙基酯-順式異構(gòu)體，再向其中加入0.66g(4.8mmol)碳酸鉀并讓其反應(yīng)過(guò)液。向其中加入乙酸乙酯后用水和1N-HCl洗滌，并干燥和濃縮，然后用硅膠色譜法提純(甲苯/乙酸乙酯＝50/1)，從而制得0.75g上述標(biāo)題化合物。
1H-NMR(90MHz，CDCl3，δppm)1.50(3H，d，J＝7.0Hz)，4.40-6.20(6H，m)，6.65(1H，s)，6.85(1H，s)，7.10-7.50(25H，m)(c)2-｛(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-(1R)-(1-二苯基甲氧基羰基)乙氧基亞氨基｝乙酸-順式異構(gòu)體
將750mg(1.06mmol)2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-｛(1R)-(1-二苯基甲氧基羰基)乙氧基亞氨基｝乙酸烯丙基酯-順式異構(gòu)體溶于7.5ml二氯甲烷中，然后在氮?dú)饬鞅Ｗo(hù)下向其中加入26mg三苯基膦和26mg四(三苯基膦)鈀(O)。完全溶解后向所得溶液中加入含200mg(1.1mmol)2-乙基己酸鉀的乙酸乙酯溶液并讓其反應(yīng)10分鐘。反應(yīng)后蒸出溶劑并加入異丙基醚以獲得沉淀物。將所得沉淀物溶于乙酸乙酯中，將其pH值調(diào)為2，用水洗滌后干燥和濃縮，從而制得700mg上述標(biāo)題化合物晶體。
1H-NMR(90MHz，CDCl3，δppm)1.50(3H，d，J＝7Hz)，5.05(1H，q，J＝7Hz)，6.60(1H，s)，6.85(1H，s)，7.10-7.50(25H，m)參考例43-氯甲基-7-｛2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-｛(二苯基甲氧基羰基)乙氧基亞氨基｝乙酰胺基｝-頭孢-3-烯-4-羧酸對(duì)甲氧芐基酯-順式異構(gòu)體在3ml二氯甲烷中溶入97mg(0.24mmol)7-氨基-3-氯甲基-頭孢-3-烯-4-羧酸對(duì)甲氧芐基酯的氫氯化物和120mg(0.27mmol)2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-｛二苯基甲氧基羰基)乙氧基亞氨基｝乙酸-順式異構(gòu)體，然后向其中加入98μl(1.2mmol)吡啶和24μl(0.27mmol)磷酰氯，同時(shí)用冰冷卻，之后讓其反應(yīng)10分鐘。
反應(yīng)后加入12ml氯仿，用6ml水洗兩次所得溶液并用硫酸鎂干燥，然后蒸出溶劑。剩余物用硅膠色譜法提純(苯/乙酸乙酯＝20/1)，從而制得180mg上述標(biāo)題化合物。
1H-NMR(90MHz，CDCl3，δppm)1.54，1.60(3H，d，J＝7.3Hz)，3.10，3.30，3.45，3.57(2H，ABq，J＝18Hz)，3.80(3H，s)，4.31，4.37，4.58，4.60(2H，ABq，J＝12Hz)，4.92，4.93(1H，d，J＝5Hz)，5.00-5.30(1H，m)，5.20(2H，s)，5.87，5.91(1H，dd，J-5Hz8Hz)6.70(1H，s)，6.80-7.50(30H，m)參考例57-｛2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-(二苯基甲氧基羰基乙氧基亞氨基)乙酰胺基｝-3-〔｛1-(2-氟乙基)吡啶鎓｝-4-基硫甲基〕-頭孢-3-烯-4-羧酸對(duì)甲氧芐基酯的碘化物將157mg(0.24mmol)3-｛1-(2-氟乙基)-吡啶鎓-4-基硫甲基｝-7-氨基-頭孢-3-烯-4-羧酸對(duì)甲氧芐基酯的碘化物氫氯化物和120ml(0.27mmol)2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-｛(二苯基甲氧基羰基)乙氧基亞氨基｝乙酸-順式異構(gòu)體溶于3ml二氯甲烷中，然后向其中加入98μl(1.2mmol)吡啶和24μl(0.27mmol)磷酰氯，同時(shí)用冰冷卻，之后讓其反應(yīng)15分鐘。反應(yīng)后蒸出溶劑并向所得剩余物中加入異丙醚以形成沉淀。將沉淀干燥后用硅膠色譜法提純(氯仿/甲醇＝10/1)，從而制得200mg上述標(biāo)題化合物。
1H-NMR(90MHz，CDCl3，δppm)1.57(3H，d，J＝7.2Hz)，3.35，3.50(2H，ABq，J＝18Hz)，3.75(3H，s)，4.35(2H，s)，4.50-5.20(5H，m)，4.95，4.96(1H，d，J＝5Hz)，5.16(2H，s)，5.74，5.75(1H，dd，J＝5Hz，8Hz)，6.65(1H，s)，6.70-7.30(30H，m)，7.65，8.73(4H，ABq，J＝6.3Hz)實(shí)施例1(6R，7R)-7-｛(Z〕-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(1-羧基乙氧基亞氨基)乙酰胺基｝-3-〔｛1-(2-氟乙基)吡啶鎓｝-4-基硫甲基〕-頭孢-3-烯-4-羧酸鹽將280mg(0.28mmol)3-氯甲基-7-｛(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-(1-二苯基甲氧基羰基-乙氧基亞氨基)乙酰胺基｝-頭孢-3-烯-4-羧酸鹽-順式異構(gòu)體溶于3ml丙酮中，于室溫下向所得溶液中加入1.0ml含60mg(0.4mmol)碘化鈉的丙酮，之后讓其反應(yīng)40分鐘。反應(yīng)后蒸出溶劑，向剩余物中加入二氯甲烷，濾出不溶物質(zhì)后再減壓濃縮剩余濾液，從而制得3-碘甲基-7-｛2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-(1-二苯基甲氧基羰基-乙氧基亞氨基)乙酰氨基｝-頭孢-3-烯-4-羧酸對(duì)甲氧芐基酯-順式異構(gòu)體。向其中加入52mg(0.34mmol)1-(2-氟乙基)-4-吡啶硫酮，將所得混合物溶于3ml氯仿中，之后讓其于室溫下反應(yīng)1小時(shí)。反應(yīng)后減壓蒸出氯仿，剩余物用硅膠色譜法提純(氯仿/乙醇＝10/1)后溶于0.8ml苯甲醚中，再加入4.0ml三氟乙酸，同時(shí)用冰冷卻，之后讓其反應(yīng)1小時(shí)。反應(yīng)后向反應(yīng)混合物中加入異丙醚以形成沉淀。干燥后得190mg粉末。向粉末中加入1ml水并用碳酸氫鈉將其pH值調(diào)為7.8，溶液用HP-20樹脂(甲醇/H2O＝1/4)提純后制得110mg上述標(biāo)題化合物。
1H-NMR(90MHz，D2O，δppm)1.40(3H，d，J＝6.8Hz)，3.40，3.70(2H，ABq，J＝17.9Hz)，4.25(2H，s)，4.50-5.20(5H，m)，5.17(1H，d，J＝4.6Hz)，5.60-5.70(1H，m)，6.84(1H，s)，7.80，8.37(4H，ABq，J＝6.6Hz)實(shí)施例2(6R，7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-｛(1R)-羧基乙氧基亞氨基｝乙酰胺基〕-3-〔｛1-(2-氟乙基)吡啶鎓｝-4-基硫甲基〕-頭孢-3-烯-4-羧酸鹽將140mg(0.14mmol)3-氯甲基-7-〔2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-｛(1R)-二苯基甲氧基羰基-乙氧基亞氨基｝-乙酰胺基〕-頭孢-3-烯-4-羧酸對(duì)甲氧芐基酯-順式異構(gòu)體溶于1ml丙酮中，再于室溫下向所得溶液中加入0.5ml含30mg(0.2mmol)碘化鈉的丙酮溶液，之后讓其反應(yīng)40分鐘。反應(yīng)后蒸出溶劑，向所得剩余物中加入二氯甲烷，濾出不溶物質(zhì)，減壓濃縮剩余的濾液即得3-碘甲基-7-〔2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-｛(1R)-二苯基甲氧基羰基乙氧基亞氨基｝乙酰胺基〕-頭孢-3-烯-4-羧酸對(duì)甲氧芐基酯-順式異構(gòu)體。向其中加入26mg(0.17mmol)1-(2-氟乙基)-4-吡啶硫酮，再將所得混合物溶于1ml氯仿中并讓其于室溫下反應(yīng)1小時(shí)。反應(yīng)后減壓蒸出氯仿，所得剩余物用硅膠色譜法提純(氯仿/甲醇＝10/1)后溶于0.4ml苯甲醚中。再向其中加入2.0ml三氟乙酸，同時(shí)用冰冷卻，之后讓其反應(yīng)1小時(shí)。反應(yīng)后加入異丙醚以形成沉淀物。干燥后得100mg粉末。向粉末中加1ml水并用碳酸氫鈉將其pH值調(diào)為7.8，該溶液用HP-20樹脂提純(甲醇/H2O＝1/4)，從而制得60mg上述標(biāo)題化合物。
1H-NMR(400MHz，D2O，δppm)1.44(3H，d，J＝6.9Hz)，3.50，3.73(2H，ABq，J＝17.9Hz)，4.25，4.37(2H，ABq，J＝14.0Hz)，4.63(1H，q，J＝6.9Hz)，4.66-4.96(4H，m)，5.20(1H，d，J＝4.6Hz)，5.75(1H，d，J＝4.6Hz)，6.96(1H，s)，7.89，8.45(4H，ABq，J＝7.9Hz)實(shí)施例3(6R，7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-｛(1S)-羧基乙氧基亞氨基｝乙酰胺基〕-3-〔｛1-(2-氟乙基)吡啶鎓｝-4-基硫甲基〕-頭孢-3-烯-4-羧酸鹽將300mg(0.29mmol)3-氯甲基-7-〔2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-｛(1S)-二苯基甲氧基羰基乙氧基亞氨基｝乙酰胺基〕-頭孢-3-烯-4-羧酸對(duì)甲氧芐基酯溶于20ml丙酮中，再于室溫下向所得溶液中加入1.0ml含60mg(0.44mmol)碘化鈉的丙酮溶液，之后讓其反應(yīng)40分鐘。反應(yīng)后蒸出溶劑，向所得剩余物中加入二氯甲烷，濾出不溶物質(zhì)，然后減壓濃縮剩余濾液即得3-碘甲基-7-〔2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-｛(1S)-二苯基甲氧基羰基乙氧基亞氨基｝乙酰胺基〕-頭孢-3-烯-4-羧酸對(duì)甲氧芐基酯-順式異構(gòu)體。向其中加入45mg(0.32mmol)1-(2-氟乙基)-4-吡啶硫酮并將所得混合物溶于2ml氯仿中，之后讓其于室溫下反應(yīng)1小時(shí)。反應(yīng)后減壓蒸出氯仿，剩余物用硅膠色譜法提純(氯仿/甲醇＝10/1)后溶于0.5ml苯甲醚中，再向其中加入2.5ml三氟乙酸，同時(shí)用冰冷卻，之后讓其反應(yīng)1小時(shí)。反應(yīng)后向反應(yīng)混合物中加入異丙醚以形成沉淀物。干燥后得130mg粉末。向粉末中加入1ml水并用碳酸氫鈉將其pH值調(diào)為7.8，所得溶液用HP-20樹脂提純(甲醇/H2O＝1/4)，從而制得70mg上述標(biāo)題化合物。
1H-NMR(400MHz，D2O，δppm)1.45(3H，d，J＝7.2Hz)，3.47，3.72(2H，ABq，J＝17.4Hz)，4.21，4.36(2H，ABq，J＝13.8Hz)，4.64(1H，q，J＝7.2Hz)，4.73-4.96(4H，m)，5.19(1H，d，J＝4.6Hz)，5.79(1H，d，J＝4.6Hz)，6.98(1H，s)，7.86，8.46(4H，ABq，J＝6.9Hz)實(shí)施例4(6R，7R)-7-｛(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(1-羧基丙氧基亞氨基)乙酰胺基｝-3-〔｛1-(2-氟乙基)吡啶鎓｝-4-基硫甲基〕-頭孢-3-烯-4-羧酸鹽將100mg(0.1mmol)3-氯甲基-7-｛2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-(1-二苯基甲氧基羰基丙氧基亞氨基)乙酰胺基｝-頭孢-3-烯-4-羧酸對(duì)甲氧芐基酯-順式異構(gòu)體溶于1ml丙酮中，再于室溫下向所得溶液中加入0.5ml含28mg(0.19mmol)碘化鈉的丙酮溶液，之后讓其反應(yīng)40分鐘。反應(yīng)后蒸出溶劑，向剩余物中加入二氯甲烷，濾出不溶物質(zhì)，然后減壓濃縮剩余濾液即得3-碘甲基-7-｛2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-(1-二苯基甲氧基羰基-丙氧基亞氨基)乙酰胺基｝-頭孢-3-烯-4-羧酸對(duì)甲氧芐基酯-順式異構(gòu)體。向其中加入18mg(0.11mmol)1-(2-氟乙基)-4-吡啶硫酮，將所得混合物溶于1ml氯仿中，之后讓其于室溫下反應(yīng)1小時(shí)。反應(yīng)后減壓蒸出氯仿，剩余物用硅膠色譜法提純(氯仿/甲醇＝10/1)后溶于0.4ml苯甲醚中，再向其中加入1.3ml三氟乙酸，同時(shí)用冰冷卻，之后讓其反應(yīng)1小時(shí)。反應(yīng)后向反應(yīng)混合物中加入異丙醚以形成沉淀物。干燥后得80mg粉末。向粉末中加入1ml水并用碳酸氫鈉將其pH值調(diào)為7.8，所得溶液用HP-20樹脂提純(甲醇/H2O＝1/4)，從而制得45mg上述標(biāo)題化合物。
1H-NMR(90MHz，D2O，δppm)1.12(3H，t，J＝7.5Hz)，1.97(2H，q，J＝7.5Hz)，3.61，3.62，3.91，3.92(2H，ABq，J＝18Hz)，4.47(2H，s)，4.62-5.42(6H，m)，5.82-5.92(1H，m)，7.06(1H，s)，7.98，7.99，8.56，8.57(4H，ABq，J＝6.9Hz)實(shí)施例5(6R，7R)-7-｛(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(1-羧基-1-環(huán)己基甲氧基亞氨基)乙酰胺基｝-3-〔｛1-(2-氟乙基)吡啶鎓｝-4-基硫甲基〕-頭孢-3-烯-4-羧酸鹽將40mg(0.04mmol)3-氯甲基-7-｛2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-(1-二苯基甲氧基羰基-1-環(huán)己基)乙酰胺基｝-頭孢-3-烯-4-羧酸對(duì)甲氧芐基酯-順式異構(gòu)體溶于1ml丙酮中，再于室溫下向所得溶液中加入0.5ml含11mg(0.07mmol)碘化鈉的丙酮溶液，之后讓其反應(yīng)40分鐘。反應(yīng)后蒸出溶劑，向所得剩余物中加入二氯甲烷，濾去不溶物質(zhì)，然后減壓濃縮剩余濾液即得3-碘甲基-7-｛2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-(1-二苯基甲氧基羰基-1-環(huán)己基)-乙酰胺基｝-頭孢-3-烯-4-羧酸對(duì)甲氧芐基酯-順式異構(gòu)體。向其中加入7mg(0.04mmol)1-(2-氟乙基)-4-吡啶硫酮，將所得混合物溶于1ml氯仿中，之后讓其于室溫下反應(yīng)1小時(shí)。反應(yīng)后減壓蒸出氯仿，剩余物用硅膠色譜法提純(氯仿/甲醇＝10/1)后溶于0.12ml苯甲醚中，再向其中加入0.4ml三氟乙酸，同時(shí)用冰冷卻，之后讓其反應(yīng)1小時(shí)。反應(yīng)后向反應(yīng)溶液中加入異丙醚以形成沉淀。干燥后得30mg粉末。向粉末中加入1ml水并用碳酸氫鈉將其pH值調(diào)為7.8，所得溶液用HP-20樹脂提純(甲醇/H2O＝1/4)，從而制得14mg上述標(biāo)題化合物。
1H-NMR(90MHz，D2O，δppm)1.08-2.08(11H，m)，3.60，3.89(2H，ABq，J＝18Hz)，4.38-4.58(3H，m)，4.88-5.58(4H，m)，5.36(1H，d，J＝4.5Hz)，5.82，5.83(1H，d，J＝4.5Hz)，7.06(1H，s)，8.02，8.58(4H，ABq，J＝6.2Hz)
實(shí)施例6(6R，7R)-7-｛(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(1-羧基-2-氟乙氧基亞氨基)乙酰胺基｝-3-〔｛1-(2-氟乙基)-吡啶鎓｝-4-基硫甲基〕-頭孢-3-烯-4-羧酸鹽將130mg(0.125mmol)3-氯甲基-7-｛2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-(1-二苯基甲氧基羰基-2-氟乙基)-乙酰胺基｝-頭孢-3-烯-4-羧酸對(duì)甲氧基芐基酯-順式異物體溶于1ml丙酮中，再于室溫下向所得溶液中加入0.5ml含28mg(0.19mmol)碘化鈉的丙酮溶液，之后讓其反應(yīng)40分鐘。反應(yīng)后蒸出溶劑，向所得剩余物中加入二氯甲烷，濾去不溶物質(zhì)，然后減壓濃縮剩余濾液即得3-碘甲基-7-｛2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-(1-二苯基甲氧基羰基-2-氟乙氧基)乙酰胺基｝-頭孢-3-烯-4-羧酸對(duì)甲氧芐基酯-順式異物體。向其中加入23mg(0.15mmol)1-(2-氟乙基)-4-吡啶硫酮，將所得混合物溶于1ml氯仿中，之后讓其于室溫下反應(yīng)1小時(shí)。反應(yīng)后減壓蒸出氯仿，剩余物用硅膠色譜法提純(氯仿/甲醇＝10/1)后溶于0.15ml苯甲醚中，再向其中加入1.5ml三氟乙酸，同時(shí)用冰冷卻，之后讓其反應(yīng)1小時(shí)。反應(yīng)后向反應(yīng)溶液中加入異丙醚以形成沉淀物。干燥后得70mg粉末。向粉末中加入1ml水并用碳酸氫鈉將其pH值調(diào)為7.8，所得溶液用HP-20樹脂提純(甲醇/H2O＝1/4)，從而制得32mg上述標(biāo)題化合物。
1H-NMR(400MHz，D2O，δppm)3.48，3.49，3.72(2H，ABq，J＝18.0Hz)，4.22，4.23，4.40，4.41(2H，ABq)，4.70-5.00(7H，m)，5.20(1H，d，J＝4.4Hz)，5.76，5.79(1H，d，J＝4.4Hz)，7.02，7.03(1H，s)，7.87，8.46(4H，ABq，J＝6.9Hz)實(shí)施例7(6R，7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-｛(1S)-羧基乙氧基亞氨基｝乙酰胺基〕-3-(1-甲基吡啶鎓-4-基硫甲基)-頭孢-3-烯-4-羧酸鹽將150mg(0.15mmol)3-氯甲基-7-〔2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-｛(1S)-二苯基甲氧基羰基乙氧基亞氨基｝-乙酰胺基〕-頭孢-3-烯-4-羧酸對(duì)甲氧基芐基酯-順式異構(gòu)體溶于3ml丙酮中，再于室溫下向所得溶液中加入1.0ml含33mg(0.22mmol)碘化鈉的丙酮溶液，之后讓其反應(yīng)40分鐘。反應(yīng)后蒸出溶劑，向剩余物中加入二氯甲烷，濾出不溶物質(zhì)，然后減壓濃縮剩余濾液即得3-碘甲基-7-〔2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-｛(1S)-二苯基甲氧基羰基-乙氧基亞氨基｝-乙酰胺基〕-頭孢-3-烯-4-羧酸對(duì)甲氧芐基酯-順式異構(gòu)體。向其中加入21mg(0.18mmol)1-乙基-4-吡啶硫酮，將所得混合物溶于5ml氯仿中，之后讓其于室溫下反應(yīng)1小時(shí)。反應(yīng)后減壓蒸出氯仿，剩余物用硅膠色譜法提純(氯仿/甲醇＝10/1)后溶于0.2ml苯甲醚中，再向其中加入1.5ml三氟乙酸，同時(shí)用冰冷卻，之后讓其反應(yīng)1小時(shí)。反應(yīng)后向反應(yīng)溶液中加入異丙醚以形成沉淀物。干燥后得100mg粉末。向粉末中加入1ml水并用碳酸氫鈉將其pH值調(diào)為7.8，所得溶液用HP-20樹脂提純(甲醇/H2O＝1/4)，從而制得49mg上述標(biāo)題化合物。
1H-NMR(90MHz，D2O，δppm)1.45(3H，d，J＝6.8Hz)，3.42，3.72(2H，ABq，J＝17.6Hz)，4.17(3H，s)，4.28(2H，s)，4.77(1H，q，J＝6.8Hz)，5.20(1H，d，J＝4.6Hz)，5.74(1H，d，J＝4.6Hz)，6.93(1H，s)，7.81，8.34(4H，ABq，J＝6.6Hz)實(shí)施例8(6R，7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-｛(1S)-羧基乙氧基亞氨基｝乙酰胺基〕-3-(1-乙基吡啶鎓-4-基硫甲基)-頭孢-3-烯-4-羧酸鹽將150mg(0.15mmol)3-氯甲基-7-〔2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-｛(1S)-二苯基甲氧基羰基乙氧基亞氨基｝乙酰胺基〕-頭孢-3-烯-4-羧酸對(duì)甲氧基芐基酯-順式異構(gòu)體溶于3ml丙酮中，再于室溫下向所得溶液中加入1.0ml含33mg(0.22mmol)碘化鈉的丙酮溶液，之后讓其反應(yīng)40分鐘。反應(yīng)后蒸出溶劑，向剩余物中加入二氯甲烷，濾出不溶物質(zhì)，然后減壓濃縮剩余濾液即得3-碘甲基-7-〔2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-｛(1S)-二苯基甲氧基羰基-乙氧基亞氨基｝乙酰胺基〕-頭孢-3-烯-4-羧酸對(duì)甲氧基芐基酯-順式異構(gòu)體。向其中加入24mg(0.18mmol)1-乙基-4-吡啶硫酮，將所得混合物于室溫下溶于1ml氯仿中，之后讓其反應(yīng)1小時(shí)。反應(yīng)后減壓蒸出氯仿，剩余物用硅膠色譜法提純(氯仿/甲醇＝10/1)后溶于0.2ml苯甲醚中，再向其中加入1.5ml三氟乙酸，同時(shí)用冰冷卻，之后讓其反應(yīng)1小時(shí)。反應(yīng)后向反應(yīng)溶液中加入異丙醚以形成沉淀物。干燥后得93mg粉末。向粉末中加入1ml水并用碳酸氫鈉將其pH值調(diào)為7.8，所得溶液用HP-20樹脂提純(甲醇/H2O＝1/4)，從而制得55mg上述標(biāo)題化合物。
1H-NMR(90MHz，D2O，δppm)1.46(3H，d，J＝6.8Hz)，1.55(3H，t，J＝7.2Hz)，3.43，3.73(2H，ABq，J＝18Hz)，4.27(2H，s)，4.39(2H，q，J＝7.2Hz)，4.63(1H，q，J＝6.8Hz)，5.16(1H，d，J＝4.6Hz)，5.70(1H，d，J＝4.6Hz)，6.85(1H，s)，7.77，8.37(4H，ABq，J＝6.6Hz)實(shí)施例9(6R，7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-｛(1R)-羧基乙氧基亞氨基｝乙酰胺基〕-3-(1-乙基吡啶鎓-4-基硫甲基)-頭孢-3-烯-4-羧酸鹽將190mg(0.19mmol)3-氯甲基-7-〔2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-｛(1R)-二苯基甲氧基羰基乙氧基亞氨基｝-乙酰胺基〕-頭孢-3-烯-4-羧酸對(duì)甲氧基芐基酯-順式異構(gòu)體溶于3ml丙酮中，再于室溫下向所得溶液中加入0.1ml含43mg(0.29mmol)碘化鈉的丙酮溶液，之后讓其反應(yīng)40分鐘。反應(yīng)后蒸出溶劑，向剩余物中加入二氯甲烷，濾出不溶物質(zhì)，然后減壓濃縮剩余濾液即得3-碘甲基-7-〔2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-｛(1R)-二苯基甲氧基羰基-乙氧基亞氨基｝乙酰胺基〕-頭孢-3-烯-4-羧酸對(duì)甲氧基芐基酯-順式異構(gòu)體。向其中加入27mg(0.21mmol)1-乙基-4-吡啶硫酮，將所得混合物溶于3ml氯仿中，之后讓其于室溫下反應(yīng)1小時(shí)。反應(yīng)后減壓蒸出氯仿，剩余物用硅膠色譜法提純(氯仿/甲醇＝10/1)后溶于0.2ml苯甲醚中，再向其中加入2.0ml三氟乙酸，同時(shí)用冰冷卻，之后讓其反應(yīng)1小時(shí)。反應(yīng)后向反應(yīng)溶液中加入異丙醚以形成沉淀物。干燥后得100mg粉末。向粉末中加入1ml水并用碳酸氫鈉將其pH值調(diào)為7.8，所得溶液用HP-20樹脂提純(甲醇/H2O＝1/4)，從而制得65mg上述標(biāo)題化合物。
1H-NMR(90MHz，D2O，δppm)1.43(3H，d，J＝6.8Hz)，1.53(3H，t，J＝7.1Hz)，3.45，3.73(2H，ABq，J＝17.1Hz)，4.26(2H，s)，4.38(2H，q，J＝7.1Hz)，4.60(1H，q，J＝6.8Hz)，5.17(1H，d，J＝4.6Hz)，5.65(1H，d，J＝4.6Hz)，6.82(1H，s)，7.77，8.34(4H，ABq，J＝6.8Hz)實(shí)施例10(6R，7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-｛(1S)-羧基乙氧基亞氨基｝乙酰胺基〕-3-〔｛1-(2，2，2-三氟乙基)吡啶鎓｝-4-基硫甲基〕-頭孢-3-烯-4-羧酸鹽將100mg(0.098mmol)3-氯甲基-7-〔2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-｛(1S)-二苯基甲氧基羰基乙氧基亞氨基｝乙酰胺基〕-頭孢-3-烯-4-羧酸對(duì)甲氧基芐基酯-順式異構(gòu)體溶于1ml丙酮中，再于室溫下向所得溶液中加入0.5ml含29mg(0.20mmol)碘化鈉的丙酮溶液，之后讓其反應(yīng)40分鐘。反應(yīng)后蒸出溶劑，向剩余物中加二氯甲烷，濾出不溶物質(zhì)，然后減壓濃縮剩余濾液即得3-碘甲基-7-〔2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-｛(1S)-二苯基甲氧基羰基-乙氧基亞氨基｝乙酰胺基〕-頭孢-3-烯-4-羧酸對(duì)甲氧基芐基酯-順式異構(gòu)體。向其中加入23mg(0.12mmol)1-(2，2，2-三氟乙基)-4-吡啶硫酮，將所得混合物溶于1ml氯仿中，之后讓其于室溫下反應(yīng)1小時(shí)。反應(yīng)后減壓蒸出氯仿，剩余物用硅膠色譜法提純(氯仿/甲醇＝10/1)，然后溶于0.34ml苯甲醚中，再向其中加入1.13ml三氟乙酸，同時(shí)用冰冷卻，之后讓其反應(yīng)1小時(shí)。反應(yīng)后向反應(yīng)溶液中加入異丙醚以形成沉淀物。干燥后得73mg粉末。向粉末中加入1ml水并用碳酸氫鈉將其pH值調(diào)為7.8，所得溶液用HP-20樹脂提純(甲醇/H2O＝1/4)，從而制得55mg上述標(biāo)題化合物。
1H-NMR(90MHz，D2O，δppm)1.58(3H，d，J＝6.6Hz)，3.56，3.88(2H，ABq，J＝18Hz)，4.46(2H，s)，4.68-5.58(3H，m)，5.33(1H，d，J＝4.5Hz)，5.86(1H，d，J＝4.5Hz)，7.05(1H，s)，8.04，8.62(4H，ABq，J＝6.9Hz)實(shí)施例11(6R，7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-｛(1S)-羧基乙氧基亞氨基｝乙酰胺基〕-3-〔｛1-(2，2-二氟乙基)吡啶鎓｝-4-基硫甲基〕-頭孢-3-烯-4-羧酸鹽將140mg(0.14mmol)3-氯甲基-7-〔2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-｛(1S)-二苯基甲氧基羰基乙氧基亞氨基｝乙酰胺基〕-頭孢-3-烯-4-羧酸對(duì)甲氧基芐基酯-順式異構(gòu)體溶于1ml丙酮，再于室溫下向所得溶液中加入0.5ml含30mg(0.2mmol)碘化鈉的丙酮溶液，之后讓其反應(yīng)40分鐘。反應(yīng)后蒸出溶劑，向剩余物中加入二氯甲烷，濾出不溶物質(zhì)，然后減壓濃縮剩余濾液即得3-碘甲基-7-〔2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-｛(1S)-二苯基甲氧基羰基乙氧基亞氨基｝乙酰胺基〕-頭孢-3-烯-4-羧酸對(duì)甲氧基芐基酯-順式異構(gòu)體。向其中加入30mg(0.17mmol)1-(2，2-二氟乙基)-4-吡啶硫酮，將所得混合物溶于1ml氯仿中，之后讓其于室溫下反應(yīng)1小時(shí)。反應(yīng)后減壓蒸出氯仿，剩余物用硅膠色譜法提純(氯仿/甲醇＝10/1)后溶于0.4ml苯甲醚中，再向其中加入2.0ml三氟乙酸，同時(shí)用冰冷卻，之后讓其反應(yīng)1小時(shí)。反應(yīng)后向反應(yīng)溶液中加入異丙醚以形成沉淀物。干燥后得110mg粉末。向其中加入1ml水并用碳酸氫鈉將所得溶液的pH值調(diào)為7.8，所得溶液用HP-20樹脂提純(甲醇/H2O＝1/4)，從而制得55mg上述標(biāo)題化合物。
1H-NMR(90MHz，D2O，δppm)1.50(3H，d，J＝7.0Hz)，3.50，3.80(2H，ABq，J＝18Hz)，4.40(2H，s)，4.60-5.55(4H，m)，5.25(1H，d，J＝4.5Hz)，5.80(1H，d，J＝4.5Hz)，7.03(1H，s)，7.94，8.52(4H，ABq，J＝6.9Hz)
實(shí)施例12制備注射液將含1000mg(效價(jià))實(shí)施例3化合物的消毒注射液注入一小瓶中。
實(shí)施例13膠囊實(shí)施例3化合物 250份(效價(jià))乳糖 60份硬脂酸鎂 5份將這些成份均勻摻混起來(lái)并將所得混合物以250mg(效價(jià))/膠囊的用量做成膠囊。
實(shí)施例14適于腸道用藥的軟膠囊將25份(效價(jià))實(shí)施例3化合物加入包括下列成份的均勻基質(zhì)中橄欖油 160份聚氧乙烯-月桂基醚 10份六偏磷酸鈉 5份將所得混合物均勻摻混起來(lái)并做成膠囊，從而制得適于腸道用藥的含藥量為250mg(效價(jià))/膠囊的軟膠囊。
權(quán)利要求
1.通式(Ⅰ)的新型頭孢菌素衍生物以及其無(wú)毒鹽和無(wú)毒酯
(式中R為具有1～6個(gè)碳原子且必要時(shí)可被鹵原子取代的無(wú)環(huán)或者環(huán)狀低級(jí)烷基；標(biāo)有(※)處的立體構(gòu)型包括旋光(R)一體或(S)一體或無(wú)旋光(RS)一體；n為0或1，n1為0～3，n2為0～3；和當(dāng)n1為0時(shí)，n2為3；當(dāng)n1為1時(shí)，n2為2；當(dāng)n1為2時(shí)，n2為1；當(dāng)n1為3時(shí)，n2為0)。
2.(6R，7R)-7-｛(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(1-羧基乙氧基亞氨基)乙酰胺基｝-3-〔｛1-(2-氟乙基)吡啶鎓｝-4-基硫甲基〕-頭孢-3-烯-4-羧酸鹽。
3.(6R，7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-｛(1R)-羧基乙氧基亞氨基｝乙酰胺基〕-3-〔｛1-(2-氟乙基)吡啶鎓｝-4-基硫甲基〕-頭孢-3-烯-4-羧酸鹽。
4.(6R，7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-｛(1S)-羧基乙氧基亞氨基｝乙酰氨基〕-3-〔1-(2-氟乙基)吡啶鎓｝-4-基硫甲基〕-頭孢-3-烯-4-羧酸鹽。
5.(6R，7R)-7-｛(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(1-羧基丙氧基亞氨基)乙酰胺基｝-3-〔｛1-(2-氟乙基)吡啶鎓｝-4-基硫甲基〕-頭孢-3-烯-4-羧酸鹽。
6.(6R，7R)-7-｛(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(1-羧基-1-環(huán)己基甲氧基亞氨基)乙酰胺基｝-3-〔｛1-(2-氟乙基)吡啶鎓｝-4-基硫甲基〕-頭孢-3-烯-4-羧酸鹽。
7.(6R，7R)-7-｛(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(1-羧基-2-氟乙氧基亞氨基)乙酰胺基｝-3-〔｛1-(2-氟乙基)吡啶鎓｝-4-基硫甲基〕-頭孢-3-烯-4-羧酸鹽。
8.(6R，7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-｛(1S)-羧基乙氧基亞氨基)乙酰胺基〕-3-(1-甲基吡啶鎓｝-4-基硫甲基)-頭孢-3-烯-4-羧酸鹽。
9.(6R，7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-｛(IS)-羧基乙氧基亞氨基)乙酰胺基〕-3-(1-乙基吡啶鎓｝-4-基硫甲基)-頭孢-3-烯-4-羧酸鹽。
10.(6R，7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-｛(1R)-羧基乙氧基亞氨基｝-乙酰胺基〕-3-(1-乙基吡啶鎓-4-基硫甲基)-頭孢-3-烯-4-羧酸鹽。
11.(6R，7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-｛(1S)-羧基乙氧基亞氨基｝乙酰胺基〕-3-〔｛1-(2，2，2-三氟乙基)-吡啶鎓｝-4-基硫甲基〕-頭孢-3-烯-4-羧酸鹽。
12.(6R，7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-｛(1S)-羧基乙氧基亞氨基｝乙酰胺基〕-3-〔｛1-(2，2-二氟乙基)吡啶鎓｝-4-基硫甲基〕-頭孢-3-烯-4-羧酸鹽。
13.含有選自通式(Ⅰ)的新的頭孢菌素衍生物以及其無(wú)毒鹽和無(wú)毒酯作為活性成分的殺菌劑
(式中R為具有1～6個(gè)碳原子且必要時(shí)可被鹵原子取代的無(wú)環(huán)或環(huán)狀低級(jí)烷基;標(biāo)有(※)處的立體構(gòu)型包括旋光(R)-體或(S)-體或無(wú)旋光(RS)-體;n為0或1，n1為0～3，n2為0～3;和當(dāng)n1為0時(shí)，n2為3;當(dāng)n1為1時(shí)，n2為2;當(dāng)n1為2時(shí)，n2為1;當(dāng)n1為3時(shí)，n2為0)。
14.根據(jù)權(quán)利要求
13所述的殺菌劑，其中含有權(quán)利要求
2-12中的任何一項(xiàng)所述的化合物作為活性成分。
專利摘要
本發(fā)明提供通式(I)的頭孢菌素衍生物以及其無(wú)毒鹽和無(wú)毒酯(式中R為具有1～6個(gè)碳原子且必要時(shí)可被鹵原子取代的無(wú)環(huán)或環(huán)狀低級(jí)烷基；標(biāo)有(※)處的立體構(gòu)型包括旋光(R)—體或(S)—體或無(wú)旋光(RS)—體；n為0或1，n
文檔編號(hào)A61P31/04GK86107949SQ86107949
公開日1987年8月5日 申請(qǐng)日期1986年11月26日
發(fā)明者柴原至, 小此木恒夫, 村井安, 工藤利秋, 吉田隆, 西端健, 近藤信一 申請(qǐng)人:明治制果株式會(huì)社, 三橋進(jìn)導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan